THUỐC GIẢM ĐAU

THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN Mục tiêu: -Trình bày đ ợc phân loại, tác dụng, công dụng chung của các thuốc giảm đau gây nghiện.. Khái niệm về thuốc giảm đau gây nghiện Là thuốc tác dụng lên

Chương 6

THUỐC GIẢM ĐAU

THUỐC GIẢM ĐAU

Đại cương về thuốc giảm đau Hai loại thuốc giảm đau:

1 Thuốc giảm đau gây nghiện

2 Thuốc giảm đau hạ sốt chống

viêm (phi Steroid)

1 THUỐC GIẢM ĐAU

GÂY NGHIỆN

Mục tiêu:

-Trình bày đ ợc phân loại, tác dụng, công dụng chung của các thuốc giảm đau gây nghiện -CTCT, tên KH, nguồn gốc, tính chất lý hóa, chỉ định, bảo quản của morphin, codein,

pethidin, nalorphin, naloxon.

1.1 Khái niệm về thuốc giảm đau

gây nghiện

Là thuốc tác dụng lên TKTW.

Làm mất cảm giác đau một cách đặc biệt.

Gây cảm giác dễ chịu, sảng khoái.

Dễ gây nghiện.

Chất điển hình: Morphin lấy từ thuốc phiện

(nhóm thuốc còn gọi opiat hay opioid).

HO-Morphin và dẫn chất

Tên Thu c ốc

G c hoá h c v trí ốc ọc ở vị trí ở vị trí ị trí Nh

thay

đ i ổi khác

13 14

15 16 17

1.2.2 DÉn chÊt benzomorphan

1 2

3 4

5

6 7 8

9 1

2 3

1.2.3 Dẫn chất của Piperidin

Pethidin (meperidin)

Methadon (Dolophin, Amidon, Phenadon) Propoxyphen

CH2

CH3

1.3.1 Receptor của Morphin

Morphin gây được tác dụng là nhờ hệ thống Receptor của nó.

Receptor của Opiat có nhiều loại: (), (), (), (), trong đó () quyết định tác dụng trung ương, () quyết định tác dụng ngoại biên

opiat receptor prostaglandin

1.3.2 Morphin nội sinh (các Endorphin)

Người ta thấy rằng, có những loại peptid cũng có khả năng liên kết vào đó để tạo được một tác dụng dược lý như Morphin gọi

là các endorphin.

1.3.3 T¸c dông, c«ng dông cña Opiat

Morphin và các opiat có tác dụng làm giảm đau m¹nh, có tính chọn lọc đặc biệt vì khi dùng Morphin, những trung tâm khác của vỏ não vẫn hoạt động bình thường, chỉ mất cảm giác đau…

§ược sử dụng trong điều trị làm thuốc giảm đau Nó cũng tạo ra cảm giác sảng khoái và gây nghiện Đặc biệt là heroin là chất gây nghiện rất mạnh và khó cai…

1.3.4 Cơ chế gây nghiện

Morphin và Endorphin có tác dụng giảm đau, chủ yếu

là ức chế enzym Adenylcyclase làm giảm sản xuất AMP vòng

Nếu dùng opiat nhiều, Adenylcyclase sẽ bị giảm, cơ thể phải tăng tổng hợp ra nó Khi ngừng thuốc, cơ thể vẫn quen sản xuất một lượng lớn enzym này.

Nếu không cung cấp kịp thời Morphin  các rối loạn

cơ thể, xuất hiện trạng thái bệnh lý đặc biệt gọi là “hội chứng cai”.

1.3.5 Chất đối kháng với opiat

Các chất đối kháng opiat nh nalorphin, naloxon, nalthrexon có sự tranh chấp ở receptor

morphinic

Những thuốc này có ái lực mạnh với thụ thể của Morphin nhưng lại có hiệu lực rất yếu

1.4 Các thuốc cụ thể

1.4.1 Đặc điểm của các chất Alkaloid1.4.2 Morphin

1.4.3 Pethidin hydroclorid1.4.3 Các chất đối kháng opiat

1.4.1 Đặc điểm của các chất Alkaloid

Nguồn gốc: Thực vật Tính chất vật lý:

- Thường có dạng rắn (bột), có vị đắng

- Khó tan trong nước, tan trong DMHC, nhưng các muối của chúng thì ngược lại

Tính chất hoá học:

- Có N trong phân tử  có tính kiềm

- Cho phản ứng kết tủa với các thuốc thử chung của Alkaloid như: Mayer, Dragendoff, Bouchardat…

- Một số chất cho phản ứng màu với một số thuốc thử

1.4.2.Morphin hydroclorid

C«ng thøc, tªn KH (xem phÇn chung)

Nguån gèc: ®iÒu chÕ tõ thuèc phiÖn

TÝnh chÊt: Lý tÝnh Hãa tÝnh (nhãm OH phenol, tÝnh kiÒm do nit¬, HCl vµ cña c¶ ph©n tö)

T¸c dông, c«ng dông: (phÇn chung)

B¶o qu¶n: thuèc g©y nghiÖn, kÝn, tr¸nh as

1.4.2.Morphin hydroclorid : Định tính

-Víi FeCl3 cho mµu tÝm

-Víi muèi diazoni:

OH

Tính chất của nhóm OH

HO

HO + 2H4[Fe(CN)6] + 6 HCl

Morphin dễ dàng bị oxy hoá

1.4.2.1 Định tớnh

Morphin cú thể giải phúng Iod từ Kali iodad

Phản ứng cả phân tử: tạo Apomorphin cho màu đỏ với HNO3.

1.4.2.1 Định tính

Ngoµi c¸c ph¶n øng trªn

Phổ tử ngoại (do nh©n th¬m): cực đại hấp thụ ở bước sóng 285nm và A (1%, 1cm) vào khoảng 41

Phản ứng của ion clorid (Morphin cã tÝnh kiÒm t¹o muèi víi HCl)

1.4.3 Pethidin hydroclorid

Tên khác: Meperidin

BD: Dolatin, Lydol, Dolargan, Dolcontrol, Dolosal.

-Công thức cấu tạo, tên khoa học -Tính chất

- Định tính, định l ợng

- Công dụng, bảo quản

1.4.3.2 Pethidin: CTCT, tên khoa học,

tính chất

Bột kết tinh trắng, không mùi,

dễ tan trong nước, cồn, ít tan trong ether và benzen, vững bền trong không khí.

Hoá tính của Pethidin hydroclorid là do nhân piperidin, gốc phenyl, nhóm chức ester và phân tử HCl

N CH3

COOC2H5 H5C6

HCl

N-methyl-4-phenyl-4-

-carbethoxypiperidin

hydroclorid

1.4.3.3 Pethidin: Định tính

Phổ hấp thụ tử ngoạiĐun với acid acetic và acid sulfuric có mùi thơm của ethyl acetat

Tạo tủa với acid picric Tủa này có nhiệt độ nóng chảy ở 187-189o C

Chế phẩm cho phản ứng của ion clorid.

1.4.3.4.Pethidin: Định lượng

Phương pháp môi trường khan:

B»ng a perchloric, MT a.acetic khan

Phương pháp trung hoà:

Kiềm hoá và chiết Pethidin base bằng

DMHC, bốc hơi dung môi, hoà cắn vào dung dịch HCl 0,1N và định lượng acid HCl d

bằng NaOH 0,1N với chỉ thị phenolphtalein

1.4.3.5.Pethidin: Cụng dụng Cụng dụng, liều dựng, chỉ định: SV tự đọc.

(Tác dụng giống morphin nh ng không gây ngủ, yếu hơn nh ng ít độc hơn nên dùng liều cao hơn Cũng gây nghiện)

1.4.4 Các chất đối kháng opiat

Đa số các chất này có cấu trúc giống Morphin Do đó chóng có thể tranh chấp với Morphin và các opiat khác ở receptor

morphinic

Mét sè chất đối kháng:

-Nalorphin -Naloxon -Naltrexon

1.4.4.2 Naloxon hydroclorid

Tên gọi khác: Nalonee, Narcanti

Đối kháng thực sự của opiat: giải độc Morphin

Chỉ định: Suy hô hấp do Morphin và các thuốc giảm đau tổng hợp

Liều dùng:

- Người lớn: 0,4 – 2mg/ngày IV, IM, tiêm dưới da

- Trẻ em: 0,01mg/kg/24h

1.4.4.3 Naltrexon

Tên gọi khác: Antaxon, Celupan, Nalorex

Là thuốc đối kháng opiat mạnh hơn Nalorxon

Chỉ định: cai nghiện opiat

Liều dùng: sau khi cai nghiện 7-10ngày, ngày đầu dùng 0,5v (viên nén 50mg), những ngày sau 1v / ngày.

Chống chỉ định: PN có thai, người già, suy gan nặng, mẫn cảm với thành phần của thuốc

2.THUỐC GIẢM ĐAU

2.1.1 Đặc điểm các thuốc thuộc

nhóm NSAIDs

Không thuộc nhóm opiat Không có cấu trúc Steroid Thuốc chống viêm phi Steroid NSAIDs (non- steriodal anti-inflammatory Drugs)

Thuốc giảm đau ngoại vi

NSAIDS thông thường có tác dụng lên cả 2 loại, một số ưu tiên trên COX 2 ít TDP.

Thuốc chỉ có tác dụng chữa triệu chứng

2.2 Phân loại NSAIDS

2.1.2.1 Dẫn chất của acid salicylic: Natri salicylat, salicylamid, methyl salicylat, acid acetylsalicylic,

salsalat…

2.1.2.2 Dẫn chất của anilin: acetanilid, phenacetin,

paracetamol, nimesulid2.1.2.3 Dẫn chất của pyrazolon: antipyrin,

pyramidon, analgin, phenylbutazon…

2.1.2.4 Dẫn chất của acid indol và inden acetic:

indomethacin, sunlidac,

2.2 Phân loại NSAIDS

2.1.2.5 Dẫn chất của acid aryl propionic: ibuprofen, naproxen, phenoprofen, ketoprofen…

2.1.2.6 Dẫn chất của acid anthranilic:

acid mephenamic, acid meclofenamic…

2.1.2.7 Các oxycam: piroxicam, tenoxicam,

meloxicam…

2.1.2.8 Dẫn chất của acid aryl acetic: diclofenac,

bromfenac natri…

OCOCH3 COOH

Aspirin

Acid –2- acethoxy benzoic

Tự đọc:

PP điều chế Tính chất VL, HH

Acid acetylsalicylic: Định tính

Thuỷ phân với dung dịch NaOH, acid sẽ có tủa acid salicylic.

Phần tủa thêm dung dịch sắt III clorid sẽ có màu tím.

Dịch lọc trung tính hoá bằng CaCO3 (lọc nếu cần) sau đó thêm

thuốc thứ sắt III clorid thì sẽ có màu hồng của Fe(CH3COO)3.

Asprin

+ o

t

NaOH +

Acid acetylsalicylic: Định lượng

B»ng NaOH theo 2 c¸ch:

-Trung hoà nhóm chức acid bằng dung dịch NaOH 0,1N với chỉ thị phenolphthalein, trong môi trường ethanol Chú ý: ở nhiệt độ thấp và không thao tác quá chậm.

-Tác dụng với một lượng kiềm d để thuỷ phân chức ester sau đó định lượng kiềm dư bằng acid chuẩn

2.3.2 Paracetamol

Tính chất vật lý

Bột kết tinh trắng, không mùi, vị đắng nhẹ, nóng chảy ở khoảng 170C.

Hơi tan trong nước, tan nhiều hơn trong nước sôi, rất khó tan trong Cloroform, ether, ethalnol

Paracetamol: Định lượng

Phương pháp đo Nitơ: Vô cơ hoá  giải phóng

NH3 , chất này tác dụng với H2SO4 0,1N và định lượng acid dư bằng NaOH 0,1N

Thuỷ phân bằng acid rồi định lượng p.aminophenol bằng phép đo nitrit hoặc định lượng bằng Ceri IV

Bằng đo phổ tử ngoại trong môi trường MeOH hoặc môi trường kiềm

2.3.4 Ibuprofen

Định tính:

Đo độ chảy, đo phổ tử ngoại, đo phổ hồng ngoại và SKLM

Định lượng:

Bằng dd NaOH, CT phenolphtalein (trong MeOH)

- Không tan / nước,dễ tan/aceton,

ether, MeOH, methylclorid.

- Tan trong các dung dịch hydroxyd

2.3.5 Acid mefenamic

Điều chế: Tổng hợp hoá học

Ngưng tụ o-clorbenzoic và 2,3 dimethylanilin, xúc tác Cu.

COOH

NH

CH3 H3C

Acid N(2,3-xylyl) anthranilic

CH3 CH3

H3C CH3NH

COOH Cu

Acid mefenamic: Định tính, định lượng

Định tính

- CP/acid sulfuric đ  huỳnh quang

xanh/as trắng, xanh da trời/ as UV.

- Đo phổ UV: CP/MeOH, có HCl,

đạt hai cực đại hấp thụ tại 279nm

và 350nm Tỷ lệ độ hấp thụ ở 2 cực

đại là 1,1-1,3.

Định lượng:

- CP/ MeOH (trung tính).

- CT: phenol đỏ

- Chuẩn độ bằng NaOH 0,1N.

H3C CH3NH

2.3.6 Diclofenac natri

Tính chất vật lý:

Bột kết tinh trắng hay vàng nhạt, hơi hút ẩm, tan/nước, MeOH, EtOH; ít tan/aceton; thực tế không tan/ether.

Tính chất hoá học:

Tính dễ bị oxy hoá do là dẫn chất của anilin (tÝnh khö)

Cho phản ứng của ion natri

* Muối natri của

acid 2[(2,6-diclorophenyl) amino]

HCl  màu xanh và có tủa.

Phản ứng của ion Natri

Đo phổ UV

SKLM

Định lượng

PP MT khan (d¹ng muèi Na): b»ng dd

HClO4 trong a.acetic khan Xác định điểm kết thúc bằng đo thế

Dạng acid: ĐL bằng

dd KOH/MeOH trong môi trường cloroform

2.3.7 Nhóm oxicam

2.3.7.1 Piroxicam

Tính chất vật lý, hóa học:

Bột kết tinh trắng hay vàng nhạt, không

tan/nước, tan/MeOH, hơi tan/EtOH

Nhân pyridin: tính kiềm

 có thể ĐL bằng HClO 4

trong MT khan.

Có nhân thơm: khả năng

S N

N

O O

CH3

CONH OH

Felden, Jenoxicam Pirocam, Roxiden

4-hydroxy-2-methyl-N-pyrid

2yl-2H-Piroxicam: Định tính, định lượng

Định tính:

Đo phổ UV

Đo phổ IRSKLM

Định lượng:

PP môi trường khan:

HClO4 trong acid acetic khan Xác định điểm kết thúc bằng đo thế

Dùng điều trị viêm khớp dạng thấp, thoái hoá

khớp với liều 7,5-15mg/ngày

S N

O O

CH3

CONH OH

S

2.3.8 Nimesulid

Tính chất:

Bột kết tinh hơi vàng, tan trong cloroform, NaOH 0,1N và MeOH Hoá tính của NO2 thơm, hoá tính của nhân thơm, hoá tính của sulfonamid Tính acid yếu

2-phenoxy-4-nitro-2.3.8 Nimesulid

Công dụng

Có tác dụng chọn lọc trên COX 2  tác dụng hạ sốt, giảm đau chống viêm tốt Ít tác dụng phụ lên dạ dày ruột, thận.

Ức chế giải phóng Histamin

 kháng histamin  chống dị ứng