RỐI LOẠN GAN mật (SINH lý BỆNH SLIDE)

Ch hóa lipid: Tổng hợp acid béo, triglycerid, phospholipid, acid mật, cholesterol, lipoprotein; beta oxy hóa các acid béo.. Cổ trướng+ Tăng áp lực tĩnh mạch cửa + Giảm áp lực keo máu + T

RỐI LOẠN GAN MẬT

Mục tiêu học tập

1 Các cơ chế gây RLCN-CH glucid, protid, lipid trong suy chức năng gan.

2 Các cơ chế gây vàng da.

3 Cơ chế h thành dịch cổ trướng trong xơ gan.

4 Cơ chế gây hôn mê gan.

Chuyển hóa của gan

Ch hóa glucid: T/hợp và th/phân glycogen, tân sinh đường,

CH glucose, galactose, fructose và sorbitol

Ch hóa protid: Tổng hợp hầu hết protein ht, các yếu tố

đông máu (I , II , V , VII , IX , X , XI , XII , XIII ), dị

hóa Protein ht, tổng hợp urê, acid uric, creatin, đồng hóa acid amin.

Ch hóa lipid: Tổng hợp acid béo, triglycerid, phospholipid, acid mật, cholesterol, lipoprotein; beta oxy hóa các acid béo.

Ch hóa muối nước

Khử chất độc: nội và ngoại sinh

CHUYỂN HÓA GLUCOSE VÀ A BÉO TẠI GAN

CHUYỂN HÓA PROTEIN, A NUCLEIC, THỂ KETONE VÀ GLUCOSE

CHUYỂN HÓA LIPID TẠI GAN

NGUYÊN NHÂN GÂY RLCN GAN

1 Nguyên nhân bên ngoài

- Aflatoxin B1→ ung thư gan (đột biến codon 249 prot P53)

- Rượu → nhiễm mỡ, viêm và xơ gan:

+  acetaldehyd / gan → tổn hại TLT và tb gan → viêm và gây xơ + Tổn hại TLT và tb gan →  k/n giáng hóa acetaldehyd / gan →

vòng xoắn blý

2 Nguyên nhân bên trong

- Bệnh XG nhiễm sắt: Gen HFE bị đột biến (Cystine bị

thay thế bởi tyrosine ở codon 282 gọi là C282)

- Bệnh thiếu  1 antitrypsin: 1Pi được tổng hợp từ tb gan, ĐTB phế nang và BC đơn nhân Do đột biến gene mã cho

1 antitrypsin: Adenine bị thay bằng Guanin (nên a

glutamic thay cho lysine /292 của protein 1 antitrypsin)

- Bệnh Von Gierke : do thiếu G6 Phosphatase làm ngưng tụ glycogen trong gan

2 Nguyên nhân bên trong

2.3 Xơ gan mật tiên phát

- Viêm ống dẫn mật trong gan với HC tắc mật kéo dài, ngứa, 

phosphatase kiềm ( tự miễn)

- Có KT kháng TLT type IgG (KT kháng các proteine của màng như pyruvat dehydrogenase, cetoacide dehydrogenase )

-  IgM và cryoproteine → hh con đường tắt C → tổn thương

- Liên quan đến HLA-B8 và DR3

- Có thâm nhiễm tế bào lympho vào vùng cửa và ống mật

- Thiếu hụt tế bào T ức chế

2.4 Viêm xơ đường mật nguyên phát

- Viêm xơ các ống mật trong và ngoài gan mạn tính ( tự miễn)

- HLA-B8 và HLA- DR3

2 Nguyên nhân bên trong

2.5 Viêm gan tự miễn (Autoimmune Hepatitis)

+ ANA

+ kháng ty lạp thể (AMA), Liver-kidney microsomal

antibodies (LKM), Antibodies to cytosolic antigens (SLA, LP) vv

+ HLA-B1, B8 và HLA- DR3 và DR4.

2.6 Ung thư gan nguyên phát

+ Yếu tố NK: vi rút B, C, D,G

+ Xơ gan

+ Thuốc, dinh dưỡng, môi trường

+ Bệnh lý di truyền: thiếu 1 antitrypsin, Wilson

2.7 Gan nhiễm mở

Fatty liver (Steatosis)

Steatohepatitis

- inflammation

- fibrosis Cirrhosis

?

?

RL TUẦN HOÀN TẠI GAN

1 Đặc điểm TH gan

- ĐM gan cc 300 ml/ phút, giàu oxy

- TM cửa cung cấp khoảng

1000 -1200 ml/ phút (TM lách, mạc treo tràng trên

và mạc treo tràng dưới), giàu ddưỡng)

- Áp lực TM cửa: 5-10 mmHg, áp lực tĩnh mạch gan = 0 mmHg

2 Rối loạn tuần hoàn tại gan

2.1 Giảm lưu lượng máu qua gan

- Nguyên nhân:

+ Sốc, viêm tắc ĐM gan

+ Viêm tắc, huyết khối TM cửa

+ Sẹo dính, chèn ép hthống TMC, vv

- Hậu quả: gan thiếu máu và oxy → tiết VDM → giãn mạch, hạ HA

2.2 Ứ máu tại gan

- Ng nhân: + ST phải, VMNT co thắt, TPM

+ HC Budd-Chiari do tắc TM trên gan

- Hậu quả: + Gan lớn → gan đàn xếp

+ Nếu kéo dài → thiểu dưỡng, xung huyết, hoại tử,  CN gan, transaminase, vàng da,  albumin ht, cổ trướng và → xơ gan

2.3 Tăng áp lực tĩnh mạch cửa

2 Rối loạn tuần hoàn tại gan

2.3 Tăng áp lực TMC

1 Định nghĩa: > 15 mmHg.

2 Nguyên nhân

- Tăng áp lực TMC trước xoang:

+ Cản trở TMC - lách: K tụy, K dạ dày, hạch ở cuống gan, vv + Hẹp hoặc tắc TMC, TM lách, xơ cửa bẩm sinh, huyết khối+ Hội chứng Banti

- Tăng áp lực TMC tại xoang:

+ Xơ gan, sarcoidose, thoái hóa dạng bột

+ Xơ gan mật tiên phát

- Tăng áp lực TMC sau xoang: viêm tắc TM trên gan, TM chủ dưới, STP, VMNTCT vv

HỆ THỐNG TM CỬA

tiết protein >30 g/l, trong viêm).

Sự xuất hiện cổ trướng: sự mất bù hđ của gan

Cổ trướng

+ Tăng áp lực tĩnh mạch cửa

+ Giảm áp lực keo máu

+ Tăng tính thấm mạch do thiếu oxy và do nhiễm độc

+ Tăng tuần hoàn bạch huyết tại gan

+ Giảm giáng hóa các hormon: ADH, aldosteron, oestrogen + Các ytố thận và thượng thận: vai trò trong tạo báng

* Tăng trương lực giao cảm TW: Tăng hoạt giao cảm →  nhạy cảm của thận đ/v ANP và  hoạt ht RAA → giữ Na

* Co mạch thận: do  PG, catecholamine và endotheline → giữ Na

TH BÀNG HỆ VÀ

CỔ TRƯỚNG

IV RL CHUYỂN HÓA CỦA GAN

1.1 Giảm tổng hợp protid

- Suy gan:

Giảm tổng hợp các YT đông máu ( I, II , V , VII , IX ,

X , XI , XII , XIII) dễ xuất huyết dưới da và chảy máu

- Trong blý gan cấp:

+ ↓ prothrombin máu xảy ra trước giảm albumin do thời gian bán hủy của nó ngắn hơn albumin

- Trong xơ gan thường có cường lách →  TC dễ chảy máu

- Trong lý gan mạn hoặc viêm: Tăng CRP, haptoglobin, ceruloplasmin, transferin.

1.2 Giảm dị hóa protid

- Suy gan →

+  giáng hóa androgen, ADH, aldosteron → giữ

muối nước

+  dị hóa a amine thành urê (ngoại trừ acid amin

chuổi nhánh: leucin, isoleucin, valin)

+ RL trao đổi carbohydrat và protein giữa gan và cơ + qt tổng hợp protid từ acid amin giảm → thay đổi nđ acid amin ht: acid amin thơm tăng cao, acid amin

nhánh giảm → tạo các chất DTTK giả trong HMG + Thương tổn nặng, sự sử dụng acid amin bị RL nặng

→ tăng acid amin tự do trong máu gây đái ra acid

amin.

2 Rối loạn chuyển hóa glucid

+ Suy gan

+ Xơ gan: Đề kháng Ins

3 Rối loạn chuyển hóa lipid

Cơ chế nhiễm mỡ gan:

- Tăng tổng hợp triglycerid : tăng hoạt men tổng hợp

triglycerid, tăng acid béo không este (tiếp nhận

nhiều), tăng tổng hợp qua acetyl-CoA, giảm oxy hóa acid béo, tăng tổng hợp  glycerophosphat để este

hóa acid béo thành triglycerid

- Giảm vận chuyển triglycerid rời khỏi gan: giảm phân

hủy qua lipase trong lysosom, giảm tổng hợp

apoprotein, rối loạn bài tiết VLDL-Triglyceride ra

khỏi tế bào gan

CÁC CƠ CHẾ GÂY NHIỄM MỞ GAN

IV RL CHUYỂN HÓA CỦA GAN

4 Rối loạn chuyển hóa muối nước

5 Rối loạn chức năng chống độc

6 Rối loạn chức phận tạo máu

Trong suy gan, tế bào gan giảm khả năng tổng hợp protid, giảm sản xuất erythropoietin, giảm

dự trữ sắt và vitamin K dễ đưa đến thiếu máu, chảy máu do giảm các yếu tố đông máu

V RL CẤU TẠO VÀ BÀI TIẾT MẬT

1 CT ruột gan của sắc tố mật, muối mật

phân tăng nhẹ, urobilin nước tiểu tăng nhẹ.

Vàng da tại gan

1 RL tiếp nhận bilirubin tự do

+ tăng bilirubin gián tiếp

+ Cơ chế: do thiếu protein tải (ligand và protein Z) kết hợp với giảm hoạt tính enzym UDP- glucuronyl-transferase.

novobiocin, axit flavaspidin  cạnh

tranh với bilirubin lên protein tải.

Vàng da tại gan

2 RL qt kết hợp bilirubin

+ typ I: thiếu htoàn GT, bilirubin tự do > 30mg

+ ức chế từ sữa mẹ: pregnane-20 α-diol

+ Thuốc: chloramphenicol, vitamin K, novobiocin + Do tổn thương tb gan: HBV, HCV

da nhân

Vaìng da tải gan

Vàng da tại gan

4 Do tổn thương tb gan: HBV, HCV, rượu

ĐĐ:

- Vừa có thương tổn tb gan vừa có

RL bài tiết do tắc, do đó bilirubin tự

do tăng, bilirubin kết hợp tăng , phân nhạt màu.

Vàng da sau gan

- Nguyín nhđn: Sỏi, K đường mật, giun, viím đường mật

Nếu tắc mật kéo dài, prothrombin

huyết tương giảm do giảm hấp thu

vitamin K ở ruột

canalicular multispecific organic anion transporter

(cMOAT)

V BỆNH NÃO GAN (HMG) (Hepatic encephalopathy)

1 Định nghĩa

2 Phân loại

2.1 Hôn mê gan nội sinh

2.2 Hôn mê gan ngoại sinh

Hôn mê gan nội sinh

- Hôn mê do suy gan cấp

- gặp trong viêm gan vi rut tấn

công, nhiễm độc nặng

Hôn mê gan ngoại sinh

- Là trường hợp hôn mê gan do có những yếu tố thuận tiện trên nền xơ gan, viêm gan mạn

- có thể khắc phục nếu biết kịp thời ngăn chặn các yếu tố

thuận lợi nầy.

Yếu tố thuận lợi

- Xuất huyết TH: giãn tĩnh mạch thực quản - dạ dày, trĩ

- RL cân bằng kiềm toan: nhiễm kiềm, giảm

kali máu.

- Nh khuẩn đường ruột: chủ yếu là VK Gr (-)

- Chế độ ăn: nhiều chất đạm, nhiều axit amin

- Hệ thống TH bàng hệ cửa chủ phong phú.

- Sử dụng các thuốc an thần, lợi tiểu,

- Chọc tháo dịch cố trướng, nhiễm trùng dịch cổ trướng

HÔN MÊ GAN

3 Mercaptan và dẫn xuất của methionin

4 Phenol và dẫn xuất phenol:

4.2 Cơ chế do thay đổi thành phần chất dẫn truyền TK

HÔN MÊ GAN

4.1 Cơ chế nhiễm độc

1 Ammoniac: NH3

2 Acid béo chuỗi ngắn: propionat, butyrat, valeriat,

octanoat

3 Mercaptan và dẫn xuất của methionin

4 Phenol và dẫn xuất phenol:

4.2 Cơ chế do thay đổi chất dẫn truyền TK

1 Tăng acid amin thơm: tyrosin, phenytalanin, tryptophan, tăng methionin và acid glutamic

2 Giảm acid amin nhánh: leucin, isoleucin, valin.

Ammoniac (NH3)

- Hình thành: Chủ yếu được sinh ra ở ruột

từ những chất sinh nitơ nhờ tác dụng

của urease của vi khuẩn (và oxidase đối với axit amin) Một phần khác được hình thành từ glutamin ở ruột và thận:

Glutamin  NH3 + axit glutamic

khử độc ở gan bằng cách tạo thành urê NH3 + CO2  Urê  Thận

- Tác dụng: Tác dụng độc của NH3 bắt nguồn

từ sự tạo thành quá nhiều glutamin, nó cạnh tranh với glutamat ở tiếp nhận tận cùng ngoại biên và hoạt động như một chất dẫn truyền

thần kinh không có hiệu lực NH3 kìm hãm

chuyển hóa năng lượng tế bào não NH3 làm suy yếu màng tế bào thần kinh

- Cơ sở của thuyết NH3:

+ Bệnh nhân hôn mê gan thường có tăng NH3

+ glutamin trong dịch não tủy tăng liên quan chặt

chẻ với triệu chứng thần kinh (NH3 + a.glutamic

 glutamin)

+ Hơi thở có mùi NH3

+ Các biện pháp điều trị nhằm làm giảm NH3 ở ruột thì thấy có kết quả (ăn ít đạm, thụt tháo khi có táo bón và xuất huyết tiêu hóa, dùng

kháng sinh diệt khuẩn giảm tạo NH3, toan hóa

môi trường ruột để giảm hấp thụ NH3 )

Axit béo chuỗi ngắn

Nồng độ a béo chuỗi ngắn (propionat,

butyrat, valeriat, octanoat) trong dịch não tủy và trong máu tăng tại bệnh nhân hôn mê

gan.

- Hình thành: Nó được hình thành từ

những axit béo chuỗi dài ở ruột do oxy

hóa và dị hóa không hoàn toàn ở gan.

- Tác dụng: Kìm hãm enzym thủy phân

glucose và Na+ /K+ - ATPase Kìm hãm sự khử độc NH3 (giảm tổng hợp urê) Kìm

hãm cạnh tranh các chất độc liên kết lên albumin Tác dụng độc đồng vận lên tế bào não cùng với NH3 và mercaptan.

Mercaptane và dẫn xuất methionin

methanthion, ethanthion, dimethylsutfid,

dimethyldisutfid được hình thành từ methionin qua vi khuẩn ở đại tràng cùng với methionin và những sản phẩm oxy hóa của methionin như

methioninsulfoxid, methioninsulfoxim tăng cao trong máu và trong não do thoát khỏi chuyển hóa của gan

- Cơ sở:

+ Nồng độ các mercaptan độc và những sản

phẩm oxy hóa của methionin tăng cao trong máu, nước tiểu, dịch não tủy và trong não ở bệnh nhân hôn mê gan

+ Hơi thở có mùi hôi

bào thần kinh do kiềm hảm enzym

Na+/K+-ATPase Kìm hãm sự khử độc NH3

Phenol và dẫn xuất phenol

như là những sản phẩm giáng hóa của axit amin thơm tyrosin và phenylalanin; nó sẽ được khử

độc sau khi được hấp thụ đến gan bằng cách este hóa với axit glucuronic và axit sulfuric Trong

hôn mê gan phenol tự do trong huyết thanh và

nước tiểu tăng đồng thời với các dẫn xuất của phenol (p-hydroxyphenylacetat, p-

hydroxyphenyllactat)

với nồng độ phenol và các dẫn xuất của

phenol trong máu và nước tiểu Nhưng cơ chế

gây độc của nó vẫn chưa được biết một cách đầy đủ

hypokalemia and diuretic therapy

CƠ CHẾ HÔN MÊ GAN

Transmitter and Receptor

Transmitters and Receptors

Dose : 0.01 mg/kg (max dose :0.2 mg) than 0.005-0.01 mg/kg

(max dose : 0.2mg) given every Q 1minute to max total cumulative dose of 1 mg Doses may be repeated in 20

minutes up to max of 3 mg in 1 hr

Transmitters and Receptors

• Ornithine Aspartate

– Substrates for metabolic conversion of ammonia to urea and glutamine, one study found it to be as effective as

lactulose with less adverse effects

• Sodium Benzoate: promotes urinary excretion of ammonia through interaction with glycine to form hippurate

– Use is limited by risk of salt overload

• Zinc: a required co-factor in 2 of the 5

enzymes in the urea cycle often deficient in pts with cirrhosis