THUỐC CHỐNG VIRUS

Đại cương về Virus Các thuốc chống virus

THUỐC CHỐNG VIRUS

NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

ĐẠI CƯƠNG

 Virus là những sinh vật rất nhỏ bé

 Virus gây ra nhiều loại bệnh nguy hiểm

như dịch cúm, bệnh viêm đường hô hấp

cấp, đậu mùa, thuỷ đậu, zona, bệnh AIDS,

và có thể gây ung thư

 Virus như một loại ký sinh TB, chúng phụ thuộc TB chủ (như TB người và súc vật) cả

về năng lượng hoạt động và các chất sinh học để đảm bảo cho chúng phát triển và đó

là nguyên nhân gây bệnh

ĐẠI CƯƠNG

 Trong nhân mỗi loại virus chỉ có một loại acid nucleic hoặc là acid ribonucleic

(ARN), hoặc là acid deoxyribonucleic

(AND)  Y học phân ra 2 nhóm virus dựa vào đặc điểm acid nucleic của chúng là

DNA virus và ARN virus

 Ngoài ra, người ta có thể phân loại virus theo hình dáng, theo các lớp bọc siêu vi

khuẩn hoặc theo bệnh mà chúng gây ra…

CHU TRÌNH PHÁT TRIỂN CỦA VIRUS

 Sự nhân lên của virus gồm 5 giai đoạn:

Xâm nhập Phá huỷ

Màng capsid

Tạo thành virus

Lắp ráp Virus mới

Giải phóng Virus mới

Virus vào TB chủ

Tkỳ đầu: acid nucleic của virus phân tán + kết hợp acid nucleic TB

Tkỳ tích hợp

Acid nucleic + protein cấu trúc

Virion (tạo capsid)

Có loại + màng TB chủ

 Virus hoàn chỉnh

Virus xuyên màng

TB chủ  ra ngoài

Minh hoạ qúa trình nhân lên của Virus

 Các vaccin đã sản xuất được để phòng

chống bệnh do virus: bại liệt, vaccin bệnh dại, vaccin chống lại bệnh viêm não, bệnh sởi, bệnh sốt phồng da, bệnh herpes sinh dục, nhất là bệnh đậu mùa, gần đây có

thêm vaccin phòng chống viêm gan

 Đã có một số thuốc để điều trị các bệnh cúm, bệnh do Herpes virus và cả bệnh

AIDS và bệnh viêm gan B

CÁC THUỐC CHỐNG VIRUS

 Dẫn chất kiểu nucleosid như zidovudin, didanosin,

zalcitabin, stavudin, lamivudin, ribavirin,

idoxuridin, trifluridin, vidarabin…

 Dẫn chất guanin: acyclovir, ganciclovir,

penciclovir, famciclovir…

 Dẫn chất adamantan: amantadin, rimantadin…

 Một số chất khác: 9-cloro tibo, foscarnet,

interferon, kháng protease như indinavir,

nelfinavir, ritonavir, saquinavir…

– Nhiều nỗ lực nghiên cứu các hợp chất thiên nhiên từ cây cỏ nhiệt đới để điều trị AIDS và chống HIV

 Có thuốc ức chế quá trình sao chép, có

thuốc tác động lên quá trình hình thành

ARN

Tác dụng của các nhóm thuốc lên các khâu của vòng sao

chép HIV1

TÁC DỤNG CỦA THUỐC LÊN CÁC GIAI ĐOẠN TRONG CHU KỲ NHÂN LÊN CỦA VIRRUS

 Ức chế cố định: ức chế sự thâm nhập của virus vào TB, ức chế sự tan chảy màng

virus và màng TB chủ

 Ức chế enzym sao mã ngược TI

 Ức chế enzym hoà đồng, ngăn cản hoà

đồng hệ gen virus với hệ gen TB chủ…

 Ức chế sự tạo thành cấu trúc tiền virus (ức chế enzym protease)

 Ức chế lắp ghép ARN virus với các mảnh protein để tạo thành virus mới

 HIV có tính hướng TB với 2 kiểu quần thể

TB chính:

 Các TB bạch cầu sở hữu các thụ thể màng CD4

 Các TB mang tính kháng nguyên như các đại thực bào TB thần kinh đệm, các TB

đuôi gai và TB đảo Langerhans Trong giai đoạn tiến triển AIDS, hiệu lực gây bệnh

của HIV thể hiện rõ nhất ở BC (số lượng

BC cứ giảm dần)

1.2 CÁC DẪN CHẤT KIỂU NUCLEOSID

 Acid nucleic của virus được tổng hợp từ nucleosid

(gồm 1 base hữu cơ thường là dị vòng pyrimidin hoặc purin gắn với một đường ribose hoặc

deoxyribose ở vị trí 3 của phần đường có nhóm –

OH tự do để thực hiện phản ứng phosphoryl hoá nhằm kéo dài chuỗi trong phân tử acid nhân.

 Các nhóm thuốc này có cấu trúc giống các

nucleosid, do đó khi vào cơ thể chúng sẽ tranh

chấp, chiếm chỗ các nucleosid thật trong chuỗi

nhân đang tổng hợp.

 Đây là nhóm thuốc chính được sử dụng để điều trị nhiều loại bệnh do virus gây ra.

CƠ CHẾ TH ACID NUCLEIC VIRUS

Nucleosid thật Nucleosid giả

9 -β-D ribofuranosyl

hypoxanthine

2,3 dideoxyinosin

DDI

Nucleosid thật Nucleosid giả

CYTIDIN 4-amino-1 -β-D ribofuranosyl

ZALCITABIN (2’,3’ dideoxycytidin

N 3

Tên khác: Azidothymidin BD: Apo-Zidovudin; Novo-AZT; Retrovir

1-(3-azido-2,3-dideoxy-β-D-ribofuranosyl) -5-methylpyrimidin-2,4 (1H,3H)-dione

C 10 H 13 N 5 O 4 ptl: 267,2

TÍNH CHẤT

 Tinh thể trắng hoặc hơi nâu

 Khó tan trong nước, EtOH

 Nóng chảy ở 124C

 Chế phẩm có nhiều dạng định hình (polymorphism)

 Có quay cực và hấp thụ tử ngoại

ĐỊNH TÍNH

 Đo phổ IR so với phổ chuẩn của zidovudin

 Xác định bằng SKLM với chất hấp phụ là silicagel , pha động là hỗn hợp gồm 10V MeOH + 90V methylen clorid, phát hiện vết bằng đèn tử ngoại ở 254nm

 Có thể dung phổ UV hoặc HPLC

ĐỊNH LƯỢNG

 HPLC: có thể dùng PP này kết hợp việc thử định tính và tìm tạp chất

 Đo phổ UV

CÔNG DỤNG, CƠ CHẾ TD

 Zidovudin là chất chống virus mạnh, đặc biệt chống lại các retrovirus bao gồm cả HIV1 và HIV2.

 Cơ chế tác dụng:

– Thuốc được hấp thụ vào TB chủ, đầu tiên được

phosphoryl hoá bởi enzym thymidine kinase của TB thành mono, di và triphosphat zidovudin Zidovudin

triphosphat cạnh tranh ức chế enzym sao mã ngược với thymidin triphosphat (TTP).

– Thuốc có hoạt tính kháng virus gây giảm miễn dịch ở người (HIV) do đó được sử dụng để điều trị AIDS, nó làm tăng tỷ lệ sống sót và cải thiện chất lượng cuộc

sống của BN.

– Khi dùng có thể biến chứng như sút cân, sốt, viêm

nhiễm phế nang hay tưa lưỡi.

CHỈ ĐỊNH, LIỀU DÙNG

 Điều trị nhiễm HIV1, khi lượng CD4

500/mm3 , trong điều trị AIDS Zidovudin còn được dùng trong điều trị các bệnh do một số virus khác

 Liều dùng:

– NgLớn: 500-600mg/ngày.

– Trẻ em trên 3tháng: 150mg/6h/lần

– Theo thể trọng: 3,5mg/kg/4h/lần (uống); IV 2,5mg/kg/4h/lần.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH, DẠNG BÀO CHẾ

 Chống chỉ định:

– Có tiền sử mẫn cảm với Zidovudin

– Biến loạn về huyết học (tỷ lệ hemoglobin dưới 7,5g/100ml và bạch cầu đa nhân hạ dưới

7,5.10 3 /lít

 Dạng bào chế: Nang 100mg, nén 300mg, tiêm 10mg/ml

O HO-H2C

BD: Videx, DDI

Tªn khoa häc: 2',3' - dideoxyinosin

5'-dideoxy adenin triphosphat (dd ATP) Dạng

triphosphat có tác dụng tranh chấp ức chế sự sao chép ngược của virus

kể cả những chủng đã Kháng zidovudin

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

 Zalcitabin dễ khuếch tán vào trong tế bào,

đầu tiên nó được phosphoryl hoá bởi

deoxycitidin kinase và sau đó chuyển hoá bởi enzym của tế bào để thành dạng hoạt

động dideoxycitidin 5'-triphosphat (dd

CTP) Dạng triphosphat tranh chấp ng n ă

c n quá trinh sao chép ngược với sự có mặt ả của deoxycitidin và kéo dài chuỗi tận cùng DNA Nó cũng là chất ức chế men DNA

polymerase của tế bào

CÔNG DỤNG, LIỀU DÙNG

 Điều trị AIDS + điều trị viêm gan siêu vi khuẩn B

mãn tính.

 Kết hợp Lamivudin + Zidovudin: điều trị HIV

hiệu quả Biệt dược Combivir: 150mg lamivudin+ 300mg AZT  được đánh giá là một trong những thuốc tốt nhất hiện nay trong điều trị AIDS

 lamivudin + AZT: làm giảm nguy cơ truyền bệnh

từ mẹ sang con.

 Liều dùng: NgLớn: 2v Combivir, 1v sáng, 1v

chiều, dùng lâu dài.

– Hình cầu và hình sợi lõi.

– Genom có 8 sợi ARN.

– Hai loại gai (luôn biến đổi): Loại H

(Haemuglutamin) và loại N (Neuraminidase)

 Virus từng gây ra các đại dịch:

 Thuốc: Amantadin, Rimantadin,

Zaramivir, Olseltamivir (tamiflu)

ĐỊNH TÍNH

 Phổ IR: khớp với phổ IR của amatadin

chuẩn

 Dung dịch amantadin/HCl loãng cho tủa

trắng với dung dịch natri nitrit 80%

 Acetyl hoá bằng anhydrid acetic và

pyridin, thêm HCL loãng, để nguội, lọc lấy tủa, rửa và sấy tủa ở 60°C trong 1h 

nhiệt độ nóng chảy của tủa là 147-151°C

 Chế phẩm cho phản ứng của ion Cl(-)

CÔNG DỤNG và CHỈ ĐỊNH

Công dụng

 Chống lại sự cởi vỏ của

virus cúm trong tế bào

chủ, ngăn cản bước đầu

sự sao chép của virus

cúm.

 Thuốc không tác dụng lên

chức năng của tế bào chủ

 Trẻ em 1-9 tuổi: 3,0g/kg/8h

1,5- Điều trị Parkinson

 TDKMM: lo lắng, bồn chồn, choán váng, trầm cảm, ảo giác rối loạn tiêu hoá, ăn mất ngon, buồn nôn.

 Thuốc còn có tác dụng lên Rubivirus

 Tác dụng KMM: Rối loạn tiêu hoá, ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương, không tập trung, mất ngủ, trầm cảm hay ảo giác

2.3 OSELTAMIVIR

O

N H

Biệt dược: Hivid; DDC

2’, 3’ - dideoxycytidin

2.5 RIBAVIRIN

O HO- H2C

N N

N H2NC

O

OH OH

Biệt dược: Tribavirin, Virazole

1 (β-D-ribofuranosyl) 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid.

CÔNG DỤNG

 Điều trị nhiễm virus cúm RSV và phế viêm

do nhiễm virus ở trẻ em

 Điều trị á cúm, sởi, nhiễm virus ở thận, sốt xuất huyết, viêm gan mãn

 Ribavirin còn có tác dụng chống lại HIV1.

TÁC DỤNG KMM

 Dạng uống: khó chịu đường tiêu hoá

 Liều cao > 1g/ngày sẽ ức chế việc tạo hồng cầu và gây thiếu máu, đôi khi gây hạ huyết

áp, ngừng tim khi dùng thuốc liều cao

bằng khí dung

3 CÁC THUỐC CHỐNG HERPES

VIRUS

 Các herpes virus gồm một số loại như:

– Herpes simplex virus (HSV), bào gồm HSV1, HSV2

– Varicella zoster virus (VZV)

– Eptein barr virus (EBV)

– Cytomegalo (CMV)

 Nhiễm khuẩn ở da, niêm mạc, bệnh zona, viêm não, có loại là nguyên nhân gây ung thư…

3 CÁC THUỐC CHỐNG HERPES VIRUS

3.1 CÁC DẪN CHẤT CỦA GUANIN

HN

N O

CH2OCH2CH2OH H2N

9 [2-hydroxy ethoxy) methyl] – 9H - guanin

Acyclovir (tiÕp)

 Tính chất:

– Bột kết tinh trắng, khó tan trong nước, không tan

/DMHC, tan trong dd hydroxyd kiềm hoặc acid vô cơ.

 Định tính:

– Phổ IR: so với phổ chất chuẩn

– SKLM: chất hấp phụ silicagel G F254, triển khai bằng

hệ dung môi amoni sulfat5%: amoniac : propan-1-ol (60:30:10)

CÔNG DỤNG

 Chống lại các Herpes virus, đặc biệt với HSV1.

 Khi vào TB  ức chế sinh tổng hợp DNA của

virus Nhờ tác động của enzym nó được chuyển thành aciclovirmono, di và tri phosphat.

 Aciclovir triphosphat ức chế các enzym

polymerase DNA của virus, được thu nhận vào DNA của virus, ở đó nó tác động như là nhánh cuối cùng vì trong cấu tạo của nó không có nhó, 3’-hydroxy, do vậy làm gián đoạn hoạt động của DNA polymerase.

 Kem bôi ngoài da (5%): 5lần/ngày, dùng từ

5-10ngày để điều trị Herpes virus da, cơ quan sinh dục.

 Thuốc tra mắt: điều trị viêm giác mạc do Herpes

Penciclovir, ganciclovir…

 SV tự học các thuốc tương tự này