Hoá dược đại cương

Định nghĩa: Hóa dược là ngành khoa học chuyên về phát hiện, sosánh, phát triển và làm sáng tỏ cơ chế tác dụng của các hợp chất có hoạt tính sinh học.. dài, kinh phí tốn kém, phải thử ngh

HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG

GV Giảng day: ThS Lưu Trường Giang

Khối lượng: 3 TC - 30 tiết lý thuyết – 15 tiết thực hành

Điểm QT (30%): Điểm kiểm tra + Điểm báo cáo + ý thức thái độ Điểm cuối kỳ (70%): Thi viết

Nội dung môn học: 04 chương

 Chương 1: Giới thiệu chung

 Chương 2: Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh hưởng đến tác dụng sinh học

 Chương 3: Khái niệm về dược lý học

 Chương 4: Giới thiệu một số thuốc trị bệnh thông dụng

HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG

HÓA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG

Mục tiêu học tập học phần Hoá dược đại cương:

- Hiểu biết cơ bản trong nghiên cứu, sản xuất 1 hợp chất làm thuốc,hiểu biết cơ bản về thuốc

- Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng sinh học của 1 hợp chất trongviệc nghiên cứu, tìm kiếm thuốc mới

- Số phận của thuốc trong cơ thể

- Về 1 số loại bệnh chủ yếu hiện hữu với loài người và thuốc trị bệnh,phương pháp tổng hợp, điều chế một số nhóm thuốc chủ yếu, thuốcthiết yếu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh

Giới thiệu chung

Định nghĩa: Hóa dược là ngành khoa học chuyên về phát hiện, so

sánh, phát triển và làm sáng tỏ cơ chế tác dụng của các hợp chất có

hoạt tính sinh học.

Ngành Hóa Dược bao trùm các ngành có liên quan: Hoá học (điềuchế chất), sinh học (phát hiện tác dụng), dược học (dược lý, dượcliệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,…), y học (tác dụng trị bệnh,

so sánh tác dụng, nghiên cứu cơ chế tác dụng, nghiên cứu sử dụngtrong điều trị bệnh)

Các ngành này có sự kết hợp chặt chẽ, các nhà Hóa Dược cần cónhững hiểu biết nhất định về các ngành khoa học này

• Kiến thức cơ bản về dược lý học và cách tác động của

thuốc trong cơ thể

• Quá trình phát hiện, sàng lọc, tổng hợp dược phẩm; các

phương pháp tách chiết và cô lập các hợp chất tự nhiên

có hoạt tính sinh học

HÓA DƯỢC

• Kiến thức khoa học cơ bản và y - dược học, kiến thức và

kỹ năng chuyên môn cơ bản để cộng tác với Bác sĩ y

- Thế kỷ XVIII dùng cây địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim.

- Wohler 1828 tổng hợp ra cacbamit, mở đầu tổng hợp hữu cơ

- Một loạt các thuốc ra đời: (chụp bảng SGK trang 8)

Tại Việt Nam

1 Từ thời hượng cổ đến thế kỷ thứ XVIII (kinh nghiệm, truyền miệng)

2 Thế kỷ thứ XIII và XIX (có sách vở ghi lại):

- Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cây cỏ

- Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc

- Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát hiện thêm 300

vị thuốc nam, tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc

3 Thời Pháp thuộc:

- Thuốc Tây xâm nhập

- Đào tạo dược sĩ Đại học ở Việt Nam có từ năm 1930

4 Sau cách mạng tháng tám:

- Tự lực cánh sinh là chính, không có thuốc ngoại

- Tìm kiếm được nhiều bài thuốc, nhiều xưởng sản xuất thô sơ ra đời, các xưởng quân dược: CaCl2, cafein, morphine, dầu long não, NaCl tiêm, bột bó,…

Tại Việt Nam

5 Hoà bình lập lại:

- 1958: hình thành nền công nghiệp sản xuất dược phẩm

- 1961: thành lập 1 số nhà máy, xí nghiệp dược

- 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y-Dược Hà Nội, Viện kiếmnghiệm, Viện Dược liệu được thành lập

6 Thời kỳ sau chiến tranh chống Mỹ đến năm 1990 (1975-1990)

- Khôi phục các XN TW và phát triển các XN địa phương

- 61 tỉnh thành đều có XN Bào chế các loại thuốc đơn giản từ nguyênliệu nhập ngoại

- Các nguyên liệu có thể sản xuất:

+ Các thuốc vô cơ: Al(OH)3, BaSO4, MgSO4, NaCl,…

+ Các tinh dầu: chàm, khuynh diệp, dầu bạc hà, quế, dầu sả,…

+ Một số thuốc hữu cơ đơn giản: etanol, ete mê, chloroform+ Chiết xuất một số hoạt chất từ dược liệu: morphine, berberine,

Tại Việt Nam

- Tính đến năm 2019, Việt Nam có khoảng 180 doanh nghiệp sảnxuất dược phẩm và 224 cơ sở sản xuất nhà máy trong nước đạt tiêuchuẩn GMP (thực hành tốt sản xuất thuốc)

- Các công ty dược trong nước chủ yếu sản xuất dạng bào chế đơngiản, thực phẩm chức năng, và các loại thuốc generic (dược phẩm hết thời hạn bảo hộ độc quyền)

- Về thị phần phân phối thuốc, hiện nay phân phối qua đấu thầuthuốc bán cho bệnh viện (kênh ETC) đang chiếm khoảng 70% thịtrường thuốc, chỉ 30% còn lại là dành cho các nhà thuốc bán lẻ(kênh OTC), trong khi cả nước có khoảng 57.000 nhà thuốc vàquầy thuốc

- Trong vòng 5 năm tiếp theo, ngành Dược Việt Nam được dự đoán

sẽ tiếp tục nằm trong nhóm 20 quốc gia có mức tăng trưởng mạnh

và ổn định nhất thế giới, đạt 7,7 tỷ USD vào năm 2021, và lênđến 16,1 tỷ USD năm 2026

Trong gần 150 năm hình thành và phát triển ở thời kỳ hiện đại, ngànhHóa dược đã có những thành tự và tiến bộ lớn trong cuộc chiến với cáccăn bệnh:

- Cách đây khoảng 80 năm: bệnh viêm não, bệnh tim, bệnh phổi, cácbệnh nhiễm khuẩn vô phương cứu chữa Đến nay đã có các phác đồđiều trị tích cực với các loại thuốc tác dụng hiệu quả

- Hiện có khoảng 3000 hoạt chất với 10.000 biệt dược nhưng thực tếvẫn chưa đáp ứng được cho chữa bệnh Vì hiện tồn tại 30.000 loạibệnh nhưng thuốc chỉ trị được khoảng 1/3 trong các loại bệnh đó

- Các thuốc kháng virus, thuốc trị AIDS, thuốc ung thư, thuốc thần kinh

TW, huyết áp (đặc biệt là huyết áp thấp), các thuốc về miễn dịch, về

da là một áp lực cho việc điều trị bệnh, gần đây là bệnh viêm phổi cấptính bởi virut Covid19

Thực trạng trên cho thấy ngành hóa dược vẫn đang có nhu cầu rất lớn vềviệc tìm ra các thuốc mới hiệu quả hơn, ít độc hơn, dễ sử dụng hơn đểđáp ứng được trình độ điều trị và nhu cầu điều trị bệnh đang ngày mộttăng lên.

Hướng sản xuất thuốc:

- Hiện tại khoảng 70% thuốc chữa bệnh sản xuất theo phương pháphoá học cổ điển

- Câu hỏi đặt ra là trong tương lai sẽ điều chế ra thuốc chữa bệnh bằngphương pháp nào? Công nghệ sinh học hay vẫn dùng phương pháphoá học?

- Tranh cãi về tác dụng phụ của thuốc,

đặc biệt là sau sự kiện xảy ra cách đây

hơn 50 năm về biệt dược Contergan:

thuốc an thần gây ngủ (gây khuyết tật

do uống khi có thai) Vì vậy, trước lúc

đưa thuốc vào sử dụng cần phải kiểm

tra, thử nghiệm chặt chẽ, nghiêm ngặt

- Chi phí nghiên cứu và phát triển thuốc mới vào khoảng 150-200triệu USD trong thời gian 4-11 năm, chi phí này cũng đang ngàycàng tăng do các yêu cầu về an toàn đang được nâng cao hơn

- Mâu thuẫn: thời gian kéo dài, chi phí tăng nhưng thời gian lưu hànhthuốc thì ngắn lại so với nhu cầu thuốc mới, tốt hơn ngày càng tăng,làm giảm hiệu quả kinh tế dẫn đến cãng hãng dược buộc phải nângcao giá thành

- Mỗi thời kỳ khác nhau, nhu cầu tiêu thụ loại thuốc một khác nhau

dài, kinh phí tốn kém, phải thử nghiệm hàng nghìn chất mới có được mộtchất có thể sử dụng.

Tiến trình nghiên cứu đưa thuốc mới vào sử dụng bao gồm các giai đoạn:

 Nghiên cứu về mặt hóa học, điều chế ra hoạt chất

 Nghiên cứu thử hoạt tính sinh học

 Thử độc tính

 Thử các tác dụng dược lý

 Nghiên cứu các cơ chế tác dụng của hoạt chất thuốc

 Nghiên cứu hấp thụ, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể

 Xác định liều dùng thuốc và dạng bào chế

 Thử nghiệm lâm sàng

 Hoàn thiện các thủ tục xin cấp phép giấy phép lưu hành thuốc

 Theo dõi – giám sát

Khi xác định được yếu tố gây bệnh, các nhà khoa học sẽ dựa vào các

dữ liệu có sẵn, dự đoán các chất hoặc các nhóm chất có khả năng cótác dụng điều trị đối với căn bệnh đó để tập trung nghiên cứu

Ngoài yếu tố có khả năng điều trị bệnh, một hợp chất mới muốn được

sử dụng làm thuốc cần đáp ứng các yêu cầu:

- Có công thức hóa học xác định

- Tinh khiết về mặt hóa học, không chứa

các chất có ảnh hưởng đến sức khỏe

với hàm lượng quá giới hạn cho phép

- Xác định được chính xác các thông số vật lý và hóa học: độ chảy, độsôi, tỷ trọng, độ chiết quang, độ hòa tan…

- Trên cơ sở liên quan cấu trúc - tác dụng sinh học điều chế ra các chất

Nguồn nguyên liệu để điều chế:

- Hầu hết các thuốc trị bệnh hiểm nghèo đều có nguồn gốc từ thiênnhiên, các loại động thực vật và nấm

- Xác định được chính xác mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụngchữa bệnh, ta có thể tổng hợp ra các hoạt chất với khối lượng lớn,tạo ra các dẫn xuất có hiệu lực cao, độc tính thấp, ít tác dụng phụ

Nguồn nguyên liệu để điều chế:

- Tổng hợp các chất làm thuốc đi từ hóa chất cơ bản, dầu khí và thanđá: Khoảng 80% các chất làm thuốc hiện nay là sản phẩm tổng hợphóa học từ các chất ban đầu là sản phẩm của ngành công nghiệp dầukhí và than đá

- Hiện nay, không có một thứ thuốc nào ra đời mà không có sự đóng

Trước khi dùng làm thuốc, các hoạt chất cần được tiến hành nhiều loại thử nghiệm sinh học ở tất cả các mặt: dược lý, dược lực, độc chất, tác dụng phụ và liều dùng.

Thử nghiệm được tiến hành tuần tự theo các bước:

- Thử trong ống nghiệm (in vitro): là phương pháp nghiên cứu đốivới các vi sinh vật, tế bào, hoặc các phân tử sinh học, được thựchiện trong thiết bị phòng thí nghiệm bằng cách sử dụng các mô củamột sinh vật bị cô lập từ môi trường sinh học thông thường Cáchnày cho phép phân tích chi tiết và thuận tiện hơn Tuy nhiên, cáckết quả thu được từ các thí nghiệm trong ống nghiệm có thể không

dự đoán đầy đủ hoặc chính xác tác động trên toàn bộ cơ thể

Trước khi dùng làm thuốc, các hoạt chất cần được tiến hành nhiều loại thử nghiệm sinh học ở tất cả các mặt: dược lý, dược lực, độc chất, tác dụng phụ và liều dùng.

Thử nghiệm được tiến hành tuần tự theo các bước:

- Thử trong ống nghiệm (in vitro)

- Thử trên động – thực vật (in vivo): Thường sử dụng các loại động

vật sau đây: chuột trắng, chuột nhắt, chuốt cống, chuột lang, thỏ,chó, mèo, khỉ…Chọn loại động vật nào cho thử nghiệm tùy theokhối lượng thuốc đem thử nghệm Ở các loài vật khác nhau thì tácdụng của thuốc cũng khác nhau Chú ý, tác dụng của thuốc khôngchỉ khác nhau trên các loài mà còn khác nhau ngay trong một loài

do các yếu tố tuổi tác, trọng lượng, giới tính Kết quả thử nghiệmđược coi là tin cậy nhất nếu độ lặp lại là tương đối cao trên cùng

Độc tính của thuốc: Các chất được coi là có độc tính nếu gây ra bất

kỳ tác dụng bất lợi nào cho cơ thể Các phản ứng độc bao gồm từkích thích dị ứng (mẩn ngứa, chóng mặt, buồn nôn…) đến việc gây racác hậu quả nghiêm trọng (hại máu, gan, chết người…)

Các hợp chất làm thuốc cần được thử nghiệm cả độc cấp tính và độc trường diễn (mãn tính): Thử nghiệm độc cấp tính đơn giản và ít tốnkém, giúp sàng lọc để loại bỏ những hợp chất độc ra trước khi bắtđầu vào việc thử nghiệm mãn tính tốn kém

Ngày nay, vẫn chưa có những giải thích thuyết phục về mối liên hệgiữa cấu trúc và độc tính, vì thế việc thử nghiệm độc tính cho thuốctrước khi đưa vào sử dụng là vô cùng cần thiết

- Về mặt nguyên tắc, các hợp chất dùng làm thuốc cần tinh khiết vềmặt hóa học, tuy nhiên trong thực tế điều này rất khó thực hiện doquá trình tổng hợp hoặc tách chiết luôn sản sinh và tồn tại các sảnphẩm phụ hoặc nhiễm tạp dù hàm lượng rất nhỏ.

- Thử tác dụng dược lý là việc xác định chính xác thành phần, hàmlượng có tác dụng trong hợp chất làm thuốc, từ đó xác định đượcliệu lượng phù hợp khi sử dụng

- Phương pháp thử thường dựa trên sự định lượng thuốc đó so vớimột loại nhóm chức hoặc một nguyên tố nhất định có tác dụngtương tự

- Dược lực học là ngành khoa học non trẻ nhất trong số các ngành yhọc thực nghiệm, có nhiệm vụ nghiên cứu tác dụng của thuốc lên

cơ thể sống, giải thích cơ chế của các tác dụng sinh hóa và sinh lýcủa thuốc, các ảnh hưởng của yếu tố bên trong, bên ngoài cơ thểđến tác dụng của thuốc

- Việc phân tích càng đầy đủ được các tác dụng, càng cung cấpđược những cơ sở cho việc dùng thuốc hợp lý trong điều trị Đây

là nhiệm vụ cơ bản nhất và cũng là khó khăn lớn nhất của dượclực học

Hấp thu

- Mức độ hấp thu của thuốc phụthuộc nhiều đến phương thức đưathuốc vào cơ thể

- Các phương thức đưa thuốc vào cơthể sau đây được sử dụng và tốc độhấp thu vào cơ thể giảm dần theothứ tự: tiêm tĩnh mạch, xông hơi,tiêm cơ bắp, tiêm dưới da, uốngqua miệng

Phân bố

- Hệ tuần hoàn có vai trò quan trọngnhất đối với sự phân bố của thuốctrong cơ thể, cụ thể là các proteinhuyết tương

- Trong số nhiều loại protein huyếttương tương tác với thuốc, quantrọng nhất là albumin, glycoprotein

và lipoprotein

- Các thuốc gốc axit thường liên kếtvới albumin, các thuốc khácthường ưu tiên glycoprotrin vàlipoprotein Các thuốc không liênkhác thì phân bố theo cơ chếkhuếch tán thụ động

Phân bố

- Sự phân bố của nhiều loại thuốckhó có thể dự đoán chính xác từcấu trúc hóa học, có thể chỉ mộtyếu tố nhỏ cũng làm thay đổi rấtmạnh sự phân bố của thuốc tronghuyết tương, do đó cần phải nghiêncứu kỹ lưỡng độ phân bố của thuốccũng như các dẫn xuất của nó

Thải trừ

- Thuốc sẽ được đào thải ra khỏi cơ thể

ở dạng chuyển hóa hoặc dạng nguyênvẹn ban đầu, các cơ quan chịu tráchnhiệm đào thải thuốc bao gồm thận,phổi, ruột già…

- Nồng độ tác dụng mong muốn củathuốc trong cơ thể phụ thuộc rấtnhiều vào yếu tố chuyển hóa cũngnhư tốc độ đào thải trong cơ thể,điều nay bị chi phối lớn bởiphương thức đưa thuốc vào cơ thể

Mỗi thuốc có một liều dùng và nồng độ tác

dụng nhất định:

- Nếu đưa thuốc vào cơ thể với nồng độ thấp

hơn nồng độ tác dụng thì thuốc sẽ có thời

gian tác dụng ngắn hơn hoặc có hiệu lực

điều trị bệnh kém hoặc có không có tác

Trong dược học, các khái niệm về liều dùng

sau đâu được lưu hành:

- Liều tối thiểu có tác dụng: ED

- Các giá trị của các loại liều dùng này được

xác định trên cơ sở thử nghiệm tiến hành

trên động vật

- Khoảng tới hạn tác dụng của thuốc

(DC-DT) là khoảng tử liều có tác dụng điều trị

tới giá trị liều tối đa cơ thể có thể chịu

Dạng bào chế: là hình thức trình bày của dược chất (hoạt chất) để đưadược chất đó vào cơ thể với mục đích tiện dụng, phát huy tối đa tácdụng điều trị và dễ bảo quản.

Các dạng bào chế thông dụng bao gồm:

- Thuốc tiêm: thuốc tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, tiêm dưới da

- Thuốc viên: viên nén, viên bao, viên nang

- Thuốc uống dạng dung dịch: siro, cao lỏng, hỗn dịch

- Thuốc bôi: thuốc bôi dạng mềm, thuốc bôi dạng cứng

- Các dạng đặc biệt khác

Mỗi dạng bào chế có một cách đưa thuốc vào cơ thể khác nhau và tốc

độ hấp thụ, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc cũng khác nhau, do

đó chọn được dạng bào chế thích hợp cho từng thuốc là hết sức quantrọng

Cơ sở cho việc lựachọn dạng bào chếcho từng thuốc lànắm được cơ chế tácdụng của thuốc trong

cơ thể (thuốc hấp thụthế nào, tác dụng vàođâu, thông qua thụthể nào, chuyển hóathải trừ ra sao…)

- Các thử nghiệm trên động vật không hoàn toàn giống như thửnghiệm trên con người do sự khác nhau về mặt cấu tạo lẫn sinh lýcủa cơ thể người và động vật.

- Không thể áp dụng trực tiếp các kết quả thử trên động vật lên conngười mà phải có sự theo dõi cẩn thận trong phạm vi hẹp một nhómngười tình nguyện thử thuốc trước khi áp dụng đồng loạt trên cơ thểngười bệnh để điều trị, gọi là thử nghiệm lâm sàng

- Thử nghiệmlâm sàng phải được thử nghiệm trên hàng trăm ca, theodõi chi tiết ở tất cả các yếu tố: tác dụng trị bênh, tác dụng phụ, tácdụng bất thường… Chỉ khi các thử nghiệm lâm sàng cho các kếtluận chắc chắn về tác dụng, độ ổn định, độ an toàn thì lúc đó mớiđược các cơ quan có thẩm quyền cấp phép cho lưu hành để đưa vào

sử dụng đại trà

Các giai đoạn của thử nghiệm lâm sàng

Giai đoạn 1,2,3 được thực hiện trước khi làm hồ sơ cấp phép, gia đoạn 4

là giai đoạn theo dõi sau khi thuốc được cấp phép và đưa vào lưu hành

Để được cấp phép, cần các loại thủ tục như sau:

- Bản quyền sở hữu về hoạt chất (phương pháp điều chế và tác dụng)

- Phương pháp kiểm tra, kiểm nghiệm thành phần hoạt chất về mặt vật lý,hóa học

- Các kết quả thử nghiệm khoa học về tác dụng sinh học, dược lực, dược

lý, độc tính (cấp tính và trường diễn), các tác dụng phụ, liều độc, liềudùng, cơ chế tác dụng, chuyển hóa của hợp chất trong cơ thể

- Dạng bào chế và phiếu đánh giá chất lượng sản phẩm của dạng bào chế

- Kết quả thử nghiệm tiền lâm sàng: kết quả này phải có kết luận đạt yêucầu về độ an toàn và tác dụng bệnh của thuốc do cơ quan có thẩm quyềncấp

Sau khi có đủ bộ hồ sơ và mẫu thuốc, cơ quan có thẩm quyền cấp quốc gia

- Thuốc thành phẩm sau khi được cấp phép đưa vào lưu hành thì sẽđược phép kê toa điều trị cho người bệnh.

- Trong quá trình điều trị này vẫn cần tiếp tục nghiên cứu theo dõi

về cả tác dụng điều trị, hiệu lực, các tác dụng phụ, các triệu chứngphụ, biến cố xuất hiện, độc tính, liều dùng, dạng thuốc, chất lượngthuốc để phản hồi cho nhà sản xuất

- Rất nhiều trường hợp các tác dụng mới, hoặc tác dụng phụ khôngmong muốn đã đươc phát hiện khi thuốc đã được cấp phép và đưavào điều trị