GIÁO TRÌNH ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN 1

+ Trên cơ sở tác dụng của thuốc hướng tâm thần, nhiều phương pháp điều trị khác nhau đã ra đời và phát huy tác dụng như: liệu pháp tâm lý, liệu pháp lao động và các liệu pháp tái thích ứ

PHẦN III ĐIỀU TRỊ HỌC TÂM THẦN

CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ BỆNH TÂM THẦN

1 Đại cương

1.1.Đặt vấn đề:

Những thế kỷ trước đây, dưới sự thống trị của nhà thờ và chế độ phong kiến, bệnh nhân tâm thần hầu như không được điều trị mà chỉ được nhận các hình thức cực hình tàn bạo Từ năm 1793, bác sĩ người Pháp Pilippe Pinel (1745-1826) đã mang "hơi ấm của tình người" (chaleur humaine) đến cho các người bệnh tâm thần ở 2 trại: Bicetre và Salpetriere

P Pinel là người đầu tiên đã xoá bỏ xiềng xích, cải tạo hoàn cảnh, cải tiến chế độ săn sóc cho bệnh nhân tâm thần, Ông đã đưa những bệnh nhân tâm thần về vị trí người bệnh theo đúng nghĩa của nó

Từ sau năm 1973 đến nay, việc điều trị bệnh nhân tâm thần có nhiều tiến bộ, nhiều phương pháp điều trị khác nhau lần lượt ra đời Đặc biệt chú

ý là từ khi người ta tìm ra các thuốc hướng tâm thần (psychotrop) thì Tâm thần học chuyển lên một giai đoạn mới - giai đoạn xác định được vị trí của mình trong sự phát triển chung của Y học

1.2 Phân loại các phương pháp điều trị tâm thần:

Cho đến nay các phương pháp điều trị bệnh tâm thần có thể chia thành 2 nhóm liệu pháp chính

- Các liệu pháp hoá dược

- Các liệu pháp chuyên biệt

1.2.2 Các liệu pháp tâm lý - xã hội:

Tác động lên nhân cách người bệnh, lên người bệnh với tư cách là một khách thể xã hội nhằm hồi phục năng lực của người bệnh, sớm đưa người bệnh trở lại với đời sống xã hội

1.3 Những quan điểm tiến bộ về điều trị từ thế kỷ thứ XVIII - XIX:

Về phương diện điều trị bệnh tâm thần trong giai đoạn từ thế kỷ thứ XVIII đến nửa đầu của thế kỷ thứ XIX đã đạt được nhiều tiến bộ có tính chất nhảy vọt với nhiều phương pháp phong phú rất khác nhau đã làm cho

+ Năm 1917, W.V.Jauregg đề xuất gây cơn sốt rét điều trị bệnh liệt tuần tiến do giang mai

+ Năm 1934, Sakel (Áo) dùng phương pháp sốc insuline

+ Năm 1935, V Meduna (Hungari) gây cơn co giật bằng thuốc cardiazon

+ Năm 1938, U Cerletti L Bini (Ý) gây cơn co giật bằng điện

+ Năm 1949, V.A.Giliarovsky dùng máy gõ nhịp gây ngủ

+ Ngoài ra còn có một số biện pháp khác được thực hiện để điều trị bệnh nhân tâm thần như Cloetta gây ngủ bằng thuốc

+ H Laborit đề xuất phương pháp điều trị bệnh nhân tâm thần bằng đông miên kết hợp với liều thuốc cocktailytique

2 Các phương pháp điều trị bệnh tâm thần

2.1 Các liệu pháp sinh học:

2.1.1 Liệu pháp hoá dược:

 Lịch sử nghiên cứu thuốc hướng tâm thần:

+ Từ thời xa xưa, ở Ấn Độ người ta đã biết sử dụng cây "rắn cắn" để chữa các chứng mất trí, mất ngủ, nghi bệnh,

+ Vào năm 1582, Leonhard Rauwolfia - bác sĩ người Đức đã mô tả cây "rắn cắn" và gọi là rauwolfia serpentina bentami Ngoài tác dụng giảm đau, hạ huyết áp, thuốc này còn có tác dụng điều trị một số trạng thái hưng phấn tâm thần

+ Năm 1850, người ta sử dụng chloralhydrat chống các trạng thái kích động tâm thần

+ Năm 1903, veronal đã được sử dụng trong lâm sàng

+ Năm 1912, sử dụng phenobarbital để gây ngủ kéo dài

Ở Việt Nam, dưới sự thống trị của chế độ phong kiến và thực dân, các bệnh viện tâm thần hầu như không có, bệnh nhân tâm thần không được điều trị

Theo các tài liệu của y học cổ truyền dân tộc, từ thế kỷ XVIII Hải Thượng Lãn Ông đã có những quan niệm bước đầu về các rối loạn chức năng tâm thần Ông đã giải thích co giật động kinh là "âm thuộc thủy, thủy thuộc huyết, huyết sinh ra cơ nhục, khi huyết bị hư thì không có tác dụng

vinh nhuận cho gân, xương do đó mà tay chân rời rạc" (trong Hải y cầu

nguyện)

Ông đã có các bài thuốc chữa triệu chứng rối loạn tâm thần như bài thuốc "Bá tử nhân thang" điều trị bệnh điên cuồng hậu sản; "Thanh tâm lương huyết thang" điều trị chứng mất ngủ,

Hiện nay, Tâm thần học nước ta đã kế thừa được di sản quí báu của ông cha và tiếp thu được những kiến thức hiện đại của Tâm thần học thế giới Chúng ta đã và đang từng bước áp dụng rộng rãi các thành tựu mà ngành Tâm thần học thế giới đã đạt được trong các lĩnh vực nghiên cứu,

điều trị và giảng dạy

 Sự ra đời của các thuốc hướng tâm thần trong thế kỷ thứ XX:

+ Sự ra đời của thuốc an thần kinh đã đánh dấu một mốc son cho sự phát triển của kỷ nguyên mới các thuốc hướng tâm thần

Năm 1949, Charpentier đã tổng hợp thành công chlorpromazin

Năm 1952, các nhà tâm thần học Pháp J Delay và J Deniker, lần đầu tiên sử dụng chlorpromazin vào lâm sàng tâm thần cho kết quả tốt và đã mở

ra một thời kỳ mới cho việc dùng thuốc chữa bệnh tâm thần như các bệnh nội khoa khác Từ đó, người ta liên tiếp tổng hợp được nhiều loại thuốc hướng tâm thần khác nhau

+ Trên cơ sở tác dụng của thuốc hướng tâm thần, nhiều phương pháp điều trị khác nhau đã ra đời và phát huy tác dụng như: liệu pháp tâm lý, liệu pháp lao động và các liệu pháp tái thích ứng xã hội khác Những liệu pháp này làm cho bệnh nhân tâm thần ngày càng được điều trị toàn diện hơn + Liệu pháp hoá dược là một biện pháp chữa bệnh tâm thần có tầm quan trọng đặc biệt Nếu hành động "phá xiềng cho người bệnh tâm thần" của P Pinel được xem là cuộc cách mạng thứ nhất trong Tâm thần học thì

sự xuất hiện chlopromazin được xem là cuộc cách mạng thứ hai Nó đã làm thay đổi hẳn bộ mặt của Tâm thần học

+ Liệu pháp hoá dược cho phép giảm số bệnh nhân nội trú, giảm số ngày nằm viện và đại đa số bệnh nhân có thể được điều trị ngoại trú với kết quả tốt

+ Liệu pháp hoá dược đã thu hẹp phạm vi của liệu pháp sốc điện đến mức thấp nhất

+ Liệu pháp hoá dược đã cải thiện mối quan hệ thầy thuốc với bệnh nhân, bệnh nhân với bệnh nhân, bệnh nhân với gia đình và lcộng đồng Nhờ đó, bệnh nhân tâm thần có thể được gia đình, cộng đồng chấp nhận và dung nạp ngày càng nhiều hơn

+ Liệu pháp hoá dược đã thật sự làm giảm được sự đau khổ cho người bệnh tâm thần, duy trì được khả năng lao động, làm giảm được các hành vi nguy hại, đỡ được một phần gánh nặng cho gia đình và xã hội

+ Về kiến trúc bệnh viện tâm thần, hệ thống mở đã thay thế hệ thống kín, xoá bỏ ấn tượng bệnh viện tâm thần là nhà tù Có thể xây dựng bệnh viện tâm thần ngay giữa thành phố nơi dân cư đông đúc, gần gũi với cộng đồng

 Liệu pháp co giật bằng hoá dược:

+ Năm 1935, Meduna người Hungari dùng camphora 25% tiêm bắp thịt để gây co giật Nhưng phương pháp này có nhược điểm là khó xác định được liều lượng, thời gian tiềm tàng khá lâu, có cơn co giật tái phát Do đó, chẳng bao lâu biện pháp này đã được thay thế bằng cardiazon 10%  4-6

ml tiêm tĩnh mạch nhanh (1ml trong thời gian /1giây) Liều gây co giật trung bình là 5-6 ml

+ Esquibil (1958), dùng indoclon dạng khí có thể gây co giật

Như vậy, rõ ràng là tác dụng của liệu pháp gây co giật chính là tác dụng của cơn co giật

2.1.2 Liệu pháp sốc điện:

+ Năm 1935, một bác sĩ người Ý là U Cerletti tình cờ phát hiện hiện tượng sốc điện và ứng dụng để xử trí những trường hợp kích động tâm thần vận động

+ Năm 1938, cũng một bác sĩ người Ý là L Bini nghiên cứu sáng chế

ra máy sốc điện cơ bản gồm một bộ tạo ra các dòng xung điện gọi là bộ tạo xung Trigơ

+ Sốc điện (electro-convulsive therapy - ECT), về thực chất là đưa một dòng xung điện ngoại lai gây cộng hưởng với dòng điện não Dòng điện này làm quá ngưỡng hoạt động của các tế bào thần kinh thùy trán hoặc thùy thái dương, tạo ra cơn co giật kiểu động kinh và một tình trạng hôn mê ngắn, xoá đi toàn bộ

những chức năng hoạt động tâm thần được hình thành trong quá trình sống cũng như các rối loạn tâm thần được hình thành trong quá trình bị bệnh Sau một liệu trình gây sốc thì chỉ có các chức năng hoạt động tâm thần bình thường được phục hồi trở lại vì đó là các định hình khó làm thay đổi được trong quá trình sống

+ Nhiều nhà tâm thần học cho rằng phải hạn chế sử dụng ECT Lý do chính là do việc sử dụng ECT không hợp lý, nó gây ra một cơn co giật, làm cho gia đình và bệnh nhân rất lo ngại, nhiều khi còn hoang mang, thiếu tin tưởng vào phương pháp điều trị này

+ Các tác giả đã dùng cura làm thuốc giãn cơ dự phòng gãy xương Năm 1951, succinylcholine (là loại thuốc giãn cơ ngắn) đã chính thức được

sử dụng làm thuốc giãn cơ cho ECT

+ Năm 1957, indokolon đã xuất hiện như một thuốc mới làm giảm co giật

2.1.3 Liệu pháp sốc insuline:

Năm 1935, một bác sĩ người Áo là Sakel khi điều trị bệnh đái tháo đường bằng insuline, đã nhận thấy người bệnh giảm cả trạng thái hưng phấn tâm thần Từ đó Ông đã đi sâu nghiên cứu và áp dụng insuline vào lâm sàng tâm thần Đến nay việc điều trị bệnh tâm thần bằng sốc insuline còn có nhiều ý kiến khác nhau, nhất là về cơ chế tác dụng Có một số giả thuyết về cơ chế tác dụng của insuline trong lâm sàng tâm thần như sau:

+ Giả thuyết về phản ứng toàn thân: gây sốc là gây cho cơ thể một

stress, bắt buộc cơ thể phải huy động các cơ chế tự vệ chống lại các stress

đó đồng thời cũng điều chỉnh các rối loạn trong hoạt động tâm thần

+ Giả thuyết về sự tiêu tan và tái tạo: gây sốc là làm tiêu tan các yếu

tố bệnh lý mới được hình thành, không bền vững, đồng thời tái tạo trở lại các chức năng tâm thần bình thường được hình thành trong quá trình sống

đã bị lấn át trong khi bị rối loạn tâm thần

+ Giả thuyết về sự tăng tiết các hormone: gây sốc là tạo ra các yếu tố

tác động đến vùng dưới đồi và tuyến yên, có tác dụng điều chỉnh hoạt động của toàn bộ các tuyến nội tiết trong cơ thể, làm tăng cường các yếu tố bảo

vệ, qua đó làm tăng sự bảo vệ của tổ chức não, chống lại tác động của các yếu tố bệnh lý

Insuline gây sốc là loại insuline tác dụng nhanh và đào thải nhanh Insuline không có tác dụng trực tiếp lên tế bào thần kinh mà tác dụng điều

trị chủ yếu của nó là tình trạng hôn mê do giảm glucose máu

2.1.4 Liệu pháp bơm khí não:

Năm 1918, một nhà phẫu thuật người Anh là Dandy đã đề xuất phương pháp chụp não bơm khí (pneumoencephalography) Phương pháp này nhanh chóng được áp dụng vào lâm sàng thần kinh-tâm thần với mục đích chẩn đoán bệnh

Năm 1926, Fischer nhận thấy phương pháp chụp não bơm khí còn có tác dụng điều trị một số trạng thái rối loạn tâm thần

Năm 1939, Paulian và Chilimal đã đưa ra thuật ngữ "liệu pháp khí não" (pneumoencephalotherapy)

Ở Việt Nam, từ năm 1964, Khoa Tâm thần - Bệnh viện 103 đã áp dụng phương pháp này để điều trị cho một số trạng thái rối loạn tâm thần Sau khi bơm không khí, ở bệnh nhân xuất hiện một loạt phản ứng tâm-sinh

lý và thần kinh thực vật giống như hiện tượng "sốc" Do vậy, bác sĩ Lê Hải Chi đề nghị dùng thuật ngữ "sốc không khí" (pneumoshock) Năm 1979,

Khoa Tâm thần - Bệnh viện 103 đã thống nhất gọi là "liệu pháp bơm khí

não" (pneumoencephalotherapy)

Về cơ chế tác dụng: hiện nay chưa rõ ràng mà mới chỉ là những giả thuyết Một trong những giả thuyết được nhiều người đồng ý là giả thuyết của Rey-Ardid Theo giả thuyết này thì tác dụng của bơm khí não là:

+ Dẫn lưu các chất độc có chứa trong DNT

+ Bóc tách các chỗ dính trong màng não và trong hệ thống não thất + Kích thích tuyến yên và thông qua đó điều chỉnh lại hệ thống nội tiết trong cơ thể

+ Với áp lực không khí cao thì oxy có thể thấm qua hàng rào máu não, cải thiện thêm cho các tổ chức não bị thiếu oxy

+ Kích thích các trung khu thực vật ở thành não thất và gian não nhất

là vùng dưới đồi thị, điều chỉnh lại hoạt động của hệ thống thần kinh-thực vật, hệ thần kinh-nội tiết

Thông qua 5 tác dụng trên mà bơm khí não có khả năng làm ổn định trở lại một số trạng thái rối loạn tâm thần

2.2 Liệu pháp tâm lý:

Từ thời xa xưa, con người đã biết cách tác động lên tâm lý nhằm mục đích chữa bệnh Nhưng trong một thời gian dài, liệu pháp tâm lý lại không được thừa nhận trong giới y học

Liệu pháp tâm lý (LPTL) chỉ thực sự phát triển từ cuối thế kỷ thứ XIX trở lại đây Cho đến nay, LPTL không chỉ dừng lại trong lĩnh vực Tâm thần học mà nó còn thâm nhập vào tất cả các bộ môn lâm sàng khác

Người ta đã thành lập các trung tâm liệu pháp tâm lý để tư vấn cho các hoạt động tâm lý-xã hội khác nhau như tư vấn về hôn nhân, gia đình, giáo dục con cái, người cao tuổi,

Hiện nay, ở nước ta chưa có bác sĩ chuyên khoa liệu pháp tâm lý và việc tổ chức các hoạt động TLLP cũng chưa được chú ý đúng mức

Dù có sự khác nhau, song ở tất cả các nước đều có những yêu cầu cao, nghiêm ngặt về hành vi và đạo đức của người thực hiện LPTL, không được phép làm nặng thêm chấn thương tâm thần của bệnh nhân

Một số liệu pháp tâm lý thường gặp như giải thích hợp lý, ám thị, thôi miên, tự ám thị, tâm lý nhóm, tâm lý gia đình, liệu pháp nghệ thuật, đã

trở nên quen thuộc với các bác sĩ chuyên ngành Tâm thần cũng như các bác

sĩ đa khoa

2.3 Liệu pháp phục hồi chức năng tâm thần:

Liệu pháp phục hồi chức năng tâm thần là một trong những liệu pháp

vô cùng quan trọng trong Tâm thần học cũng như trong các chuyên ngành

Y học lâm sàng khác Đây là những liệu pháp nhằm phục hồi cả chức năng sức khoẻ thể chất lẫn chức năng sức khoẻ tinh thần và tâm lý cho người bệnh

Người bệnh có thể tham gia liệu pháp này một cách chủ động, tích cực hoặc tham gia một cách bị động Hiệu quả của liệu pháp phụ thuộc rất nhiều vào điều kiện môi trường, vào kinh nghiệm của thầy thuốc, vào trang

bị vật chất của mỗi cơ sở phục hồi chức năng và nhất là phụ thuộc vào tình trạng bệnh tật của người bệnh

Liệu pháp phục hồi chức năng tâm thần gồm có nhiều loại, nhiều phương pháp như lao động liệu pháp, văn hoá liệu pháp, nghỉ ngơi và giải trí, tập luyện thân thể,

3 Những quan niệm mới trong điều trị bệnh tâm thần

Từ những năm 60, Tâm thần học có một bước chuyển biến quan trọng

về xây dựng mô hình tổ chức cứu chữa bệnh tâm thần và chăm sóc sức khoẻ tâm thần (CSSKTT) trên cơ sở lồng ghép với Y tế cộng đồng

Không xây dựng các bệnh viện tâm thần lớn và tập trung mà xây dựng các bệnh viện tâm thần cỡ nhỏ và trung bình 100-500 giường bệnh ở gần các khu vực dân cư

Giải toả các cơ sở nội trú gò bó, đưa tối đa bệnh nhân tâm thần trở về với gia đình, giảm giường bệnh nội trú,

3.1 Khu vực tâm thần học:

Ở Pháp năm 1960 qui định khu vực tâm thần học, tương ứng với một khu vực địa lý và dân số là 67.000 dân

+ Khu vực tâm thần học được xác định:

- Về địa lý, là khu vực quản lý một số dân cư nhất định

- Về bệnh tật các bệnh tâm thần, nghiện rượu, nghiện ma túy

- Về chính sách y tế phát hiện sớm, phòng bệnh và chăm sóc sau khi

- Làm cho mọi công dân được chăm sóc có chất lượng ở gần nhà mình nhất

- Tránh việc nằm viện hay tái nhập viện bằng cách tích cực phòng bệnh và điều trị củng cố, duy trì kết quả điều trị sau đợt nằm viện

- Cải thiện các điều kiện nằm viện và nhất là chuyển các nhân viên canh giữ bệnh nhân thành những y tá làm việc chuyên môn

+ Tương đương với 2 khu vực tâm thần chung lại có một khu vực tâm thần dành cho trẻ em

3.2 Khu vực dịch tễ học (ECA):

+ Được thành lập ở Mỹ năm 1963, quản lý một khu vực địa lý với 200.000 dân Nhiệm vụ cũng tương tự như của khu vực tâm thần của Pháp + Đây là mô hình CSSKTT tiên tiến nhưng chỉ có thể áp dụng cho các nước kinh tế phát triển

3.3 Về tổ chức mạng lưới CSSKTT trong nhà trường phổ thông:

+ Theo tài liệu của Mỹ, các trường học đang nhận ra rằng: việc cộng tác với các ngành khác trong cộng đồng là cần thiết trong việc CSSKTT cho học sinh trong nhà trường

+ Người ta cũng đề nghị tăng cường các dịch vụ CSSKTT trong nhà trường và có thể tư nhân hoá các dịch vụ này

+ Có các cơ cấu của mô hình mạng lưới nêu ra như: đội CSSKTT gồm các thành viên như nhà trường, gia đình và cộng đồng

3.3.1 Mô hình ở Australia:

+ Đã đưa ra những dự án quốc gia về một số khu vực nhà trường trong các cấp học ở những vùng nông thôn và thành phố khác nhau Mục đích của dự án là gắn kết sự tiếp cận của nhà trường để tăng cường CSSKTT và phòng chống tự sát ở các nhà trường PTTH

+ Bên cạnh đó người ta cũng thiết kế chương trình sức khoẻ ở trường

tiểu học và trung học cơ sở

3.3.2 Mô hình ở Thái Lan:

+ Có hình thức hội CSSKTT học đường, bao gồm các thành phần tham gia:

- Bệnh viện hoặc khoa tâm thần thanh, thiếu niên hoặc khoa tâm thần cộng đồng, có nhiệm vụ giảng dạy, nghiên cứu và phục vụ học sinh ở các trường học

- Nhà trường gồm hiệu trưởng, giáo viên tham vấn và giáo viên trực tiếp hướng dẫn học sinh, đặc biệt là giáo viên giảng dạy cho các trẻ em có khuyết tật về tâm thần

+ Về nhà trường, để thực hiện những công việc cụ thể cho CSSKTT,

họ thành lập các đội công tác bao gồm giáo viên sư phạm, nhà Tâm thần học và cha mẹ học sinh

ĐẠI CƯƠNG VỀ LIỆU PHÁP HOÁ DƯỢC TÂM THẦN

(Psycho-pharmaco therapy)

1 Nhắc lại khái niệm về điều trị học trong các bệnh tâm thần

1.1.2 Các liệu pháp tâm lý - xã hội:

Con người sống thành xã hội, có nhiều mối liên hệ mật thiết với nhau

Vì vậy ngoài khách thể sinh học, con người cũng là một khách thể xã hội Các phương pháp tác động lên nhân cách con người, các phương pháp phục hồi khả năng hoạt động xã hội của con người nhằm đưa con người về với đời sống xã hội đều được coi là các liệu pháp tâm lý-xã hội (psycho-sociological therapy) Các liệu pháp tâm lý-xã hội cũng rất đa dạng và phong phú như các liệu pháp tâm lý (tâm lý cá nhân, tâm lý nhóm, tâm lý gia đình, lứa tuổi, âm nhạc, văn hoá thể thao, ), các liệu pháp phục hồi chức năng tâm thần (lao động giản đơn, lao động có kỹ thuật, nghỉ ngơi, du lịch, )

1.2 Về mặt thực hành lâm sàng:

+ Người ta coi liệu pháp hoá dược là liệu pháp quan trọng bậc nhất Bởi vì liệu pháp hoá dược tạo thành một nền tảng vững chắc cho việc điều trị bệnh, trên cơ sở đó các liệu pháp khác phát huy được tác dụng

+ Liệu pháp hoá dược làm thay đổi về "chất"của mối quan hệ giữa bệnh nhân tâm thần với thầy thuốc

+ Liệu pháp hoá dược đã mang lại sự bình đẳng với bệnh nhân tâm thần như các bệnh nhân khác Có nghĩa là bệnh phải được điều trị bằng thuốc và phải được theo dõi, chăm sóc chu đáo

+ Liệu pháp hoá dược làm thay đổi bộ mặt của chuyên ngành Tâm thần học, làm thay đổi quan niệm về bệnh tâm thần và nhiều khi còn gợi

mở những ý tưởng mới khi xem xét cơ chế bệnh sinh một số bệnh tâm thần + Liệu pháp hoá dược tâm thần còn làm thay đổi những quan điểm trong điều trị toàn diện cho các bệnh nhân tâm thần

+ Liệu pháp hoá dược tâm thần tuy đứng ở vị trí chủ đạo, nhưng vẫn chịu sự chi phối, tác động của các liệu pháp điều trị khác trong mối liên hệ hữu cơ, hỗ trợ lẫn nhau làm tăng thêm hiệu quả điều trị của mỗi phương pháp

1.2.1 Các liệu pháp hoá dược bao gồm:

+ Các thuốc neuroleptic

+ Các thuốc antidepressive

+ Các thuốc tranquilisants

+ Các thuốc dysleptic

+ Các thuốc an thần kinh mới

1.2.2 Các liệu pháp chuyên biệt bao gồm:

+ Năm 1917, W.V.Jauregg gây cơn sốt rét điều trị bệnh liệt tuần tiến

do giang mai

+ Năm 1934, Sakel (Áo) dùng phương pháp sốc insuline

+ Năm 1935, V Meduna (Hungari) gây cơn co giật bằng thuốc cardiazon

+ Năm 1938, U Cerletti (Ý) gây cơn co giật bằng điện (sốc điện) + Năm 1948, H Laborit điều trị bệnh nhân tâm thần bằng đông miên kết hợp với liều thuốc cocktailytique

+ Năm 1949, V.A Giliarovsky dùng máy gõ nhịp gây ngủ

1.2.3 Các liệu pháp tâm lý bao gồm:

+ Tâm lý trực tiếp, ám thị, thôi miên, tự ám thị

+ Thư giãn luyện tập

+ Tâm lý nhóm

+ Tâm lý gia đình

+ Tâm lý bằng sự qui định và học tập

+ Tâm lý gián tiếp

+ Tâm lý môi trường, hoàn cảnh

+ Cấu trúc cơ sở quản lý và điều trị bệnh nhân

+ Tác phong công tác và trình độ chuyên môn của cán bộ chuyên khoa

- Văn hoá thể thao

- Thăm quan, giải trí

Nhân cách người bệnh

(các đặc điểm nhân cách , các kỹ năng cuộcc sống )

Các li ệu pháp chuyên biệt

Các liệu pháp hoá dược

Các liệu pháp tâm lý Các liệu pháp thích ứng xã hội

Hình 2: Mối quan hệ giữa các liệu pháp điều trị tâm thần

2 Lịch sử phát triển liệu pháp hoá dược tâm thần

Lịch sử của việc điều trị các bệnh tâm thần bằng thuốc gắn liền với lịch sử phát triển của chuyên ngành Tâm thần học Đó là lịch sử của các cuộc đấu tranh không ngừng để giải phóng người bệnh tâm thần, cải tiến chế độ chăm sóc, cải thiện hoàn cảnh và tạo mọi điều kiện sinh hoạt thuận lợi cho người bệnh Đồng thời từng bước áp dụng các liệu pháp điều trị từ khí công, Yoga đến các thảo dược, các liệu pháp gây sốc, gây sốt và cuối cùng là các loại thuốc hướng tâm thần được tổng hợp từ các phòng thí nghiệm

Năm 1952, 14 tháng sau, khi Charpentier tổng hợp được chlorpromazin thì H.Laborit đề xuất ý kiến sử dụng thuốc này vào lâm sàng tâm thần, dựa trên cơ sở kinh nghiệm sử dụng chlorpromazin trong ngoại khoa

Cũng trong năm 1952, có 2 nhóm nghiên cứu ứng dụng chlorpromazin vào điều trị các bệnh tâm thần:

+ Nhóm thứ nhất do Hamon (thiếu tướng quân y Pháp) đứng đầu cùng với Pataire, Velluz đã sử dụng chlorpromazin với liều 2,5-5 mg/ngày trong

4 tuần Sau khi không thấy có kết quả rõ rệt, các tác giả đã kết luận là thuốc

ít có tác dụng trong điều trị tâm thần

+ Nhóm thứ hai do J.Deley và P.Deniker sử dụng chlorpromazin với liều 100mg/ngày Sau một thời gian thấy có kết quả rất khả quan

Sau khi J.Deley; P.Deniker công bố kết quả điều trị bệnh tâm thần bằng chlorpromazin thì việc điều trị bệnh tâm thần bằng thuốc mới chính thức trở thành một phương pháp điều trị

Các tác giả khác đã nghiên cứu và hàng loạt thuốc hướng tâm thần mới được công bố:

+ Năm 1958, Jansen (Bỉ) đã chế tạo ra haloperidol, T.Kuhn (Thụy Sĩ) tổng hợp được imipramin từ gốc phenothiazin và N.Kline công bố tác dụng của IMAO

+ Năm 1960, S.Bach tổng hợp được chlordiazepoxide

+ Năm 1956, ngành Dược lý học tâm thần (psychopharmachology) ra đời nhằm đáp ứng những yêu cầu nghiên cứu cơ chế tác dụng và phân loại các thuốc hướng tâm thần

Cho đến nay có hàng trăm loại thuốc hướng tâm thần được sử dụng Việc sử dụng các thuốc hướng tâm thần trong lâm sàng đã làm thay đổi hẳn

bộ mặt chuyên ngành Tâm thần học:

+ Sử dụng thuốc đơn giản, thuận tiện, an toàn đối với bệnh nhân điều trị nội trú cũng như ngoại trú

+ Tạo điều kiện phát triển rộng rãi các liệu pháp tâm lý và tái thích ứng xã hội khác

+ Thay đổi quan niệm về kiến trúc xây dựng bệnh viện tâm thần, chuyển từ kiểu cũ (cửa kín) sang kiểu mới (cửa mở)

+ Thay đổi quan niệm điều trị, chuyển dần từ tập trung bệnh nhân tâm thần trong các bệnh viện lớn sang điều trị tại gia đình, tại cộng đồng và gắn liền với việc phát triển Y tế cộng đồng

+ Thay đổi tích cực các mối quan hệ giữa thầy thuốc và bệnh nhân tâm thần, làm giảm và xoá bỏ mặc cảm của xã hội đối với bệnh nhân và nhân viên y tế phục vụ ở các cơ sở chữa bệnh tâm thần

+ Việc sử dụng các thuốc hướng tâm thần làm cho quan điểm nhân đạo, tiến bộ và khoa học đối với bệnh nhân tâm thần ngày càng được thể hiện rõ

3 Một số vấn đề về cơ chế tác dụng của thuốc hướng tâm thần

Cho đến nay, người ta chưa có đầy đủ các yếu tố để giải thích cơ chế tác dụng của các thuốc hướng tâm thần Nhiều tác giả đã đầu tư nghiên cứu, song chưa có kết quả thuyết phục mà còn đang dừng lại ở những giả thuyết khác nhau Bởi vì cơ chế tác dụng của các thuốc hướng tâm thần cực

kỳ phức tạp, nó có liên quan chặt chẽ với sinh lý và hoá sinh của các hoạt động tâm thần lúc bình thường cũng như lúc có bệnh

Sự hiểu biết chưa đầy đủ về những vấn đề cơ chế của thuốc hướng tâm thần đã làm cho người ta chưa thể hiểu biết được cơ chế bệnh sinh của nhiều bệnh tâm thần khác nhau

Các giả thuyết về tác dụng các thuốc hướng tâm thần đã bổ sung cho nhau và làm rõ một số vấn đề này hay vấn đề khác, từng bước mở ra những hiểu biết mới Việc nghiên cứu các cơ chế tác dụng của thuốc hướng tâm thần còn mở ra những khả năng mới khám phá các bí mật của cơ chế bệnh sinh các rối loạn tâm thần

Các thuốc hướng tâm thần đều có tác dụng lên hệ thần kinh trung ương (TKTW), điều đó được khẳng định Song các thuốc tác dụng đầu tiên vào vị trí nào của hệ TKTW thì hiện nay vẫn còn đang là vấn đề phức tạp

và chưa được làm sáng tỏ

Có thể khái quát bằng 3 nhóm các giả thuyết sau:

 Các giả thuyết về hoá sinh:

- Giả thuyết về catecholamin ở cấu trúc xinap

- Giả thuyết của Brodi và Heath

- Giả thuyết về receptor

 Các giả thuyết về phản xạ có điều kiện:

- Giả thuyết của Anokhin về neuroleptic ức chế vỏ não

- Giả thuyết của Kamensky về neuroleptic ức chế vỏ não-dưới vỏ

- Giả thuyết của Upensky về neuroleptic ức chế vỏ não-dưới vỏ-thân não

 Các giả thuyết về điện sinh lý não:

- Aminazin tác động lên thể lưới

- Haloperidol tác động lên hồi hải mã và nhân amidal

- Reserpin tác động lên đồi thị và hệ limbic

3.1 Các nghiên cứu về rối loạn tâm thần thực nghiệm:

Khi tiêm các chất có nhân indol như adrenochrom và adrenolutin cho những người tình nguyện thì ở những người này xuất hiện rối loạn tâm thần giống như các triệu chứng của TTPL Đó là cơ sở để các tác giả nêu giả thuyết "indol" về bệnh sinh của bệnh TTPL

Heath và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu khá công phu và nhận thấy trong máu bệnh nhân TTPL có chất protit không bền vững là chất teraxein Chất này được tách ra từ  globulin có chứa đồng (Cu) của ceruloplasmin Akerfeldt và Markowitz nhận thấy ceruloplasmin làm tăng khả năng oxy-hoá của huyết thanh bệnh nhân TTPL Khi tiêm taraxein cho người khoẻ mạnh và bệnh nhân TTPL ở giai đoạn thuyên giảm thì nhận thấy rằng: ở người khoẻ mạnh xuất hiện bệnh giống các triệu chứng của bệnh TTPL Với liều taraxein tiêm cho người khoẻ mạnh thì chưa đủ để gây ra các phản ứng bệnh lý nhưng ở nhóm bệnh nhân TTPL thì làm tăng các triệu chứng của bệnh lên

Các nghiên cứu hoá sinh trong rối loạn tâm thần chưa cắt nghĩa được những biến đổi chuyển hoá là nguyên phát hay thứ phát Tuy nhiên, theo quan điểm Dược lý học tâm thần, vai trò chủ đạo thuộc về mối liên quan giữa các yếu tố nội sinh với các thuốc hướng tâm thần được đưa vào cơ thể người bệnh

3.2 Giả thuyết về catecholamin ở cấu trúc xinap:

Hiện nay, người ta công nhận một điều mà không thể bàn luận được là các thuốc hướng tâm thần, trong một chừng mực nào đó, có ảnh hưởng đến bệnh sinh các rối loạn tâm thần Nhưng chúng tác dụng lên các mắt xích nào của quá trình bệnh sinh các rối loạn tâm thần thì còn đang là câu hỏi chưa được giải đáp Ngành Dược lý học tâm thần ngày càng có nhiều khám phá mới về cơ chế tác dụng phức tạp của các thuốc hướng tâm thần

Đặc điểm của các thuốc hướng tâm thần là sự tương tác với các enzym của hệ TKTW để làm hồi phục các hoạt động tâm thần bị rối loạn hoặc gây

ra các rối loạn tâm thần thực nghiệm ở người khoẻ mạnh

Các thuốc hướng tâm thần là cơ sở hình thành các quan niệm hoá sinh

về các rối loạn tâm thần nội sinh Trong đó người ta quan tâm nhiều đến quá trình rối loạn chuyển hoá các catecholamin, serotonin và các chất chuyển hoá trung gian khác của chúng trong hệ TKTW

Các quan niệm hoá sinh trong rối loạn tâm thần đã được đề cập tới từ trước Công Nguyên Hypocrate cho rằng: bệnh sinh của các rối loạn tâm thần có liên quan đến các yếu tố dịch thể-nội tiết tố

Cuối thế kỷ thứ XVIII, L Levin cho rằng: cơ chế phát sinh các rối loạn tâm thần có liên quan đến chất peyote là một alcaloid của mescalin Các rối loạn tâm thần này không có mù mờ ý thức như trong sảng rượu và trong dùng các thuốc dạng opiode

Ngày nay, người ta đã xác định được rối loạn tâm thần do mescalin có

các điểm tương đồng với các triệu chứng của TTPL

Orbeli và các nhà sinh lý học Nga đã chứng minh rằng: những lệch lạc trong hệ thống thần kinh thể dịch rất đa dạng Có thể xuất hiện những thay đổi chức năng của hệ TKTW và các cơ chế điều hoà, tổng hợp và tích hợp tinh vi của nó mà các nhà nghiên cứu trước đó chưa quan tâm đến

Nhiều tác giả đã nghiên cứu thấy rằng thuốc hướng tâm thần có tác dụng ức chế sự tổng hợp metyl-tyrosin, metyl-dopa và đề xuất giả thuyết hoá sinh về cơ chế tác dụng các thuốc hướng tâm thần Giả thuyết này dựa trên quan niệm về sự

chuyển hoá các catecholamin ở mức cấu trúc xinap của hệ TKTW Việc ức chế tổng hợp các chất chuyển hoá nói trên đồng thời với sự ức chế chuyển hoá tyrosin thành dopa và ức chế chuyển hoá dopa thành dopamin Bình thường dopa biến đổi thành dopamin được xúc tác bởi enzym dopa-decarboxylaza có trong não giữa (mesencephalon) Thiếu hụt dopamin dẫn đến hạn chế tổng hợp nor-adrenalin và adrenalin ở não làm cho nồng độ các catecholamin ở thể lưới giảm (tác nhân gây hưng phấn của thể lưới giảm)

Vì vậy, làm cho hệ thống lưới lên bị ức chế và các xung động hoạt hoá của

vỏ đại não cũng như các hệ thống lưới-lưới bị giảm Các tác giả cho rằng

đó là đặc tính của các thuốc trấn tĩnh

Cơ chế tác dụng của các thuốc ức chế enzym MAO (monoaminoxydaza) là chúng tham gia vào quá trình chuyển hoá monoamin, làm giảm khả năng tích lũy của monoamin, giải phóng một số lượng lớn monoamin để kích thích mạnh mẽ các hệ thống hoạt hoá của đại não bằng cách ức chế trực tiếp enzym MAO

Ức chế

(haloperidol)

Ức chế (haloperidol)

Tổng hợp Ức chế

(reserpin)

Kích thích Aminazin Phóng bế receptor

Hoạt hoá IMAO

Dopa

Hình 3: Sơ đồ về giả thuyết các catecholamin ở cấu trúc xinap

3.3 Giả thuyết của Brodi và Heath:

Để giải thích cơ chế tác dụng của các thuốc hướng tâm thần, Brodi và cộng sự đã giả thiết rằng: trong hệ TKTW có hai hệ thống đối kháng là trophotrop và ergotrop Các tác giả cho rằng: một hiệu ứng nào đó có thể đạt được bằng cách hoạt hoá hệ thống này hay ức chế hệ thống kia

Bằng cách đó, các tác giả giải thích sự giống nhau trong tác dụng trung ương của reserpin và aminazin, vốn được thể hiện bởi các cơ chế khác nhau Reserpin thì kích thích hệ trophotrop, còn aminazin thì ức chế

hệ ergotrop

Người ta đã xác định được là reserpin có tính chất đặc biệt phong toả lâu dài khả năng chứa đựng serotonin của tế bào não nhưng không ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp của nó

Serotonin được bài tiết không ngừng, chủ yếu đi vào gian não (diencephalon) Theo Heath đó là nơi tập trung các hệ thống tích hợp và kích thích các xinap của hệ trophotrop, làm giảm hoạt tính vận động, gây yên tĩnh, buồn ngủ, Đáng lưu ý là chỉ có các alcaloid của rauwolfia mới

có khả năng giải phóng serotonin từ các tế bào đại não

Khác với reserpin, aminazin không tham gia vào giải phóng serotonin

mà có tác dụng ức chế hoạt hoá trung ương của adrenalin và nor-adrenalin,

do đó mà ức chế cấu trúc adrenergic trung ương, làm giảm khả năng hoạt động của hệ ergotrop và tạo điều kiện cho hưng phấn hệ trophotrop làm yên tĩnh, buồn ngủ, vô lực,

Sự khác biệt về cơ chế tác dụng của reserpin và aminazin ở đại não, được minh hoạ và xác nhận bằng thí nghiệm tiêm dopa vào tĩnh mạch tai thỏ Chất này thấm dễ dàng qua hàng rào máu - não và được khử carboxyl

ở trong đại não để thành dopamin, có khả năng gây ra hiệu ứng với hệ ergotrop điển hình, làm hưng phấn và tăng hoạt tính tâm thần vận động Các hiệu ứng trên dễ dàng bị ức chế bởi aminazin, nhưng reserpin thì không ức chế được Từ quan điểm này mà Brodi và cộng sự giải thích cơ chế tác dụng của LSD, bufotenin, mescalin, amphetamin, ritalin và các chất

ức chế enzym MAO Trong đó tác dụng của các chất có dẫn xuất indol là LSD và bufotenin, hoạt hoá gián tiếp hệ ergotrop và ức chế chức năng serotonin trong các xinap trophotrop

Cơ chế tác dụng của mescalin và amphetamin cũng giống như LSD và bufotenin thì lại được giải thích ngược lại, bằng sự kích thích mạnh mẽ hệ thống ergotrop, giống như nor-adrenalin trên hệ ergotrop

Khả năng của ritalin có tác dụng điều trị giảm hoạt động, buồn ngủ và trầm cảm cũng được các tác giả giải thích bằng cơ chế kích thích trực tiếp

Các tác giả giải thích tác dụng chống trầm cảm của các thuốc ức chế enzym MAO là do ảnh hưởng của chúng lên hoạt động tích hợp của gian não và tạo nên kích thích hệ ergotrop

Maskovsky và cộng sự đã nghiên cứu và đưa ra sơ đồ về định khu tác dụng của các thuốc hướng tâm thần trên các cấu trúc adrenergic trung ương Khi phân tích các quan niệm hiện đại về cơ chế tác dụng adrenergic của thuốc chống trầm cảm, các tác giả đã nhấn mạnh vai trò của catecholamin trong cơ chế xuất hiện các rối loạn cảm xúc

Trạng thái trầm cảm xuất hiện là do thiếu hụt nor-adrenalin ở các vùng não khác nhau chủ yếu là vùng hypothalamus và hệ limbic Ngược lại sự tăng nồng độ của nor-adrenalin trong các vùng não này gây ra trạng thái hưng phấn cảm xúc

Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại chứng minh vai trò của hệ cholinergic và serotoninergic trong bệnh sinh của bệnh lý trầm cảm và tác dụng của các thuốc chống trầm cảm Thí dụ: tăng nồng độ serotonin trong não thì gây ra căng thẳng cảm xúc, tăng nồng độ adrenalin thì gây ra buồn ngủ

Các tác giả khác cho rằng rối loạn cân bằng giữa serotonin tự do và nor-adrenalin trong hệ TKTW là cơ sở của trầm cảm, cùng với các thuốc hướng tâm thần tác động lên hệ limbic làm thay đổi mối tương quan giữa serotonin và catecholamin

Trong trạng thái trầm cảm suy nhược và ức chế nói chung thì các thuốc gây trầm cảm có tác dụng lên quá trình adrenergic Trong trạng thái

lo sợ và trầm cảm thì các thuốc chống trầm cảm tác dụng lên quá trình serotoninergic

Nhiều nghiên cứu khác đã chứng minh các quá trình cholinergic trong bệnh sinh bệnh trầm cảm có một vai trò nhất định của tác dụng các thuốc chống trầm cảm

Tất cả những nghiên cứu trên đã xác nhận cơ chế hoá sinh trong các rối loạn tâm thần không chỉ có liên quan đến một chất hoá học mà còn có liên quan đến rất nhiều quá trình hoá sinh khác nhau của não

Tuy nhiên, các nghiên cứu cũng xác nhận vai trò đặc biệt quan trọng của nor-adrenalin trong cơ chế phát sinh trạng thái trầm cảm Do đó mà giả thuyết về catecholamin vẫn được nhiều người thừa nhận hơn cả

Giả thuyết này đã tạo ra một cơ sở tốt để hiểu biết về cơ chế hoá học thần kinh của các rối loạn tâm thần Nó cho phép giải thích cơ chế tác dụng của các thuốc chống trầm cảm đã biết, cho phép lập luận về nguyên tắc và phương pháp tìm kiếm, chọn lựa các thuốc có hiệu lực mới

Các thuốc ức chế enzym MAO nhóm hydrazid (iprazid, nialamid, fenelgin, izocarboxazin) cũng như các thuốc transamin tác dụng cơ bản ở cấu trúc trước xinap là nơi định khu chủ yếu của enzym MAO

Khi ức chế enzym MAO, các thuốc đó làm giảm sự phân hủy adrenalin bên trong các neuron, thúc đẩy sự tích lũy các chất này trong bao

nor-dự trữ không bền Do đó, nor-adrenalin tự do được tăng cường bài tiết, nồng độ của nó tăng cao trong khe xinap và tác dụng lên các adrenoreceptor rất mạnh mẽ

Cơ chế adrenergic không chỉ giải thích tác dụng của các thuốc ức chế enzym MAO mà còn giải thích tác dụng của các thuốc chống trầm cảm khác có cấu trúc phân tử 3 vòng như imipramin

Các tác giả đã chứng minh thuốc chống trầm cảm 3 vòng có khả năng

ức chế quá trình bất hoạt nor-adrenalin tự do ở khe xinap do ức chế quá trình tái hấp thu nor-adrenalin vào các tận cùng trước xinap và ảnh hưởng đến vận chuyển qua màng của các mediator Do vậy, ở khe xinap nồng độ nor-adrenalin tăng rất cao

Các thuốc chống trầm cảm này không chỉ ức chế tái hấp thu adrenalin mà còn ức chế tái hấp thu cả dopamin và serotonin qua màng trước xinap, tương tự như tác dụng các thuốc chống trầm cảm 3 vòng trong quá trình bất hoạt các catecholamin và serotonin Trong đó imipramin ức chế tái hấp thu serotonin mạnh hơn, còn các hợp chất monometyl hoá của chúng như dezipramin, nortriptylin thì ức chế tái hấp thu nor-adrenalin mạnh hơn

nor-Hơn nữa, gần đây người ta đã xác định được là các chất ức chế enzym MAO ngoài ảnh hưởng cơ bản ức chế lên các enzym của chúng ra, còn ức chế tái hấp thu nor-adrenalin vào tận cùng trước xinap

Cơ chế tác dụng của phelamin đa dạng hơn, chúng bao gồm khả năng giải phóng nor-adrenalin ra khỏi các nang dự trữ và tích tụ chúng trong khe xinap và phần nào còn ức chế cả tái hấp thu nor-adrenalin Ngoài ra còn có tác dụng ức chế không đáng kể hoạt tính của enzym MAO, cũng không loại trừ một số tác dụng trực tiếp của nó lên các thụ cảm thể

Các thuốc chống trầm cảm có khả năng tăng cường hiệu lực của phelamin, điều đó phù hợp với các quan niệm hoá sinh về cơ chế tác dụng của chúng

Cơ chế tác dụng của reserpin khá phức tạp, thuốc có tác dụng khác nhau lên quá trình adrenergic của các neuron reserpin ngăn cản dopamin đi vào trong nang và chính vì thế mà ngăn chặn sự tổng hợp nor-adrenalin, phá hủy phức hợp của nor-adrenalin với ATP và tạo điều kiện giải phóng nor-adrenalin tự do chịu tác dụng phá hủy enzym MAO, ngăn cản tái hấp

thu nor-adrenalin vào nang Tất cả những tính chất ấy của reserpin dẫn đến

hạ thấp nồng độ amin hoạt hoá ở khe xinap

Sự đối kháng của các thuốc ức chế enzym MAO với reserpin và các thuốc tương tự (tetrabenzamin) được giải thích do tăng nồng độ nor-adrenalin tự do bằng cách ức chế quá trình khử amin của nó

Sự đối kháng giữa các thuốc chống trầm cảm 3 vòng và reserpin chủ yếu liên quan đến ức chế tái hấp thu nor-adrenalin Có thể cơ chế này cũng đóng một vai trò nhất định trong tác dụng của các thuốc ức chế enzym MAO

Cơ chế tác dụng của aminazin theo giả thuyết adrenergic được giải thích bằng quan niệm cho rằng: aminazin phong bế các adrenoreceptor và ngăn cản giải phóng nor-adrenalin vào khe xinap từ các nang chứa không bền vững

Các nghiên cứu khác, khi giải thích cơ chế tác dụng của các thuốc hướng tâm thần đã gán cho serotonin một ý nghĩa đặc biệt Theo các tác giả này thì serotonin đóng một vai trò to lớn trong dẫn truyền xung động ở vùng thể trai (corpuscallosum)

Họ xác nhận rằng: các chất gây loạn thần (LSD, mescalin, bufotenin, ) có liên quan về hoá sinh với serotonin Chúng phong bế dẫn truyền của các xung động qua thể trai, còn các thuốc trấn tĩnh (aminazin, propazin, reserpin, ) thì ngược lại, chúng ngăn ngừa khả năng ức chế serotonin của các chất gây loạn thần Vì vậy, chúng có tác dụng điều trị các rối loạn tâm thần

Tăng vận động tăng hưng phấn tăng kích thích

ĐỐI KHÁNG

CÂN BẰNG

Hình 4: Sơ đồ về giả thuyết Brodi và Heath

Tác nhân hoạt hoá

nor-adrenalin Adrenalin Tăng số lượng

Tăng thời gian

Giảm vận động gây yên

tĩnh buồn ngủ

serotomin

trophotrop ergotrop

3.4 Giả thuyết về các receptor:

Khi đề cập đến một số vấn đề Dược lý học tâm thần, Green cho rằng: ngoài quá trình hoá sinh liên quan đến biến đổi chuyển hoá của chu trình serotonin và nor-adrenalin thì diện tác dụng của các thuốc hướng tâm thần còn bao gồm cả những quá trình điện sinh lý trong tế bào do hiện tượng phân cực và khử cực màng tế bào và cả những tiểu thể của tế bào (mitochondria, lyzosome, .), các mối liên quan giải phẫu và các quá trình sinh lý trong hệ lưới đi lên, trong hệ limbic, khứu não, dưới đồi và các vùng khác của não

Một số tác giả khác, trên cơ sở nghiên cứu mối liên quan lẫn nhau giữa cấu trúc đại não và các thuốc hướng tâm thần, đã cố gắng giải thích về phương diện lý thuyết các phương thức tương tác của thuốc với những yếu

tố nội sinh của cơ thể

Các công trình này đang thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học và

họ đưa ra những quan niệm mới nhằm mở rộng các hiểu biết về cơ chế tác dụng của các thuốc hướng tâm thần vốn đang bị bó hẹp bởi các quan niệm

cũ bế tắc Các quan niệm đó có thể trình bày như sau:

Giả thuyết về các receptor được xây dựng trên cơ sở các thuốc hướng tâm thần có khả năng tranh chấp với các amin sinh học có cấu trúc gần giống nhau để giành lấy thụ cảm thể (hệ thống phản ứng) trong các cấu trúc của tế bào nhất định và phát huy hoạt tính của mình Thí dụ như một số thuốc hướng tâm thần có chứa vòng indol giống như serotonin (reserpin, LSD, dimetyltriptylin, psylochylin, .) có thể thấy được tác dụng tranh chấp ở các vùng thụ cảm thể của hệ thống serotoninergic

Mỗi loại thuốc có tác dụng chọn lọc trên các hệ thống khác nhau hoặc

là ức chế hệ thống này hoặc hoạt hoá hệ thống khác

Các thuốc có tác dụng đến các nang chứa mediator có tác dụng đến màng trước xinap và tăng cường giải phóng hoặc ức chế tái hấp thu của các mediator Sau đó tác dụng vào màng sau xinap để ức chế hoặc tranh chấp trên các receptor

Sơ đồ về giả thuyết receptor

Hệ thống dopaminergic có dopamin và dopaminoreceptor

Hệ thống cholinergic có acetylcholin và cholinoreceptor

Hệ thống adrenergic có adrenalin và adrenoreceptor

Hệ thống serotoninergic có serotonin và serotoninoreceptor

Tận cùng trước xinap

Nang chứa các mediator IMAO giải phóng adrenalin khỏi nang và ức chế tái hấp thu vào nang

Khe xinap imipramin

Ức chế tái hấp thu

Các receptor sau xinap

aminazin tranh chấp với mediator trên các receptor

Hình 5: Sơ đồ xinap thần kinh và receptor

3.5 Giả thuyết về oxy hoá-khử:

Nhờ có sự phát triển của khoa học mà người ta ngày càng hiểu biết sâu sắc hơn về cơ chế sinh bệnh các rối loạn tâm thần và cơ chế tác dụng của các thuốc hướng tâm thần

Theo Feldstein, Heath, Hoffen, Osmond và Smithies thì rối loạn quá trình oxy hoá adrenalin tạo ra các sản phẩm trung gian như adrenochrom, adrenolutin, mà tác dụng của các chất này giống như mescalin

Trong các điều kiện như vậy, adrenalin mất vai trò sinh lý của mình và thay thế vào đó là các rối loạn tâm thần Trong cấu trúc của adrenochrom

và adrenolutin có nhân indol thay thế cho nhân tyrozin của adrenalin Cấu trúc đó là cơ sở của phân tử serotonin và các đồng phân của nó như bufotenin, psylosybin, dimetyltryptamin, thietyltryptamin, axit dietyl amid lisergic,

Theo các quan điểm hoá sinh thì bệnh TTPL được coi là hậu quả của rối loạn quá trình oxy hoá-khử và các phản ứng sinh tổng hợp trong mô não

Bằng các kết quả nghiên cứu, nhiều tác giả đã xác định rằng: bệnh TTPL có rối loạn quá trình oxy hoá dẫn đến thiếu oxy não trường diễn Rối loạn quá trình oxy hoá-khử đã tạo ra các chất độc gây tự nhiễm độc cho cơ thể

Người ta cũng rất coi trọng rối loạn quá trình oxy hoá các amin sinh học như adrenalin, nor-adrenalin, serotonin và các chất chuyển hoá của chúng

Trong hoạt động chức năng của các neuron, theo nhiều ý kiến của các tác giả thì vai trò quyết định thuộc về lớp điện tích kép của màng tế bào: mặt trong màng tập trung một lớp điện tích âm, còn điện tích dương thì ở mặt ngoài màng

Đặc tính thu nhận điện tử sẽ được mô tả theo những điều kiện sau: + Đa số các thuốc hướng tâm thần dùng trong lâm sàng là các muối bậc 3 của gốc amonium có tính chất cho điện tử Phân tử thuốc tiến tới gần mặt ngoài của màng tế bào làm di chuyển điện tử, gây khử cực lớp điện tích kép cho nên gây ra hưng phấn Phân tử thuốc tiến đến mặt trong của màng tế bào làm tăng phân cực và gây ức chế hoạt động chức phận của các neuron

+ Dạng oxy hoá của thuốc thì có tính chất cho điện tử yếu, do vậy mà không có hiệu quả trên lâm sàng

3.6 Giả thuyết về photphoryl - oxy hoá:

Các thuốc hướng tâm thần dựa trên cơ sở là hoạt động của các neuron

có đặc điểm làm tăng các quá trình oxy hoá và có nhu cầu sử dụng oxy rất cao Quá trình hô hấp tế bào thì chuỗi enzym photphoryl-oxy hoá đóng một vai trò quyết định

Các dẫn xuất phenothiazin có khả năng tương tác với những thành phần trong chuỗi enzym hô hấp tế bào, với những kim loại có hoá trị dễ thay đổi và với các flavinadrenin-nucleotid, cytochromoxydaza và catalaza

đã tạo thành phức hợp với chúng và tác dụng với tư cách là một chất cho điện tử Đồng thời, phenothiazin còn có khả năng phá hủy liên kết giữa phản ứng oxy hoá và phản ứng phosphoryl hoá Ngoài ra, người ta còn thấy chúng có khả năng ức chế hoạt tính enzym adrenozin-triphosphataza Người ta cho rằng: những tính chất đã mô tả ở trên là cơ sở cho việc bình thường hoá đối với chuyển hoá năng lượng trong các neuron của thuốc hướng tâm thần

Đó là một số giả thuyết hoá sinh cơ bản về cơ chế tác dụng của các thuốc hướng tâm thần Tuy nhiên cũng chưa có giả thuyết nào được chấp nhận hoàn toàn Bởi vì, mỗi giả thuyết chỉ giải thích được một vài khía cạnh nào đó, trong khi thực tế phức tạp hơn nhiều

Các thuốc hướng thần có lẽ ảnh hưởng đến nhiều khâu của quá trình não trong các hoạt động tâm lý Vì thế, khi muốn nghiên cứu một khâu bất

kỳ nào, người ta cũng đều phát hiện được sự tham gia (ở một chừng mực nào đó) của các thuốc hướng tâm thần vào trong quá trình phản ứng chung của cơ thể

3.7 Giả thuyết về phản xạ có điều kiện:

Việc nghiên cứu cơ chế tác dụng của các thuốc hướng tâm thần không chỉ dừng lại ở các phương pháp hoá sinh mà người ta còn tiến hành nghiên cứu trên một quy mô lớn bằng các phương pháp phản xạ có điều kiện và điện sinh lý não

Nếu như ở hướng hoá sinh, các nhà nghiên cứu cố gắng tìm một cơ chất hoá học mà các thuốc hướng tâm thần có khả năng tương tác với nó, thì những phương pháp phản xạ có điều kiện và điện sinh lý não lại cho phép phát hiện ra những phần phản ứng chủ chốt của hệ TKTW đối với việc dùng thuốc

Tuy nhiên, cũng cần phải ghi nhớ rằng:

+ Chính các phản ứng hoá sinh xác định trạng thái hoạt động thần kinh cao cấp lại làm cơ sở cho các quá trình điện sinh lý não và phản xạ có điều kiện

+ Những cơ chế tác dụng của các thuốc hướng tâm thần cũng như các vấn đề bệnh căn, bệnh sinh của rối loạn tâm thần hình như có liên quan rất nhiều với những quá trình hoá sinh trong hệ TKTW

Kết quả nghiên cứu về phản xạ có điều kiện và điện sinh lý não còn là những đóng góp có giá trị để giải quyết các vấn đề còn tồn tại Chúng hướng sự chú ý của các nhà nghiên cứu đến những phần não có thể có quá trình bệnh lý hoặc là nơi phát triển tác dụng của các thuốc hướng tâm thần

Ví dụ vấn đề aminazin tác dụng ức chế lên tất cả các phần của hệ TKTW thì hiện nay không còn phải nghi ngờ gì nữa Nhưng vấn đề có tính nguyên tắc về phản xạ đầu tiên và sớm nhất của phần não nào đối với aminazin thì còn phải bàn luận cho rõ ràng hơn

Theo Anokhin, Tolmaskaia và cộng sự thì aminazin có tác dụng ức chế chọn lọc sơ cấp lên cơ chất adrenergic của thể lưới, gây ức chế thụ động vỏ não và các phần khác của não

Ngược lại, theo Kamensky và cộng sự thì tác dụng của aminazin biểu hiện chủ yếu ở vỏ đại não, còn những thay đổi của những vùng dưới vỏ thì chỉ là hậu quả của sự ức chế và phong bế hoạt động của vỏ não

Upensky và cộng sự cho rằng: aminazin có ảnh hưởng lên cả vỏ não

và các cấu trúc dưới vỏ Trong đó, đầu tiên là vỏ não phản ứng, sau đó là dưới vỏ có biểu hiện với các phản ứng nổi bật hơn

Các tác giả làm thí nghiệm phản xạ có điều kiện trên chó và khẳng định: tác dụng ức chế của aminazin lên các phần não khác nhau, phát triển một cách trình tự khi tăng liều và phụ thuộc vào đặc tính của các loại hình thần kinh

Theo các tác giả này thì tác dụng trấn tĩnh của aminazin được biểu hiện bằng 3 giai đoạn:

 Giai đoạn I ( giai đoạn vỏ não):

Là giai đoạn ức chế trên vỏ não, không tạo được các phản xạ có điều kiện và khi có tình trạng mệt lử, bất động toàn thân thì xuất hiện các cơn hưng phấn vận động có hành vi tấn công Điều đó diễn ra do hiện tượng cảm ứng dương tính từ vỏ não Đặc biệt là từ vùng vận động đến các vùng dưới vỏ não và do đó mà tăng hưng phấn ở các vùng này

 Giai đoạn II (giai đoạn vỏ não-dưới vỏ):

Là quá trình hưng phấn giảm và quá trình ức chế chiếm ưu thế ở vỏ não so với giai đoạn I Các ức chế thụ động lan toả từ vỏ não xuống dưới

vỏ và gây ra ức chế tuần tự các vận động tùy ý, làm giảm hoặc biến mất các phản xạ có điều kiện tự nhiên và phản xạ không điều kiện Trong giai đoạn này thì bắt đầu ngủ

 Giai đoạn III (giai đoạn vỏ não-dưới vỏ-thân não):

Các quá trình lan toả và cảm ứng được lan rộng theo những đường dẫn truyền đặc hiệu từ vỏ và dưới vỏ đã ức chế chức phận của thân não và các trung tâm quan trọng của sự sống ở hành não; đặc biệt là khi dùng aminazin liều cao

Các nghiên cứu tác dụng của stelazin (triphtazin) lên sự thay đổi phản

xạ có điều kiện đã chứng minh là stelazin ảnh hưởng đến những chức năng dưới vỏ, làm giảm hưng phấn chung của đại não, giảm khả năng kích thích, thúc đẩy quá trình ức chế phân biệt và ức chế dập tắt, giảm hoạt tính của quá trình thần kinh, ức chế bài tiết nước bọt (có điều kiện và không điều kiện) và tăng ức chế nội

Tác dụng của haloperidol lên quá trình hoạt động thần kinh cao cấp rất độc đáo và khác biệt với tác dụng của aminazin và stelazin ở chỗ: nó không

có tác dụng ức chế lan toả đối với hệ TKTW, mà lại làm thay đổi chọn lọc

và phân biệt trên các loại phản xạ riêng biệt, có ảnh hưởng không đều lên các cấu trúc khác nhau của đại não Haloperidol ảnh hưởng lên các loại ức chế nội khác nhau, làm tăng ức chế phân biệt, tăng cường tác dụng của brome, làm tăng ức chế dập tắt và làm chậm lại các phản xạ tự vệ cục bộ (những phản xạ này rất mẫn cảm với tác dụng ức chế của haloperidol) Nó làm chậm lại các phản xạ vận động, phản xạ nắm ở giai đoạn tiềm tàng, ức chế rất yếu các phản xạ tư thế, hầu như không ức chế các phản xạ phối hợp vận động và thăng bằng

Tofranil (melipramin) có tác dụng chống trầm cảm rõ rệt Đặc tính tác dụng của nó lên các hoạt động phản xạ với liều tương đối thấp, nó làm tăng hưng phấn vỏ não và ức chế dưới vỏ não Cường độ tác dụng phụ thuộc vào liều tofranil, vào trạng thái của hệ TKTW và phương thức sử dụng thuốc

Do biến đổi thăng bằng của quá trình hưng phấn và ức chế (theo hướng hưng phấn trội hơn là ức chế) trong hoạt động của não, tofranil không những chỉ có tác dụng chống trầm cảm, mà còn làm tăng các quá trình liên tưởng và trí tuệ

3.8 Giả thuyết về điện sinh lý não:

Nhiều nghiên cứu điện não đồ (EEG) về tác dụng của các thuốc hướng tâm thần lên hoạt động điện sinh học của đại não đã chứng minh rằng: các loại thuốc hướng tâm thần có tác dụng lâm sàng giống nhau nhưng lại có tác động khác nhau lên các cấu trúc của đại não Ví dụ như các thuốc neuroleptic có tác dụng chống loạn tâm thần và giảm đau nói chung, tuy nhiên mỗi thuốc ở liều khởi đầu lại gây các phản ứng sơ cấp từ những cấu trúc dưới vỏ khác nhau

Các phản ứng này được phân chia thành 2 giai đoạn:

+ Giai đoạn đầu là hưng phấn dưới vỏ

+ Giai đoạn sau là ức chế cả các cấu trúc dưới vỏ và vỏ não

Thời gian, mức độ xuất hiện và thời hạn của một pha này hay pha kia

do đặc điểm tác dụng riêng của từng thuốc qui định Như khi dùng aminazin, các cấu trúc adrenergic của thể lưới có phản ứng trước tiên, gây

ức chế đồng bộ trên vỏ não

Triphtazin gây biến đổi mạnh ở các nhân không đặc hiệu của thalamus

và ở các nhân giữa của phức hợp hạnh nhân

Haloperidol có tác dụng ưu thế lên hồi hải mã và các nhân hạnh nhân Reserpin trong giai đoạn đầu gây hưng phấn các cấu trúc không đặc hiệu của thalamus, hệ limbic và thể lưới Giai đoạn sau thì có tác dụng chung của các thuốc neuroleptic là quá trình ức chế cả các cấu trúc dưới vỏ lẫn vỏ não đặc biệt là diện cảm giác-vận động và trước vận động của vỏ não

Sự biến đổi phản ứng các cấu trúc khác nhau của đại não phát sinh khi

có những kích thích đi vào, cũng có thể là tiêu chuẩn để đánh giá định khu tác dụng của các thuốc hướng tâm thần Các biến đổi này dẫn đến sự thay đổi trên EEG

Các biến đổi nhịp nền lan toả ở dạng các phản ứng thức tỉnh biểu hiện bằng sự mất đồng bộ chiếm ưu thế ở vỏ não Theo nhiều tác giả thì sự biến đổi này là do hưng phấn thể lưới và chỉ ghi được trong quá trình lan toả của các kích thích hệ TKTW

Người ta đã xác định aminazin có khả năng phong bế phản ứng mất đồng vận vỏ não, khi có các kích thích nội thụ cảm Còn khi có các kích thích ngoại thụ cảm (xúc giác, thị giác, thính giác, .) thì ảnh hưởng của aminazin đến phản ứng mất đồng vận bị yếu nhưng nó vẫn được bảo toàn Trong giai đoạn tác dụng đầu tiên của triphtazin và haloperidol cũng ghi được các biến đổi phản ứng của vỏ não đối với các kích thích ngoại thụ cảm

Trong pha âm tính, dưới ảnh hưởng của aminazin thấy có biến đổi đáp ứng sơ cấp ở vỏ não khi có các kích thích đơn độc đến ngoại thụ cảm Người ta cho rằng: pha âm tính trên sóng điện não được tạo ra bởi các hoạt động của cấu trúc không đặc hiệu

Điều đó phù hợp với các kết quả nghiên cứu trong điều kiện sinh lý bình thường là đáp ứng sơ cấp của vỏ não được hình thành do phóng kích thích kép Lần phóng đầu tiên phát triển sớm hơn và đi từ các cấu trúc không đặc hiệu của đại não tới lớp lưới của vỏ não và dendrit của đỉnh các

neuron vỏ não Còn lần phóng thứ hai đi từ những nhân không đặc hiệu của đồi thị tới các xinap sợi trục-thân của lớp thứ tư vỏ não

Tóm lại: các phương pháp nghiên cứu tác dụng thuốc hướng tâm thần khác nhau không cho kết quả tương đồng mà nó hoàn toàn phụ thuộc vào định khu của hệ TKTW và phụ thuộc vào từng loại thuốc riêng biệt Nhưng các phương pháp nghiên cứu về hoá sinh, phản xạ có điều kiện và điện sinh

lý não gắn liền với tác dụng lâm sàng của các thuốc hướng tâm thần và đã được thực tế xác nhận Điều đó đang củng cố niềm tin của các tác giả cố gắng khám phá ra qui luật tác dụng phức tạp của các thuốc hướng tâm thần