THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH TIM MẠCH

Trình bày được các nhóm thuốc và các thuốc trong mỗi nhóm dùng để điều trị các bệnh tim mạch bao gồm thuốc chống loạn nhịp tim; thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp, thuốc trợ tim; thuốc c

Chương 11

THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH TIM MẠCH

ĐẠI CƯƠNG:

Thuốc điều trị bệnh tim mạch là những thuốc có tác dụng lên tốc độ

và cường độ co tim; lên đường kính mạch máu hoặc thể tích máu.

Trong chương này, chúng tôi chỉ trình bày một số thuốc sau:

1 Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp.

2 Thuốc chống loạn nhịp tim

3 Thuốc hạ lipid máu

4 Thuốc chống đau thắt ngực

5 Thuốc cường tim

MỤC TIÊU

1 Trình bày được các nhóm thuốc và các thuốc trong mỗi

nhóm dùng để điều trị các bệnh tim mạch bao gồm thuốc chống loạn nhịp tim; thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp,

thuốc trợ tim; thuốc chống đau thắt ngực và thuốc chống tăng lipid máu.

2 Trong mỗi nhóm thuốc, trình bày được cách phân loại, tính

chất chung của nhóm.

3 Trình bày được công thức cấu tạo, phương pháp điều chế

(nếu có); các tính chất lý hóa và ứng dụng các tính chất đó trong kiểm nghiệm, công dụng của các thuốc điển hình

trong mỗi nhóm.

I THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH TĂNG

HUYẾT ÁP

ĐẠI CƯƠNG:

1.Tăng huyết áp là bệnh , trong đó huyết áp tâm thu  140 mm Hg; và/hoặc huyết áp tâm trương  90 mm Hg (một trong 2 hoặc cả hai).

2 Tác hại: Nếu không được điều trị sẽ gây biến chứng:

- Tai biến mạch máu não.

- Nhồi máu cơ tim.

- Suy tim

- Bệnh về mắt (tổn thương võng mạc).

- Suy thận.

- Xơ vữa động mạch

NGUYÊN TẮC CHUNG TRONG ĐIỀU TRỊ:

• Mục đích điều trị là làm hạ huyết áp xuống mức bình thường để giảm thiểu nguy cơ biến chứng (nếu hạ huyết áp được 5-6 mmHg thì có thể

hạ nguy cơ đột quỵ đến 40%, bệnh tim mạch giảm 15-20% ).

• Mỗi thuốc thêm vào có thể giảm huyết áp được 5-10 mm Hg Vì vậy cần kết hợp nhiều thuốc để đạt được kết quả mong muốn.

• Bệnh tăng huyết áp chủ yếu là vô căn (không biết nguyên nhân), vì vậy, việc dùng thuốc để điều trị là dùng lâu dài, hàng ngày.

• Đối với bệnh tăng huyết áp thứ cấp (đã biết nguyên nhân), ngoài dùng thuốc điều trị tăng huyết áp, cần điều trị nguyên nhân gây bệnh.

• Thuốc tác dụng trên hệ thống renin – angiotensin

• Thuốc chẹn kênh calci

• Thuốc giãn mạch trực tiếp

• Thuốc chống tăng huyết áp tác dụng trên thần kinh trung ương

• Thuốc lợi tiểu (xem chương 12).

• Thuốc chẹn beta - adrenergic (xem chương 10)

Sau đây sẽ trình bày một số nhóm thuốc

Có thể chia làm 6 nhóm:

PHÂN LOẠI

1 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THỐNG RENIN - ANGIOTENSIN

- Khi thể tích dịch lỏng ngoài tế bào giảm và huyết áp giảm, thận tăng tiết genin vào máu (genin được tạo ra từ các tế bào gần động mạch

vào cầu thận).

- Genin biến angiotensinogen trong máu thành angiotensin I

- Enzym chuyển angiotensin (men chuyển) chuyển angiotensin I

thành angiotensin II

- Angiotensin II có tác dụng:

* Làm co mạch máu rất mạnh (gây tăng huyết áp)

* Kích thích trực tiếp lên vỏ thượng thận giải phóng aldosteron (aldosteron làm tăng tái hấp thu natri và nước; gây tăng huyết áp)

* Làm tăng việc giải phóng noradrenalin từ các dây thần kinh

giao cảm hậu hạch (gây co mạch, tăng lượng máu bơm ra từ tim; tăng HA).

Vì vậy, có 2 nhóm thuốc tác dụng hạ huyết áp dựa trên cơ chế này là: Thuốc ức chế men chuyển và thuốc kháng thụ thể angiotensin II

1 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THỐNG RENIN - ANGIOTENSIN (TIẾP)

1 Phân loại:

1.1 Thuốc ức chế men chuyển ( pril), theo cấu trúc, chia ra 3 nhóm *Thuốc chứa nhóm sulfhydryl:

Capto pril

*Thuốc chứa nhóm dicarboxylat:

Enala pril ; Rami pril ; Quina pril ; Perindo pril ; Lisino pril ;

Benaze pril

* Thuốc chứa phosphat:

Fosino pril

1.2 Thuốc kháng thụ thể angiotensin II ( sartan)

* Cande sartan ; Epro sartan ; Lo sartan .

1 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THỐNG RENIN - ANGIOTENSIN (TIẾP)

2 Chỉ định điều trị:

* Là thuốc chọn lọc đầu tiên trong điều trị tăng huyết áp và suy tim Ngoài ra, các thuốc nhóm này còn có tác dụng làm chậm sự tiến

triển của bệnh thận do đái tháo đường Vì vậy, rất thuận lợi để

phòng suy thận do đái tháo đường.

Nếu dùng một mình không hạ được huyết áp như mong muốn, thường kết hợp thuốc ức chế men chuyển với thuốc lợi tiểu thiazid; Trong suy tim mạn tính, thường kết hợp với thuốc lợi tiểu

furosemid.

* Thuốc kháng thụ thể angiotensin II được dùng thay thế thuốc

ức chế men chuyển khi bệnh nhân không dung nạp được.

3 Tác dụng phụ, chống chỉ định:

•Hạ huyết áp; ho khan; tăng kali máu; đau đầu, chóng mặt

đó.

CAPTOPRIL (capto + pril)

NH C

H CO N

H CH3 COOC2H5

Chế phẩm thường dùng dưới dạng muối maleat.

- Tính acid: Tan trong các dd kiềm; định lượng đo kiềm (1/3).

- Tính base: Tan trong các dd acid vô cơ Tạo tủa tt chung alcaloid Chế phẩm dd maleat.

- Nhân thơm: Hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại, đt; định lượng.

COOH COOH

Enalapril là một tiền thuốc Khi hấp thu vào cơ thể, nó

bị thủy phân chức ester thành diacid có tác dụng Do không có nhóm thiol nên không gây phát ban và có vị như captopril.

Chỉ định điều trị như các thuốc ức chế men chuyển nói chung.

2 THUỐC CHẸN KÊNH CALCI

1 Tác dụng, chỉ định:

Là những thuốc có tác dụng lên rất nhiều tế bào có thể bị kích thích bởi ion calci như cơ tim, các cơ trơn của mạch máu, các tế bào thần kinh Khi các ion calci đi vào các tế bào này, nó làm co

cơ và gây dẫn truyền của tế bào thần kinh Vì vậy, các thuốc chẹn kênh calci có tác dụng làm giãn mạch máu; giảm lực co của cơ tim Một số thuốc nhóm này còn có tác dụng làm giảm xung

động điện chạy trong cơ tim nên được dùng:

• Điều trị bệnh tăng huyết áp.

• Bệnh đau thắt ngực.

• Bệnh loạn nhịp tim

Ngoài ra, còn dùng điều trị bệnh động kinh, rối loạn lưỡng cực.

THUỐC CHẸN KÊNH CALCI (TIẾP)

2 Phân loại:

Có thể chia làm 4 nhóm

• Dẫn chất di hydro p yrid in ( dipin):

Amlo dipin ; Felo dipin ; Nicar dipin ; Nife dipin ; Nimo dipin ; Nisol dipin ; Nitren dipin ; Laci dipin ; Lercani dipin

• Dẫn chất của p henyl a lky l a mi n ( pamil):

Verapamil; Gallo pamil

• Dẫn chất benzothiazepin:

Diltiazem.

• Thuốc khác:

4 3

2 1

O

- Tính khử: Dễ bị oxy hóa thành pyridin.

Định lượng bằng phương pháp đo ceri.

-Tính base: Rất yếu do hiệu ứng liên hợp nhóm

carbonyl (khác diltiazem và verapamil)

- Hấp thụ bức xạ UV (định tính và định lượng)

- Những hợp chất chứa nhóm nitro thơm (tiếp đầu ngữ ni như

Nicardipin; Nifedipin ) dễ khử hóa sang amin thơm và định tính, định lượng dựa vào nhóm amin thơm này).

NIFEDIPIN

1 Cấu tạo hóa học:

O

O C O

O C

3

1 2 3 4 5 6

2 Tính chất:

* Nhân thơm: Hấp thụ UV.

* Nhóm nitro thơm: Khử hóa tạo amin thơm

*1,4-dihydropyridin: Oxy hóa thành pyridin.

Định lượng đo ceri (trao đổi 2e).

3 Công dụng:

Điều trị bệnh tăng huyết áp Điều trị bệnh đau thắt ngực

VERAPAMIL

1 Nguồn gốc và cấu tạo: Thuộc dẫn chất phenylalkylamin, tổng hợp

5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] (methyl)amino]-2- (3,4-dimethoxy

phenyl)-2-(1-methylethyl) valeronitril (hoặc pentanenitril) hydroclorid.

H 3 CO

H 3 CO CH 2 CH 2 N CH 2 CH 2 CH 2 C

1

2 3

4 5

2 Tính chất:* Hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại (định tính, định lượng)

* Tính base: Pha chế (tiêm), định tính, định lượng.

* Acid kết hợp: Định tính, định lượng (NaOH; ethanol; giữa 2 đ.uốn)

3 Chỉ định:

• Bệnh tăng huyết áp.

• Bệnh đau thắt ngực

• Bệnh loạn nhịp tim

3 THUỐC GIÃN MẠCH TRỰC TIẾP

Là những chất có tác dụng lên cơ trơn các động mạch nhỏ làm

chúng giãn nở ra nên có tác dụng hạ huyết áp Tuy nhiên, các thuốc này gây phản ứng bù trừ do tác dụng chống tăng huyết áp của chúng nên chúng làm tăng nhịp tim, tăng giải phóng renin, lưu giữ muối và nước Là thuốc chọn lọc tuyến 2, chỉ dùng khi bị tăng huyết áp nặng hoặc các thuốc khác không đủ tác dụng Khi dùng, phải phối hợp với thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn beta-adrenergic.

Không dùng cho bệnh nhân bị bệnh động mạch vành.

Các thuốc thuộc nhóm này gồm:

• Thuốc dùng lâu dài: Hydralazin; Minoxidil.

• Thuốc dùng điều trị cơn cao huyết áp: Nitroprusid; Diazoxid và Hydralazin; Minoxidil; Verapamil.

*Thuốc lợi tiểu (xem chương 12); thuốc chẹn beta-adrenergic

(xem chương 10).

HYDRALAZIN HYDROCLORID

1 Công thức: 1-hydrazinophtalazin HCl

2 Tính chất:

• Tính base: Tạo muối HCl tan trong

nước, pha dd tiêm; định tính, định lượng

• Tác dụng giãn mạch ngoại vi nên dùng hạ huyết áp (tâm trương

mạnh hơn tâm thu) Tác dụng giãn động mạch nhiều hơn tĩnh

mạch nên ít gây hạ huyết áp thể đứng (khi đứng dậy) và tăng

lượng máu bơm ra từ tim Dạng viên, tiêm.

Định tính, định lượng

4 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

Là những chất có tác dụng kích thích các thụ thể  2 ở hệ thần kinh trung ương làm giảm dòng ra của hệ giao cảm đến tim mạch gây

hạ huyết áp Các thuốc thuộc nhóm này gồm Methyldopa; Clonidin

và Guanabenz.

METHYLDOPA

1 Cấu tạo: Acid 2-amino -3-(3,4-dihy

droxyphenyl)- 2-methylpropanoic.

2 Tính chất:

• Tính base: Dễ tan trong acid vô cơ loãng Định lượng mt khan.

• Tính khử (dễ bị oxy hóa): Tác dụng với FeCl 3 tạo màu xanh.

• Tính acid: Tan trong các dd hydroxyd kim loại kiềm.

• Tính chất của -amino acid: Tác dụng ion kl, ninhydrin.

• Hấp thụ bức xạ tử ngoại

3 Công dụng:

Dùng điều trị bệnh tăng huyết áp.

II.THUỐC CHỐNG LOẠN NHỊP TIM

Loạn nhịp tim là một nhóm bệnh, trong đó, sự co cơ tim mất điều hòa hoặc quá nhanh (trên 100 lần/phút) hoặc quá chậm (dưới 60 lần/phút) Nếu sự loạn nhịp kéo dài (hàng phút), nó sẽ ảnh hưởng đến sự làm

việc của tim và các triệu chứng nguy hiểm sẽ phát triển.

1 Nếu nhịp tim chậm, tim không bơm đủ máu cho cơ thể; lúc đó gây mệt mõi, bị ngất, thậm chí chết Người ta bị chết khi nhịp tim bằng

0 hoặc khi tim và não ngừng làm việc.

2 Nhịp tim nhanh có thể làm giảm khả năng bơm máu do các

khoang tâm thất mất khả năng nạp máu đúng Nhịp tim nhanh

có thể gây thở dốc, đau ngực, ngất Nếu khả năng làm việc của

tim bị giảm đáng kể trong một thời gian dài, có thể gây ngừng tim

và chết Dó là do nhịp tâm thất quá nhanh và rung thất (nhịp hỗn loạn, quá nhanh, trong đó tim chỉ còn rung).

2.1.ĐẠI CƯƠNG

2.1 ĐẠI CƯƠNG (tiếp)

Nếu nhịp tim nhanh gây ngừng tim kéo dài sẽ gây tổn thương các

cơ quan khác như não, thận, phổi và gan.

Nếu rung tâm nhĩ, sẽ tạo các cục máu đông trong tâm nhĩ, chúng

có thể thoát ra và gây đột quỵ hoặc tổn hại các cơ quan khác.

Để hiểu biết về các thuốc dùng điều trị loạn nhịp tim, trước

hết cần hiểu biết về hoạt động bình thường của tim.

2.2 HOẠT ĐỘNG BÌNH THƯỜNG CỦA TIM

Thứ tự mỗi nhịp đập như sau:

• Nốt xoang nhĩ (SA) trong tâm nhĩ phải như một thiết bị bấm giờ nhỏ xíu, nó đánh lửa để truyền đi những xung động điện ở những khoảng thời gian đều đặn (khoảng 60-80 lần/phút khi nghỉ ngơi và nhanh

hơn khi tập luyện Máy bấm giờ này kiểm tra nhịp tim) Mỗi

xung động này lan truyền trên cả 2 tâm nhĩ và làm cho chúng

co lại để bơm máu theo van một chiều xuống hai tâm thất.

• Xung động này đến nốt nhĩ thất (AV) ở dưới tâm nhĩ phải, nó hoạt động giống như “hộp đựng mối nối 2 mạch điện”và xung động đó hơi bị chậm lại Đại đa số mô giữa tâm nhĩ và tâm thất không dẫn truyền được xung động này Tuy nhiên, một nhánh nhỏ của các sợi dẫn gọi là bó nhĩ thất (bó AV) hoạt động như các “sợi dây kim loại”

và dẫn xung động từ nốt AV đến các tâm thất.

• Bó AV chia làm 2 nhánh (trái và phải); các nhánh này lại chia làm nhiều sợi nhỏ (hệ thống Purkinje), chúng dẫn truyền xung động đó đến khắp tâm thất làm cho các tâm thất co lại và bơm máu theo van một chiều vào các động mạch lớn:

Động mạch đi từ tâm thất phải (động mạch phổi) đưa máu đến phổi Động mạch đi từ tâm thất trái (động mạch chủ) đưa máu đến những phần còn lại của cơ thể.

• Sau đó tim nghỉ ngơi trong một thời gian ngắn (tâm trương) Máu quay trở lại tim từ các tĩnh mạch lớn sẽ đóng vào tâm nhĩ khi tâm trương:

- Các tĩnh mạch đi vào tâm nhĩ trái mang máu đến từ phổi (đầy oxy)

- Các tĩnh mạch đi vào tâm nhĩ phải mang máu đến từ cơ thể (máu cần nạp oxy).

2.3 THUỐC ĐIỀU TRỊ LOẠN NHỊP TIM

Dựa vào tác dụng, các thuốc chống loạn nhịp được chia làm 4 nhóm:

1 Thuốc chẹn kênh natri

2 Thuốc chẹn beta-adrenergic.

3 Thuốc chẹn kênh kali (kéo dài tái phân cực)

4 Thuốc chẹn kênh calci

5 Các thuốc khác

2.3.1 THUỐC CHẸN KÊNH NATRI

Các thuốc nhóm này (nhóm I) được chia thành 3 phân nhóm:

(IA; IB; IC)

Tuy nhiên, một số thuốc trong nhóm, do có nhiều tác dụng

chống loạn nhịp vì nguyên nhân khác nên được sử dụng rộng rãi nhất là quinidin ; procainamid ; disopyramid

Sau đây sẽ trình bày các thuốc trên

2

, H2O H2SO4

2

2 1

9 8

7

6 5 4

3 2 1

H H HO

H2C H

N CH

H3CO

N

Công thức cấu tạo:

6-methoxy cinchonan-9-ol sulfat dihydrat

Tính chất: Bột kết tinh hình kim hoặc tinh thể không màu, vị rất

đắng Tan trong ethanol và nước sôi; khó tan trong nước [] D = + 275 o đến + 287 0

Hóa tính:

- Base: Định tính, định lượng, pha chế (1ptQ H 2 SO 4 phản ứng 3H + ).

- Dây nối đôi: Phản ứng cộng.

- Toàn phân tử: Phản ứng Taleoquinin.

Công dụng:

- Điều trị loạn nhịp tim: Rung tâm nhĩ; loạn nhịp tâm thất.

- Ngoài ra, có tác dụng điều trị bệnh sốt rét.

Ngoài ra, nhân thơm hấp thụ UV Định tính, định lượng

III THUỐC LÀM HẠ LIPID MÁU

Là những chất có tác dụng làm hạ cholesterol và triglycerid trong

máu Việc hạ cholesterol trong máu làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim do bệnh mạch vành tim.

Cholesterol có trong máu do được cung cấp từ thức ăn, do sinh

tổng hợp bởi enzym HMG - CoA reductase.

Các thuốc có tác dụng hạ lipid máu gồm:

• Các statin (Lovastatin; Fluvastatin; Atorvastatin )

• Các fibrat (Gemfibrozil; Clofibrat; Beclofibrat )

• Thuốc loại acid mật ở ruột (nhựa trao đổi anion như chelestyramin)

• Acid nicotinic (xem chương 13)

C C

CH3

C

O

O Cl

CH3O

O

1 2

1-methylethyl-2-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoat

2 Tính chất:

• Nhân thơm: Hấp thụ bức xạ tử ngoại (định tính, định lượng).

• Nhóm chức ester: Dễ thủy phân; tạo hydroxamat (định lượng

đo kiềm; đo phổ khả kiến; định tính do tạo màu).

• Nhóm benzoyl: Thủy phân ra acid benzoic (định tính Fe 3+ ).

• Clo: Vô cơ hóa bằng Na 2 CO 3 , xác định bằng AgNO 3.

3 Công dụng:

Làm hạ các triglycerid và VLDP, tăng HDP nên được dùng điều trị bệnh tăng lipid máu loại III.

IV THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU THẮT NGỰC

Đau thắt ngực là đau ở vùng ngực mà nguyên nhân do cơ tim

không được cung cấp đủ oxy Cơ tim không được cung cấp đủ oxy khi máu đến cơ tim không đủ hoặc do nhu cầu oxy của cơ tim cao Thuốc điều trị bệnh đau thắt ngực là những chất có tác dụng làm

tăng dòng máu đến cơ tim hoặc làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim.

Vì vậy, chúng có tác dụng điều trị triệu chứng, nghĩa là làm giảm số lần, thời gian, mức độ đau; phòng hoặc làm chậm nguy cơ nhồi máu

4.1 CÁC NITRAT HỮU CƠ

Các thuốc thường dùng gồm: Nitroglycerin; Isosorbit dinitrat; Erythrityl tetranitrat; Amyl nitrit.

Cơ chế tác dụng:

Có tác dụng giãn cơ trơn của mạch máu; làm giãn động mạch vành.

1 Công thức:

2 Tính chất : Chất lỏng sánh như dầu, màu vàng nhạt,

vị ngọt Dễ cháy, nổ khi va chạm hoặc nhiệt độ Dễ phân hủy

khi tiếp xúc tia tử ngoại.

• Để định tính và định lượng, thủy phân nitroglycerin thành

nitrat và glycerin tương ứng, xác định các thành phần tạo

O 2 N

+ HNO 3

SO 3 H

SO 3 H HO

HC NO 3

H 2 C NO 3

H 2 C NO 3

NITROGLYCERIN (Tiếp)

Cũng có thể thay acid này bằng diphenylamin, sản phẩm có màu xanh (do nitrat oxy hóa diphenylamin tạo muối imoni diphenyl- benzidin).

• Glycerin được xác định bằng phản ứng tạo acrolein:

• Ngoài ra, còn dùng điều trị suy tim và nhồi máu cơ tim.

• Chú ý, không ngừng dùng đột ngột vì có thể gây đau thắt ngực

0

t NaHSO 4

C 3 H 5 (OH) 3 CH 2 CH CHO