THUỐC LỢI TIỂU

Vì vậy, chúng ngăn cản sự tái hấp thu nước ở ống thận, lấy nước khỏi phần trong tế bào, tăng thể tích dịch lỏng ngoài tế bào, tăng tốc độ dòng máu tới thận nên gây nhược trương phần tủy

Chương 12

THUỐC LỢI TIỂU

amilorid hydroclorid.

3 Trình bày được mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của các

thuốc lợi tiểu nhóm “các chất ức chế carbonic anhydrase” và “thuốc lợi tiểu thiazid”

Mục tiêu học tập

NỘI DUNG BÁO CÁO

1 Đặt vấn đề

2 Thuốc lợi tiểu thẩm thấu

3 Thuốc ức chế carbonic anhydrase

4 Các thiazid

5 Thuốc lợi tiểu mạnh

- Chỉ 1/5 trong số đó được lọc qua cầu thận (khoảng

125 ml)

- Mỗi phút, chỉ có 1 ml nước tiểu được tạo thành (<1%;

- Mỗi quả thận có hơn 1 triệu đơn vị thận.

>99% tái hấp thu).

Vậy, dùng những chất ức chế tái hấp thu

( Trong quá trình chuyển hóa tạo ra nhiều chất cần đào thải ra khỏi cơ thể; các chất đó chủ yếu được đào thải qua nước tiểu.

Dưới áp suất cao, máu được lọc qua cầu thận để vào ống thận Những chất có ptl nhỏ hơn 50.000 đi qua được như nước, muối khoáng,

glucose; các acid amin Các tế bào máu và đại đa số protein không qua được và chuyển vào máu Tại ống lượn gần, 99% nước được tái hấp thu cùng với tất cả glucose và các acid amin Sự có mặt của glucose hoặc acid amin trong nước tiểu là dấu hiệu của bệnh Ví dụ, trong bệnh đái tháo đường, do lượng glucose quá nhiều không tái hấp thu hết nên bị đào thải trong nước tiểu).

ĐẠI CƯƠNG

Cấu tạo đơn vị thận

CÁC THUỐC LỢI TIỂU VÀ VỊ TRÍ

TÁC DỤNG

Là những chất rất khó thấm qua màng tế bào biểu

mô của ống thận Khi dùng (thường liều cao), chúng làm tăng độ thẩm thấu của huyết tương và dịch lọc trong ống thận Vì vậy, chúng ngăn cản sự tái hấp thu nước ở ống thận, lấy nước khỏi phần trong tế bào, tăng thể tích dịch lỏng ngoài tế bào, tăng tốc độ dòng máu tới thận nên gây nhược trương phần tủy thận Vị trí tác dụng chủ yếu của chúng là quai Henle, ống lượn gần, những nơi nước dễ thấm qua màng nhất.

THUỐC LỢI TIỂU THẨM THẤU

1 Vị trí tác dụng: Ống lượn gần, quai Henle

2 Cơ chế tác dụng:

TÁC DỤNG PHỤ VÀ ĐỘC TÍNH

- Làm mất cân bằng nước và chất điện giải:

Mất nhiều nước hơn natri.

- Do làm tăng thể tích dịch lỏng ngoài tế bào nên gây

giảm nồng độ natri trong máu và kết quả gây ra các

triệu chứng thần kinh trung ương như buồn nôn, đau đầu, nôn.

- Đối với những bệnh nhân suy tim xung huyết, sự tăng

thể tích dịch lỏng ngoài tế bào có thể gây phù phổi.

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

- Dùng làm thuốc lợi tiểu cho một số bệnh nhân bị

suy thận cấp do thiếu máu cục bộ, nhiễm độc thận, hemoglobin niệu, myoglobin niệu.

- Làm giảm áp lực nội sọ trước và sau phẫu thuật

thần kinh và các bệnh về thần kinh.

- Làm giảm áp lực trong mắt trước khi tiến hành

phẫu thuật mắt và trong thời gian bị glaucom cấp.

1 Công thức cấu tạo

2 CÁC CHẤT ỨC CHẾ CARBONIC ANHYDRASE

N N

H 2 NO 2 S

Cl Cl

SO 2 NH 2

Acetazolamid Methazolamid

Diclofenamid

2 Liên quan cấu trúc – tác dụng

1 Sulfonamid 1 dị vòng:

- Phải có nhóm sulfamoyl mới có tác dụng

- Các nguyên tử hydro gắn vào nitơ phải không bị thế

- Nhóm sulfamoyl phải gắn vào nhân thơm

- Phải có nhóm thế R 1 và/ hoặc R 2 mới có tác dụng

- Tác dụng lợi tiểu mạnh nhất khi R 1 là clo, brom; - CF 3 hoặc

NO 2

- Nếu R là nhóm amino thì tăng đào thải muối, giảm tác dụng

- Trong tế bào biểu mụ ống thận:

CO 2 H + 2 O H CA 2 CO 3 H + HCO + 3

-Ion H+ chuyển vào lòng ống thận để đổi lấy ion Natri, kéo theo nước

- Trong lòng ống thận:

Trong lòng ống thận, ion H+ kết hợp với H CO3-, xúc tác CA tạo H2CO3

H2CO3 bị phân ly ngay thành CO2 và nước và bị tái hấp thu vào

trong tế bào

Như vậy, mỗi HCO3- được tái hấp thu thì H1 + được tiết vào lòng ống thận

3 Cơ chế tỏc dụng (1,2,3)

3 Cơ chế tác dụng (tiếp)

• Khi enzym này bị ức chế, Na+ không được tái hấp thu,

kéo theo nước ( lợi tiểu )

Đồng thời, trong máu thiếu HCO3 - nên nhiễm acid chuyển hóa, tăng clorid (xem hình), giảm kali máu (kali bị HCO3 -

kéo vào lòng ống thận ra ngoài cơ thể).

• Ở mắt, CA tham gia tạo thủy tinh dịch Khi bị ức chế việc

tạo thủy tinh dịch bị giảm Ứng dụng thuốc ức chế carbonic anhydrase để điều trị bệnh Glaucom.

• Ở hệ TKTU, enzym này bị ức chế, gây buồn ngủ; thuốc

có tác dụng chống co giật.

3 Cơ chế tác dụng (tiếp)

Sơ đồ cơ chế tác dụng của carbonic anhydrase

4 Tác dụng phụ và độc tính:

1 Nhiễm acid chuyển hóa

2 Giảm kali máu

3 Buồn ngủ

4 Giống sulfonamid, gây ức chế tủy xương, gây dị ứng

5 Chỉ định điều trị

Do tác dụng lợi tiểu yếu (vì phần tiếp theo của

ống thận tái hấp thu natri mạnh); nhiều tác

dụng phụ nên hiện nay chỉ dùng:

- Glaucom

- Nhiễm kiềm chuyển hóa

- Chứng say khi leo núi

- Làm tăng đào thải acid uric và các acid hữu

cơ khác.

CO NH

5

Tên khoa học: N-(5-sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) acetamid

Công thức:

1 BÖnh glaucom

2 BÖnh éng kinh đ

3 Chøng say khi leo núi.

4 Chống tạo sỏi thận: Do làm kiềm

hóa nước tiểu nên làm tăng sự đào thải của một

số acid yếu ra khỏi cơ thể, chống tạo sỏi thận

(sỏi acid, sỏi cystin).

Chỉ định điều trị

3 THIAZID VÀ THUỐC LỢI TIỂU

GIỐNG THIAZID

3 Cơ chế và nơi tác dụng

4 Tác dụng phụ và độc tính

5 Chỉ định điều trị

1 Các thuốc thường dùng

2 Liên quan giữa cấu trúc

và tác dụng

1 Các thuốc thường dùng

1 Thuốc lợi tiểu thiazid

R

87

5 4 3

21

2 Liên quan cấu trúc – tác dụng

• Vị trí 2:Có thể H hoặc CH3

• Vị trí 3: Rất quan trọng để thay đổi hoạt lực và thời gian td

• Vị trí 3,4: Nếu hydrogen hoá, tác dụng tăng tăng 3-10 lần

• Vị trí 4,5 và 8: Thêm alkyl, tác dụng lợi tiểu giảm.

• Vị trí 6: Gắn nhóm hoạt hoá, tác dụng tăng; tốt nhất là -Cl;

-Br; -CF3 hoặc NO2.

• Vị trí 7: Phải có nhóm sulfamoyl mới có tác dụng.

• Nhóm sulfamoyl ở vị trí para so với nhóm hoạt hoá trong

các dẫn chất metadisulfamoylbenzen có thể thay thế bằng

nhóm thế âm điện vẫn có tác dụng.

3 Cơ chế và nơi tác dụng

1 Ức chế sự đồng chuyển ion natri và ion clo từ lòng ống thận vào tế bào ở ống lượn xa nên gây lợi tiểu.Tuy nhiên, tác dụng lợi tiểu yếu

3 Gây tăng lipid máu: LDL, cholesterol, triglycerid tăng.

4 Phản ứng dị ứng với sulfonamid.

5 Triệu chứng thần kinh và liệt dương: (tuy ít).

5 Chỉ định điều trị

1 Bệnh tăng huyết áp.

3 Sỏi thận do tăng calci nước tiểu

4 Bệnh đái tháo nhạt do thận*

* Đái nhiều ( đến 15 lit/ngày), nước tiểu không màu, loãng

Nguyên nhân là do thiếu hormon chống đái tháo nhạt (vasopresin) của thùy sau tuyến yên (u tuyến yên, u não, nhiễm trùng như viêmmàng não, viêm não, chảy máu trong tuyến yên hoặc vùng lân

cận dái tháo nhạt trung ương) hoặc do thận không đáp ứng bình thường với hormon (suy thận - đái tháo nhạt do thận)

Công thức cấu tạo

H

O O

6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-Tính chất:

- Lý tính:Bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng, không

mùi pKa 1 7,9 và pKa 2 9,2.

- Hóa tính: - Tính acid yếu:

4 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUAI HENLE

1 Cấu tạo: Có 3 nhóm:

- Các dẫn chất của acid 5-sulfamoyl-2- hoặc –3-

aminobenzoic(1): Furosemid; azosemid; bumetanid

R' R

N X

COOH

H2NO2S

4 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUAI HENLE

2 Cơ chế tác dụng:

Ức chế việc tái hấp thu ion natri, clorid và kali ở phần đầu của nhánh lên quai Henle Ngoài ra, còn làm tăng thải calci qua thận.

Vì vậy, chúng là những thuốc lợi tiểu mạnh.

4 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUAI HENLE

COO H

H2NO2S

Cl

O

Bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng,

không bền ngoài ánh sáng; pKa 3,9.

Hóa tính của nhóm chức acid, nhóm

sulfonamid; nhóm amin thơm; nhân thơm Ứng dụng trong pha chế, kiểm nghiệm

2 Chỉ định, dạng bào chế:

- Điều trị bệnh tăng huyết áp, phù (đặc biệt phù phổi cấp)

- Dạng viên nén 20; 40 và 80 mg; dung dịch uống ( 8 hoặc

10 mg/ml); thuốc tiêm (10 mg/ml)

5 THUỐC LỢI TIỂU GIỮ KALI

1 Đại cương:

- Bốn nhóm thuốc lợi tiểu kể trên đều có tác dụng làm tăng

sự đào thải ion kali qua nước tiểu.

- Nhóm thuốc này, ngoài tác dụng lợi tiểu còn có tác dụng

giữ ion kali.

- Hiện có 3 chất hay được dùng trong điều trị: Spironolacton;

Amilorid hydroclorid; Triamteren

-Về cơ chế tác dụng: Spironolacton ức chế cạnh tranh với

aldosteron trên receptor ở ống lượn xa và ống góp nên làm mất tác dụng của aldosteron, gây tăng thải ion natri kéo theo nước, lưu giữ ion kali và ion hydro Hai chất còn lại có tác

dụng phong bế kênh natri ở ống lượn xa và ống góp, kênh

này có tác dụng trao đổi ion natri trong lòng ống thận cho

5 THUỐC LỢI TIỂU GIỮ KALI TIẾP)

Chỉ định, chống chỉ định:

- Do tác dụng lợi tiểu yếu nên được dùng phối hợp với các thuốc lợi tiểu mạnh như thuốc tác dụng trên quai Henle, thuốc lợi tiểu thiazid để tăng thải natri và giữ kali Thường dùng để:

* Ngăn ngừa sự mất kali do dùng các thuốc lợi tiểu.

* Chứng tăng aldosteron do xơ gan và cổ trướng.

* Chứng tăng aldosteron nguyên phát (hội chứng Conn)

- Chống chỉ định đối với bệnh nhân tăng kali máu; bệnh

nhân dùng thuốc hoặc bị bệnh có thể gây tăng kali máu

như đái tháo đường, thuốc bổ sung kali, thuốc ức chế men

5 THUỐC LỢI TIỂU GIỮ KALI (TIẾP)

Bột màu xanh hơi vàng

Hóa tính amin thơm, amid, base

2 Chỉ định:

- Phối hợp với thuốc lợi tiểu khác để ngăn ngừa mất kali.

- Có thể dùng một mình để điều trị phù nhẹ do suy tim, xơ gan,

hội chứng thận hư, điều trị bệnh tăng huyết áp

5 THUỐC LỢI TIỂU GIỮ KALI (TIẾP)

SPIRONOLACTON

416 ,57

C24H32O4S P.t.l.:

O O

CH3

CH3

S C CH3

O O

1 Tính chất:

- Bột kết tinh trắng, mùi lợm giọng Thực tế

không tan trong nước, tan trong ethanol

- Hóa tính nhân steroid 3-ceto; vòng lacton

H

O N

NH2OH

O O

2 Chỉ định:

HẾT CHƯƠNG 12