Thuốc điều chỉnh RLTH y3 2018

Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các thuốc kháng acid, thuốc kháng histamin H2và thuốc ức chế bơm H+/ K+- ATPase.. Phân tích đượ

THUỐC ĐIỀU CHỈNH

RỐI LOẠN TIÊU HÓA

TS.Trần Thanh Tùng

Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội

1

Mục tiêu học tập (1)

Sau khi học xong bài này sinh viên phải:

1 Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các thuốc kháng acid, thuốc kháng histamin H2và thuốc ức chế bơm H+/ K+- ATPase

2 Trình bày được sự phối hợp kháng sinh trong phác đồ diệt HP hiện nay

3 Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các prostaglandin, muối bismuth và sulcralfat

2

Mục tiêu học tập (2)

Sau khi học xong bài này sinh viên phải:

4 Phân tích được vị trí tác dụng và chỉ định của thuốc chống nôn và

thuốc chống co thắt cơ trơn ruột

5 Phân tích được cơ chế tác dụng, chỉ định và áp dụng điều trị của

các thuốc nhuận tràng và tẩy

6 Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị của các thuốc

chống tiêu chảy

7 Phân biệt được cơ chế tác dụng của các thuốc lợi mật và thông

mật, cho ví dụ và áp dụng

3

Nội dung trình bày

A Thuốc chữa viêm loét dạ dày-tá tràng

B Thuốc điều chỉnh chức năng vận động

và bài tiết đường tiêu hóa

4

A Thuèc ch÷a viªm loÐt

d¹ dµy-t¸ trµng

(ANTIULCER AGENTS)

1 Đại cương

2 Điều trị loét

dạ dày-tá tràng

1 ĐẠI CƯƠNG

6

Điều hòa bài tiết H+

ở dạ dày

1 ĐẠI CƯƠNG

7

LoÐt d¹ dµy-t¸ trµng lµ hËu qu¶ sù mÊt c©n b»ng gi÷a:

YÕu tè b¶o vÖ

Lớp nhày-bicarbonat Lớp tế bào biểu mô Prostaglandin

YÕu tè x©m h¹i

Nội sinh: HCl, pepsin, muối mật Ngoại sinh: vi khuẩn HP, NSAIDs corticoid, rượu, cà phê…

1 ĐẠI CƯƠNG

8

2 ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG

2.1 Chèng c¸c yÕu tè x©m h¹i:

+ Kh¸ng acid: toµn th©n & t¹i chç

+ Gi¶m tiÕt acid vµ pepsin: kh¸ng histamin H2,

øc chÕ b¬m proton

+ C¸c kh¸ng sinh diÖt HP

2.2 T¨ng c−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ:

+ Các muối bismuth

+ Sulcralfat

+ Misoprostol

9

Thuèc

Acid dÞch vÞ Trung hoµ

acid

2.1 CHỐNG CÁC YẾU TỐ XÂM HẠI 2.1.1 Thuèc kh¸ng acid (antacid)

10

C¸c thuèc:NaHCO3, CaCO3

§Æc ®iÓm:

- HÊp thuvµo m¸u

- Gi¶i phãng nhanhCO2

dÔ ch¶y m¸u, thñng æ loÐt

- T¸c dông nhanhsong chãng hÕt

Rebound

- G©y base m¸u

- Gi÷ Na vµ Ca

HiÖn nay Ýt dïng

Thuèc kh¸ng acid toµn th©n

11

T¹o phøc hîp base kh«ng tan nªn kh«ng cã t¸c dông toµn th©n

• Magnesi hydroxyd: Mg(OH)2

Ở dạ dày, magnesi hydroxyd phản ứng nhanh với acid clohydric:

Mg(OH)2 + 2HCl ↔ MgCl2 + 2H2O

- Xuèng ruét: kÕt hîp víi P043-, C03

2 Mg2+ gi÷ nưíc nªn hay g©y tiªu ch¶y

Kh¾c phôc: dïng cïng CaC03 hoÆc Al(OH)3

Kremil-S = 325mg Al(OH)3 + 325mg MgC03

Thuèc kh¸ng acid t¹i chç

12

• Nhôm hydroxyd: Al(OH)3

Al(OH)3 + 3HCl ↔ AlCl3 + 3H2O

- Kết tủa pepsin

- Tác dụng trung hoà yếu nên không gây tiết acid hồi ứng

- Tạo nhôm phosphat ở ruột, kéo phosphat từ xương nên gây

nhuyễn xương

- Kết hợp với protein ruột nên hay gây táo

Khắc phục: dùng cùng Mg(OH)2

Thuốc kháng acid tại chỗ

13

Thuốc thường dùng

• Mg(OH)2: tiêu chảy

• Al(OH)3: táo Phối hợp:

400mg Mg(OH)2 + 400mg Al(OH)3

= MAALOX

Nhắc BN: Nhai kỹ trước khi nuốt

Thuốc kháng acid tại chỗ

14

* Cimetidin

- Cơ chế tác dụng

+ Cụng thức cấu tạo giống histamin
tranh chấp trên

receptor H2 tại dạ dày
 tiết acid

+ Các nguyên nhân gây tăng tiết histamin tại dạ dày:

cường pgc, thức ăn, 

Thuốc kháng histamin H2

(H2 receptor blockers, H2 antagonists, H2RA)

2.1.2 Thuốc làm giảm tiết HCl và pepsin dạ dày

15

* Cimetidin

- Tác dụng

Giảm tiết cả số lượngvà nồng độHCl Mức độ phụ thuốc vào liều

+ Uống cimetidin liều 200mg: làm tăng PH lên trong 1,5h + Uống liều 400mg trước khi đi ngủ sẽ giữ PH dạ dày=3,5 suốt đêm + Uống 1000mg/ngày → tỷ lệ liền sẹo 60% sau 4 tuần và 80% sau 8 tuần

Thuốc kháng histamin H2 (H2 receptor blockers)

16

* Cimetidin

- Tác dụng không mong muốn và theo dõi sử dụng

+ Thường gặp:

Tiêu hoá: phân lỏng, buồn nôn

Thần kinh: chóng mặt, nhức đầu, đau cơ

+ Dùng lâu: Thiểu năng tình dục, vú to ở đàn ông

(Giảm gắn testosteron vào receptor, tăng tiết prolactin,

ức chế CYP chuyển húa estradiol) Giảm bạch cầu, suy tuỷ (có hồi phục)

17

+ Hai tai biến cần theo dõi:

Tiết acid hồi ứng của dạ dày Ung thư - dạ dày: Vi khuẩn tạo nitrosamin từ thức ăn

- Chỉ định

+ Loột dạ dày- tỏ tràng lành tớnh + Bệnh trào ngược dạ dày- thực quản (GERD) + Hội chứng tăng tiết acid dịch vị (Zollinger- Ellison) + Làm giảm tiết acid dịch vị trong một số trường hợp loột đường tiờu húa khỏc cú liờn quan đến tăng tiết dịch vị

+ Làm giảm cỏc triệu chứng rối loạn tiờu húa do thừa acid dịch vị

18

GERD = Gastroesophageal reflux disease

Cỏc thuốc khỏng histamin H2 thế hệ sau

Nhỡn chung là an toàn hơn

-Ít cú tỏc động lờn hormon sinh dục nam nờn ớt gõy ra biến chứng

suy giảm ham muốn tỡnh dục ở nam giới

-Ít tỏc động lờn cỏc enzym chuyển hoỏ ở gan nờn ớt ảnh hưởng tới

chuyển hoỏ cỏc thuốc được sử dụng đồng thời

Đõy là hai tỏc dụng được cải thiện nhất so với cimetidin

19

(Ranitidin, Nizatidin, Famotidin) * Ranitidin:

Tác dụng mạnh hơn cimetidin 4 -10 lần, ít tác dụng phụ hơn, thời gian tác dụng dài hơn

* Nizatidin:

Tác dụng tương đương ranitidin

* Famotidin

Mạnh hơn cimetidin 30 lần Dùng liều thấp, ngày 1 lần 40mg trước đi ngủ

- ức chế histamin H2 mạnh nhất

- ít ức chế Cyt P450, ít tác dụng phụ nhất 20

Cỏc thuốc khỏng histamin H2 thế hệ sau

LIỀU CHUẨN CỦA CÁC THUỐC

KHÁNG HISTAMIN H2

21

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

PPI=proton pump inhibitors

22

Lịch Lịch sửsử nhómnhóm thuốcthuốc PPIsPPIs

 TừTừ nămnăm 1967 1967 bắtbắt đầuđầu nghiênnghiên cứucứu thuốcthuốc ứcức chếchế bơm

bơm proton proton nhưngnhưng khôngkhông thànhthành côngcông khikhi muốnmuốn chuyển

chuyển thànhthành sảnsản phẩmphẩm thuốcthuốc

 NămNăm 1979 1979 tìmtìm rara omeprazolomeprazol cócó táctác dụngdụng ứcức chếchế bơm

bơm proton proton vàvà khôngkhông gâygây độcđộc trêntrên súcsúc vậtvật

Năm Năm 1982 1982 lần lần đầu đầu công công bố bố nghiên nghiên cứu cứu lâm

lâm sàng sàng thuốc thuốc nhóm nhóm PPI: PPI: Omeprazol Omeprazol

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

(-)

PPI=proton pump inhibitors

PPI

23

Omeprazol là thuốc được phát

minh đầu tiên

- Tác dụng và cơ chế

+ Thuốc ức chế bơm proton là những “tiền thuốc” (prodrug) + Ở tế bào thành dạ dày: thuốc chuyển thành các chất có hoạt tính, gắn vào bơm proton, ức chế đặc hiệu và không hồi phục bơm→ làm giảm bài tiết acid do bất kỳ nguyên nhân nào Tác dụng mạnh hơn nhóm thuốc kháng histamin H2

+ Rất ít ảnh hưởng đến: khối lượng dịch vị, sự bài tiết pepsin, yếu tố nội tại của dạ dày

+ Dùng một liều, bài tiết acid dạ dày bị ức chế trong 24 giờ

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

24

Parietal cell: tế bào thành

Tác dụng không mong muốn

- Nói chung thuốc dung nạp tốt

- Có thể gặp: khô miệng, rối loạn tiêu hóa, đau đầu, chóng mặt, tăng

enzym gan, rối loạn thị giác, thay đổi về máu, viêm thận, liệt dương,

dị ứng

- Tăng nguy cơ gây ung thư dạ dày

- Tiêu chảy do tăng sinh Clostridium difficile

(làm giảm độ acid dạ dày → tăng nguy cơ nhiễm khuẩn tiêu hóa)

- Tăng nguy cơ gãy xương khi dùng kéo dài trên người già

(Dùng lâu PPIs làm tăng PH dạ dày → giảm hấp thu calci)

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

25

Chỉ định

- Loét dạ dày- tá tràng lành tính

- Phòng và điều trị các trường hợp loét do dùng thuốc NSAIDs

- Bệnh trào ngược dạ dày- thực quản (GERD)

- Hội chứng Zollinger- Ellison

- Esomeprazol có thêm tác dụng: Diệt HP và ngăn ngừa nguy cơ tái nhiễm ở bệnh nhân loét dạ dày-tá tràng (Phối hợp với kháng sinh)

Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc

Thận trọng: bệnh gan, phụ nữ có thai hoặc cho con bú Phải loại trừ khả năng ung thư dạ dày trước khi dùng

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

26

Các thuốc ức chế bơm proton thế hệ sau

So sánh với omeprazol:

-Ít hoặc không bị chuyển hóa bởi hệ men cytocrom P450 trong gan

(Chủ yếu là CYP2C19) nên hạn chế tương tác với thuốc khác

-Ức chế tiết acid mạnh hơn

-Esomeprazol là đồng phân S của omeprazol, Dexlanzoprazol là

đồng phân S của lanzoprazol (dạng có hoạt tính)

→ Tác dụng ức chế tiết acid kéo dài

(Omeprazol là đồng phân R – phải chuyển thành đồng phân S mới có hoạt tính)

27

C¸c thuèc : omeprazol, lanzoprazol,

pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, Dexlanzoprazol.

Tính đa hình về CYP2C19 có thể ảnh hưởng đến kết quả diệt trừ Hp

Chọn nhóm thuốc ức chế bơm proton ít chuyển hóa qua CYP2C19

LIỀU CHUẨN CỦA CÁC PPIs

28

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

Lưu ý khi sử dụng:

- Thuốc ức chế bơm proton bị phá huỷ trong môi trường acid nên

phải dùng dưới dạng viên nang hoặc viên nén bao tan trong

ruột Khi uống phải nuốt nguyên cả viên với nước

(không nhai, không nghiền)

- Nên uống thuốc 30 phút trước ăn (sáng hoặc tối): cần thời gian

chuyển tới tế bào thành ở dạ dày và chuyển thành dạng có hoạt tính

Thức ăn có ảnh hưởng tới hấp thu thuốc

29

Enteric coated tablets: viên nén bao tan trong ruột

C¸c thuèc : omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, Dexlazoprazol.

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

30

Nexium (Esomeprazol) với cấu trúc đa tiểu vi hạt

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

31

MUPS: đa tiểu vi hạt

Saccarose: Lõi trơ mang dược chất

1 viên Nexium mups 20mg chứa 1000 vi hạt

1 viên Nexium mups 40mg chứa 2000 vi hạt

Kích cỡ vi hạt MUPS nhỏ hơn các PPIs khác và nhỏ hơn trong viên nang

→ Công nghệ bào chế giúp tăng hiệu quả điều trị

2.1.3 Các phác đồ diệt HP

• Phác đồ đầu tiên FDA đã chấp thuận một số phác đồ trở nên phổ biến khắp nơi trên thế giới Phác đồ đầu tiên do Borody (người Úc) đề nghị được gọi là triple therapy (dùng 3 thuốc)

•Phác đồ chuẩn (dual therapy, standard therapy)

•Phác đồ tiếp nối (sequential therapy) chuyển tiếp gồm: dùng PPI + Amoxicillin trong 5 ngày -» Dùng PPI + Quinolon trong 5 ngày tiếp theo

•Phác đồ cứu vãn (salvage therapy)

32

ĐIỀU TRỊ HP

CÁC PHÁC ĐỒ

PPI + 2 kháng sinh

PPI + 2 kháng sinh + Bismuth

RBC( Ranitidine Bismuth Subcitrat) + 2 KS

Thời gian 10- 14 ngày

Các kháng sinh chấp nhận hiện nay diệt trừ HP:

Clarithromycin

Amoxicilin hoặc Tetracyclin

Metronidazol hoặc Tinidazol

Levofloxacin hoặc Ciprofloxacin

Ví dụ

34

Mỗi hộp gồm 7 Kit (mỗi kit là 1 vỉ)

Phối hợp thuốc trong bộ (kit)

Đóng gói Mỗi vỉ PARETOC KIT có chứa

- 2 viên tinidazol (500mg),

- 2 viên clarithromycin (250mg)

- 2 viên rabeprazol (20mg) Liều lượng

•Mỗi vỉ được sử dụng cho 1 ngày điều trị:

Buổi sáng uống + 1 viên rabeprazole + 1 viên tinidazole + 1 viên clarithromycin.

Buổi tối uống như buổi sáng.

* Liều khuyến cáo cho một đợt điều trị là 7 ngày.

Không nhai hoặc nghiền nhỏ rabeprazol.

Nên uống trước bữa ăn từ 30 đến 60 phút.

Sau khi dùng hết 7 vỉ thì dùng tiếp rabeprazol cho đủ 4-8 tuần

2.2 T¨ng c−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ

* Các muối bismuth dùng dạng keo

- Bảo vệ tế bào niêm mạc dạ dày do

+ Tăng tiết dịch nhày và bicarbonat

+ Ức chế hoạt tính củapepsin

+ Bao phủ chọn lọc lên đáy ổ loét, tạo chelat với protein, làm thành

hàng rào bảo vệ ổ loét

+ Diệt H pylori Khi phối hợp với kháng sinh và thuốc ức chế bơm

proton → tăng khả năng diệt khuẩn

- Bismuth dạng keoít hấp thuqua đường uống (~1%) nên ít gây độc

với liều thông thường

35

2.2 T¨ng c−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ

* Các muối bismuth

- Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc, suy thận nặng, phụ nữ có thai

- Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, đen miệng, đen lưỡi, đen phân(phản ứng với H2S của vi khuẩn tạo bismuth sulfit có màu đen)

-Chế phẩm: Bismuth subcitrat viên nén 120 mg + Uống mỗi lần 1 viên, ngày 4 lần vào 30 phút trước các bữa ăn và 2 giờ sau bữa ăn tối

+ Hoặc mỗi lần uống 2 viên, ngày 2 lần vào 30 phút trước bữa ăn sáng và tối Điều trị trong 4- 8 tuần

36

2.2 T¨ng c−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ

* Sucralfat (Ulcar, Antepsin)

-Là phức hợp của nhôm hydroxyd và sulfat sucrose

-Ít hấp thu, chủ yếu tác dụng tại chỗ

-Gắn với protein tại ổ loét, bao phủ vết loét, bảo vệ khỏi bị tấn công

bởi acid dịch vị, pepsin và acid mật

-Ngoài ra: kích thích sản xuất prostaglandin (E2, I1,) tại chỗ, nâng pH

dịch vị, hấp phụ các muối mật

- Sucralfat làm giảm hấp thu của nhiều thuốc→ thuốc dùng đồng thời

phải uống trước sucralfat 2 giờ

37

2.2 T¨ng c−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ

* Misoprostol (Cytotec)

- Là prostaglandin E1tổng hợp

- Tác dụng:

+ Kích thích cơ chế bảo vệ ở niêm mạc dạ dày + Giảm bài tiết acid, làm tăng liền vết loét dạ dày- tá tràng hoặc dự phòng loét dạ dày do dùng thuốc chống viêm phi steroid

-Hấp thu được vào máu → gây tác dụng phụ: tiêu chảy, đầy bụng, khó tiêu, buồn nôn, đau quặn bụng, chảy máu âm đạo bất thường, gây sẩy thai, phát ban, chóng mặt, hạ huyết áp

-Chống chỉ định phụ nữ có thai, cho con bú 38

B THUỐC ĐIỀU CHỈNH

CHỨC NĂNG VẬN ĐỘNG, BÀI TIẾT

ĐƯỜNG TIÊU HÓA

1 Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động

đường tiêu hóa

2 Thuốc chống co thắt và làm giảm nhu động

đường tiêu hóa

3 Thuốc chống tiêu chảy

4 Thuốc lợi mật và thông mật 39

- Thuốc gây nôn

- Thuốc làm tăng nhu động ruột

- Thuốc điều hòa chức năng vận động đường tiêu hóa

1 Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động đường tiêu hóa

40

1.1 Thuốc gây nôn

41

1 Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động

- Thuốc nhuận tràng

Là thuốc làm tăng nhu động ruột già, dùng khi bị táo bón, tránh lạm dụng thuốc vì có thể gây hậu quả hạ kali máu và mất trương lực đại tràng

-Theo cơ chế tác dụng, thuốc nhuận tràng chia thành các nhóm + Thuốc nhuận tràng làm tăng khối lượng phân: methylcellulose

+ Thuốc nhuận tràng kích thích: bisacodyl, glycerin + Chất làm mềm phân: parafin lỏng

+ Thuốc nhuận tràng thẩm thấu: muối magnesi, sorbitol

42

Bisacodyl

- Làm tăng nhu động ruột do kích thích đám rối thần kinh trong thành

ruột, làm tăng tích lũy ion và dịch trong lòng đại tràng

Magnesi sulfat

Là thuốc nhuận tràng thẩm thấu Do ít được hấp thu, magnesi sulfat

làm tăng áp lực thẩm thấu trong lòng ruột, giữ nước, làm tăng thể tích

lòng ruột, gây kích thích tăng nhu động ruột

liều thấp 5g có tác dụng thông mật, nhuận tràng

1.2 Thuốc làm tăng nhu động ruột

- Thuốc nhuận tràng

43

1.2 Thuốc làm tăng nhu động ruột

- Thuốc tẩy

Là thuốc tác dụng ở ruột non và ruột già, dùng tống mọi chất chứa trong ruột ra ngoài (chất độc, giun sán), thường chỉ dùng 1 lần

+ Thuốc tẩy muối

ít hấp thu, làm tăng áp lực thẩm thấu, giữ nước, làm tăng thể tích lòng ruột VD magnesi sulfat

liều cao 15-30g với nhiều nước có tác dụng tẩy

+ Thuốc tẩy dầu

Thường dùng dầu thầu dầu có chứa triglycerid của acid ricinoleic

44

1.3 Thuốc điều hòa chức năng vận động đường tiêu hóa

45

- Làm hồi phục lại nhu động ruột đã bị ỳ, đồng thời hấp phụ hơi,

trung hòa acid

- Điều trị chứng khó tiêu, đầy hơi

Các thuốc:

+ Cường PGC đường tiêu hóa

Prepulsid

+ Tác dụng trên hệ enkephalinergic

Trimebutin (Debridat)

- Đối kháng với dopamin chỉ ở ngoại biên

- Chống nôn trung ương: ức chế receptor dopamin vùng nhận cảm hóa học ở sàn não thất IV

(nằm ngoài HRMN)

- Tăng tốc độ đẩy các chất chứa trong

dạ dày xuống ruột

- Tăng trương lực cơ thắt tâm vị, chống trào ngược dạ dày- thực quản

- Phong bế receptor dopamin

Đối kháng dopamin cả trung ương và ngoại biên

- Ngoại biên tác dụng tương

tự như domperidon

- Có tác dụng an thần

- Thuốc kháng dopamin

46

Domperidon Metoclopramid

47

2 Thuốc chống co thắt, giảm nhu động tiêu hóa

- Thuốc chống nôn

- Thuốc chống co thắt cơ trơn đường tiêu hóa

2.1 Thuốc chống nôn

- Gây tê ngọn dây cảm giác ở dạ dày

- Thuốc ức chế phó giao cảm

- Thuốc kháng histamin H1

- Thuốc kháng receptor D2(hệ dopaminergic)

- Thuốc kháng serotonin

- Các thuốc khác

48