Câu 1. Các khái niệm về (1) đối tượng nghiên cứu của hóa dược; (2) mối quan hệ giữ cấu trúc và hoạt tính (SAR, QSAR); (3) hoạt chất; (4) tá dược.Đối tượng nghiên cứu hóa dược: các hoạt chất hữu cơ, vô cơ và các tá dượcMối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính (SAR, QSAR):.................Hoạt chất: là những chất có tác dụng chữa bệnh, Tá dược (hay chất trơ): những chất không có tác dụng chữa bệnh nhưng tạo sự thuận lợi khi bào chế, sử dụng, bảo quản và nâng cao hiệu quả sử dụng thuốc. Câu 2. Lịch sử phát triển môn học hóa dược:Hầu hết các sản phẩm thiên nhiên dùng làm thuốc đều bắt nguồn từ thực vật. Tài liệu cổ nổi tiếng Ebers Papyrus (khoảng 1.550 trước Công nguyên) đã liệt kê các thuốc dạng thô của nền y học Ai cập.Hipocrates (Hy Lạp, 460377 BC) trong cuốn Hypocratum đã ghi chép trên 250 thảo dược.Cuốn “De materia medica” (Dioscorides, 4080 sau Công nguyên) đã miêu tả hơn 600 cây thuốc.Tài liệu “Bản cảo” (Trung hoa, khoảng 2.700 năm trước Công nguyên) ghi chép một lượng lớn các cây thuốc dùng chữa bệnh. Danh y Tuệ Tĩnh (Việt Nam, thế kỉ 14) đã xây dựng một nền y học lấy “thuốc Nam Việt chữa người Nam Việt”. Ông là tác giả của cuốn “Hồng nghĩa giác tư y thư”, tóm tắt công dụng của 630 vị thuốc và 13 phương gia giảm, và của bộ “Nam dược thần hiệu” với 11 quyển, ghi chép 3932 phương thuốc.Hải Thượng Lãn Ông Lê Hữu Trác (17201790) là một danh y nổi tiếng với bộ “Hải thượng y tông tâm lĩnh”, gồm 66 quyển. Đây là bộ bách khoa thư về y học cổ truyền Việt Nam, đề cập đến các quan điểm y lí, phương pháp và kinh nghiệm chữa bệnh cụ thể.Trong thời gian từ thế kỉ 1618 các nhà thám hiểm biển đã mang về châu Âu nhiều thuốc thô mới như cafê, chè, cacao, vỏ kí ninh,… Chúngđược dùng ở các dạng bột, nước sắc, hay keo bôi.
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Khoa Hóa học
*****
NGÂN HÀNG CÂU HỎI CỦA HỌC PHẦN
Hóa Dược đại cương
Câu 1 Các khái niệm về (1)- đối tượng nghiên cứu của hóa dược; (2)- mối quan hệ giữ cấu
trúc và hoạt tính (SAR, QSAR); (3)- hoạt chất; (4)- tá dược.
- Đối tượng nghiên cứu hóa dược:các hoạt chất hữu cơ, vô cơ và các tá dược
- Mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính (SAR, QSAR): Viêc nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học đòi hỏi sự giải thích hiệu lực của các chất có tác dụng sinh học trên cơ sở sự tương tác của các phân tử, dưới ánh sang của các quan điểm hiện đạivề cấu trúc phân tử và lý hóa tính của các phân tử này
- Hoạt chất: là những chất có tác dụng chữa bệnh,
- Tá dược (hay chất trơ): những chất không có tác dụng chữa bệnh nhưng tạo sự thuận lợi khi bào chế, sử dụng, bảo quản và nâng cao hiệu quả sử dụng thuốc
Câu 2 Lịch sử phát triển môn học hóa dược:
- Hầu hết các sản phẩm thiên nhiên dùng làm thuốc đều bắt nguồn từ thực vật
- Tài liệu cổ nổi tiếng Ebers Papyrus (khoảng 1.550 trước Công nguyên) đã liệt kê các thuốc dạng thô của nền y học Ai cập
- Hipocrates (Hy Lạp, 460-377 BC) trong cuốn Hypocratum đã ghi chép trên 250 thảo dược
- Cuốn “De materia medica” (Dioscorides, 40-80 sau Công nguyên) đã miêu tả hơn 600 câythuốc
- Tài liệu “Bản cảo” (Trung hoa, khoảng 2.700 năm trước Công nguyên) ghi chép một lượng lớn các cây thuốc dùng chữa bệnh
- Danh y Tuệ Tĩnh (Việt Nam, thế kỉ 14) đã xây dựng một nền y học lấy “thuốc Nam Việt chữa người Nam Việt” Ông là tác giả của cuốn “Hồng nghĩa giác tư y thư”, tóm tắt công dụng của 630 vị thuốc và 13 phương gia giảm, và của bộ “Nam dược thần hiệu” với 11 quyển, ghi chép 3932 phương thuốc
- Hải Thượng Lãn Ông Lê Hữu Trác (1720-1790) là một danh y nổi tiếng với bộ “Hải thượng y tông tâm lĩnh”, gồm 66 quyển Đây là bộ bách khoa thư về y học cổ truyền Việt
Nam, đề cập đến các quan điểm y lí, phương pháp và kinh nghiệm chữa bệnh cụ thể
- Trong thời gian từ thế kỉ 16-18 các nhà thám hiểm biển đã mang về châu Âu nhiều thuốc thô mới như cafê, chè, cacao, vỏ kí ninh,… Chúngđược dùng ở các dạng bột, nước sắc, hay keo bôi
- Phân lậpmorphin từ mủ cây thuốc phiện (Sertüner ,1803) đã mở ra một kỉ nguyên mới trong lịch sử phát triển thuốc đánh dấu bằng việc phân lập và nhận dạng hóa học các hợp chất có tính dược học trong thuốc thô
- Nhiều hợp chất quan trọng khác lần lượt được phân lập như strychnine (1817), quinine và caffeine (1820), nicotin (1828), atropine (1833), cocain (1855),…
- Từ thế kỉ 19, tổng hợp những hợp chất có tác dụng dược lí thực sự mới được bắt đầu
Trang 2- Năm 1846, ête được dùng làm chất mất cảm giác (gây mê); năm 1867, phenol được dùng làm chất sát trùng, và asprin là một chất làm giảm đau đầu đã được tổng hợp trong những năm 90 của thế kỉ 19
- Nhiều nhóm thuốc đã được tìm ra thông qua nghiên cứu tổng hợp dựa trên khuôn mẫu của các ankaloit cũng như những hợp chất thiên nhiên khác
- Để tổng hợp và đưa vào sử dụng một dược phẩm mới cần một khoảng thời gian 10 năm với kinh phí hàng trăm triệu đôla Mỹ Cuối thế kỉ 20, một ngành khoa học mới- Hóa học
tổ hợp (Combinatorial chemistry) đã ra đời và giúp cho giải quyết vấn đề này Nguyên lí
cơ bản của ngành hóa học này cho phép chúng ta trong một thời gian tương đối ngắn có thể tổng hợp một số lượng lớn các dẫn xuất của các hợp chất cơ sở (để xây dựng một hệ thống thư viện của các hoạt chất) và tiến hành song song thử nghiệm hoạt tính sinh học của chúng
Lịch sử phát triển của tổng hợp hóa dược
o Nguồn gốc từ Thiên nhiên: thực vật/động vật/khoáng chất: thầy lang, các nhàgiả kim thuật, hóa học (sơ đẳng – khoa học) …
o Dùng phối hợp, pha trộn các loại hợp chất thiên nhiên (ngâm, sắc, chiết …)
o Phân lập dưới dạng tinh khiêt (~ 1800)/ tổng hợp các hợp chất mới – các nhàhóa học, sinh học …
o Bán tổng hợp các hợp chất thiên nhiên/ứng dụng các phương pháp tổng hợphữu cơ nghiên cứu phát triển các hoạt chất mới
o Thuốc được phát triển từ: các phương pháp sinh hóa, phương pháp hóa học
tổ hợp, các liệu pháp gen (các bệnh do rối loạn di truyền …)
Câu 3 Tiêu chuẩn thuốc và phân loại (hóa học, dược lí)
• Tiêu chuẩn của thuốc quyết định thời gian tồn tại của thuốc
- Có hoạt tính sinh học cao, hữu ích
- Có độ chọn lọc cao và có tác dụng lâu dài (thời gian bán thải lâu)
- Không độc tính và ít/không gây tác dụng phụ không mong muốn
- Có độ tinh khiết cao (hiểu dưới dạng hoạt chất)
- Độ bền lớn, dễ bảo quản
- Chi phí sản xuất hợp lý và dễ đến tay người tiêu dùng
• Phân loại: Đối với các nhà hóa-y-dược, sự phân loại được quan tâm theo hướng cấu trúc hóa học và tác dụng dược lí (kể cả vị trí chịu tác dụng và đích tác động của nó)
Cấu trúc hóa học: Các thuốc là các hợp chất vô cơ (các muối, oxit, phức chất) và các hợp chất hữu cơ
Các dược phẩm hữu cơ được chia theo nhóm tùy theo cấu trúc của khung cacbon (ví dụ, các dẫn xuất của hidrocabon béo hoặc thơm, của dị vòng thơm,…) hay sự phân lọai hóa học của chúng (ví dụ, các steroid, ancaloit, penixilin, hocmon và peptit,…)
Tác dụng dược lý: Sự phân loại theo bản chất của bệnh lí khi muốn nhấn mạnh thông tin về tác dụng chữa bệnh của thuốc Ví dụ: Tính lợi tiểu, an thần/gây ngủ, kích thích
hô hấp và tim mạch Sự phân loại này giúp cho bác sĩ tìm ra nhanh các thuốc điều trị cho bệnh nhân
Hầu hết các loại thuốc đều có thể gây ra một vài tác động lên cơ thể, cho nên trongcùng một hệ thống phân loại chúng có thể được liệt kê ở một số danh mục khác nhau
Về ý nghĩa thực tiễn, các nhà hóa dược thường phân thành nhóm chính sau:
Các thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương (CNS): Thuốc tác động lên
CNS (gồm não và tủy sống) là các thuốc an thần (psychotropic) và thuốc hướng thần cần cho điều trị rối loạn sinh lí thần kinh như động kinh và đau
Trang 3Ví dụ, thuốc gây tê và thuốc gây mê, thuốc ngủ và an thần, thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm, thuốc điều trị rối loạn tâm thần, thuốc chống động kinh, thuốc chống trầm cảm, thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương …
Các thuốc điều khiển chức năng: Đây là các thuốc tác động lên cơ thể, điều khiển
chức năng chuyển hóa, giúp cho các chức năng của cơ thể hoạt động bình thường
Chúng là các thuốc về tim mạch, thuốc kích thích hệ hô hấp và các tác nhân chống
dị ứng, các hocmon, vitamin, các thuốc tác động lên các chức năng nội tiết, các thuốc điềukhiển sự hoạt động của enzim
Các thuốc hóa trị liệu: Gồm các thuốc có tác dụng chống lây nhiễm, chống vius,
chống vi khuẩn (thuốc kháng sinh, thuốc diệt nấm, thuốc khử trùng), chống lao, chống sốtrét, thuốc tẩy giun, các thuốc dùng chữa trị ung thư
Câu 4 Nguồn nguyên liệu cho điều chế thuốc:
Dược phẩm được điều chế chủ yếu từ nguồn thiên nhiên là nguồn quan trọng cung cấp
các hoạt chất chủ đạo (lead) và các loại thuốc mới
Các hoạt chất chủ đạo được phát hiện và điều chế trong phòng thí nghiệm
• Từ thực vật: Trong quá khứ, kĩ thuật sàng lọc ngẫu nhiên thế giới thực vật là dùng vị và phản ứng lên da để xác định các dược liệu công hiệu, nhưng phương pháp này thiếu chínhxác và không an toàn
Sự sàng lọc hệ thống các bài thuốc dân gian (ethnopharmacology) đã giúp tìm ra nhiều tác nhân trị liệu quan trọng: thuốc chống sốt rét quinine từ vỏ cây kí ninh
(cinchona), chất trợ tim digitalis từ cây mao địa hoàng, và chất chống suy nhược
(antidepressant) reserpin từ cây ba gạc Ấn Độ (Rauwolfia serpentina)
Nhược điểm: Việc phân lập hoạt chất có giá trị trị liệu từ thực vật có thể dẫn đến
vấn đề sinh thái
• Từ biển: Trước giữa thế kỉ 19 các sản phẩm từ biển rất ít được sử dụng để làm thuốc
Trong gần 40 năm lại đây nguồn nguyên liệu từ biển như sò ốc, rong biển, san hô, rắn biển,… đã cho vô số các hoạt chất có tiềm năng sử dụng trong y học
Các hợp chất này thể diện các hoạt tính đa dạng nên chúng là nguồn cung cấp quan trọng của các chất chủ đạo để tạo ra các loại thuốc mới
Nguồn nguyên liệu biển cũng cho các chất độc mạnh nhất, ví dụ như tetrodotoxin và saxitoxin; chúng được dùng làm công cụ trong các nghiên cứu về hóa chất tác động lên
hệ thần kinh
• Từ vi khuẩn: ví dụ: Đất chứa phân của động vật, trong có một số vi khuẩn gây bệnh,và cũng có thể sinh ra kháng sinh
Ưu điểm so với nguồn từ biển và thực vật,nguồn vi khuẩn dễ thu gom, vận chuyển
và nuôi cấy hơn
Câu 5 Nêu các nguyên tắc chung về nghiên cứu phát triển thuốc (sàng lọc, phát hiện, biến
đổi hóa học, thiết kế mô hình nghiên cứu, bioassay, lâm sàng, )
- Sự phát hiện một thuốc mới một phần là do may mắn, và một phần là do khảo sát mối quan hệ cấu trúc-dược tính
Sự phát hiện bằng : phép thử sinh học với các nguồn dược liệu triển vọng (các phép thử sinh học (bioassays) hoặc chương trình sàng lọc (screening)
Sàng lọc nhẫu nhiên các mẫu đất dẫn đến sự phát hiện ra streptomycin và tetracycline cũng như các hoạt chất chủ đạo khác
- Qui trình phát hiện và phát triển thuốc:
Trang 4Sử dụng sàng lọc ngẫu nhiên thường tập trung vào các dạng cấu trúc cụ thể.
Kết quả sàng lọc cho biết dược liệu nào có dược tính cần quan tâm
Phân lập hợp chất có hoạt tính này và sử dụng làm chất chủ đạo để điều chế các dẫn xuất tương tự
Các hợp chất tương tự này lại được sàng lọc tiếp
Dẫn xuất có tiềm năng-triển vọng nhất được chọn để áp dụng vào qui trình sàng lọc
Trình tự sàng lọc và tổng hợp chất tiềm năng này được lặp lại nhiều lần cho đến khi tìm được dược phẩm hữu ích-triển vọng nhất
Câu 6 Phân loại thuốc Phân loại vi khuẩn
- Phân loại thuốc:
+ Thuốc được phân loại tùy theo cách chúng được dùng ở đâu và dùng như thế nào
+ Theo cách bào chế , thuốc được phân loại thành các dạng: thuốc bột, thuốc cốm (chứa từ 60-90% lượng đường), cao thuốc, thuốc viên, cồn thuốc, thuốc nước, sirô thuốc (khoảng 64% đường), dầu thuốc, thuốc mỡ, thuốc đạn, thuốc trứng
+ Theo cách đưa thuốc vào cơ thể vào cơ thể: theo đường tiêu hóa, theo ngoài đường tiêu hóa (tiêm, ngửi, xông, hít, bôi, xoa,…)
+ Đối với các nhà hóa-y-dược, sự phân loại được quan tâm theo hướng cấu trúc hóa học và tác dụng dược lí (kể cả vị trí chịu tác dụng và đích tác động của nó)
+ Thuốc được phân loại theo ba cách: chức năng y học, cấu trúc hóa học và nguồn gốc tổng hợp thuốc
- Phân loại vi khuẩn: Gram phân loại vi khuẩn theo khả năng hấp thu màu của chúng
Vi khuẩn Gram (+)hấp thu phẩm màu cánh gián; sau khi xử lí với dung dịch KI nó bị chuyển thành màu xanh đen, và không bị mất (sạch) màu khi rửa với etanol
Vi khuẩn Gram (-) hấp thu phẩm màu trên; khi xử lí với dung dịch fucsin nó có màu đỏ.Một vài vi khuẩn quan trọng nhất và các bệnh do chúng gây ra
Câu 7 Phân loại các kháng sinh.
- Theo cấu trúc hóa học:
+ Nhóm sulfamid: sulfaguanidin, sulfacetamid, sulfamethoxazol
+ Nhóm beta-Lactam: penicillin, ampicillin, amoxicillin, cephalosporin
+ Nhóm aminoglycosid: streptomycin, gentamicin, kanamycin, neomycin
+ Nhóm polypeptid: colistin, bacitracin, polymyxi
+ Nhóm tetracyclinee: tetracyclinee, oxytetracyclinee, chlotetracyclinee, doxycycline + Nhóm phenicol: chloramphenicol, thamphenicol
+ Nhóm macrolide: erythromycin, spiramycin,
+ Nhóm kháng sinh gần gũi với macrolide: lincomycin, virginiamycin
+ Nhóm diaminopyrimidin: trimethoprim, diaveridin
+ Nhóm quinolonee: axit nalidixic, flumequin, norfloxacin
+ Nhóm nitrofuran: nitrofurazol, furazolidon, furaltadon
+ Các nhóm khác: glycopeptid, pleuromutilin, polyether ionophore
- Theo cơ chế tác động: Tác động lên thành tế bào vi khuẩn
Câu 8 Cơ chế tác động của kháng sinh Sử dụng hợp lí kháng sinh
- Cơ chế tác động của kháng sinh:
+ Ức chế quá trình tổng hợp vách của vi khuẩn (vỏ) của vi khuẩn Các nhóm kháng sinh gồm có penicillin, bacitracin, vancomycin Do tác động lên quá trình tổng hợp vách nên làm cho vi khuẩn dễ bị các đại thực bào phá vỡ do thay đổi áp suất thẩm thấu
+ Ức chế chức năng của màng tế bào Các nhóm kháng sinh gồm có: colistin, polymyxin, gentamicin, amphoterricin Cơ chế làm mất chức năng của màng làm cho các phân tử có khối lượng lớn và các ion bị thoát ra ngoài
Trang 5+ Ức chế quá trình sinh tổng hợp protein.
+ Nhóm aminoglycosid gắn với receptor trên tiểu phân 30S của ribosome làm cho quá trình dịch mã không chính xác
+ Nhóm chloramphenicol gắn với tiểu phân 50S của ribosome ức chế enzyme peptidyltransferase ngăn cản việc gắn các acid amin mới vào chuỗi polypeptide.+ Nhóm macrolides và lincoxinamid gắn với tiểu phân 50S của ribosome làm ngăn cản quá trình dịch mã các acid amin đầu tiên của chuỗi polypeptide
+ Ức chế quá trình tổng hợp acid nucleic
+ Nhóm refampin gắn với enzyme RNA polymerase ngăn cản quá trình sao mã tạo thành mRNA (RNA thông tin)
+ Nhóm quinolone ức chế tác dụng của enzyme DNA gyrase làm cho hai mạch đơn của DNA không thể duỗi xoắn làm ngăn cản quá trình nhân đôi của DNA
+ Nhóm sulfamide có cấu trúc giống PABA (p aminobenzonic acid) có tác dụng cạnh tranh PABA và ngăn cản quá trình tổng hợp acid nucleotid
+ Nhóm trimethoprim tác động vào enzyme xúc tác cho quá trình tạo nhân purin làm
ức chế quá trình tạo acid nucleic
+ Mỗi ngày lại có rất nhiều loại kháng sinh được các dược sĩ bào chế ra bởi vì quá trình kháng kháng sinh của vi khuẩn
- Sử dụng hợp lý kháng sinh:
Diệt khuẩn và kìm khuẩn
+ Các kháng sinh có khả năng diệt khuẩn in vitro, có nghĩa là chúng có thể giết chết vi
khuẩn ở nồng độ/liều đủ cao
+ Khi những liều như vậy có thể dùng cho điều trị bệnh nhân, thì các kháng sinh này được gọi là kháng sinh diệt khuẩn trên lâm sang
+ Nếu sử dụng liều thấp hơn, mặc dù không diệt được vi khuẩn nhưng chúng ngăn cản sự
phát triển (nhân đôi) của chúng, và cách điều trị này được gọi là sự kìm khuẩn
+ Nồng độ thấp nhất ngăn cản sự phát triển có thể nhìn thấy được gọi là MIC
+ Giới hạn giữa liều diệt khuẩn và kìm khuẩn thù theo loại kháng sinh
+ Ví dụ, với gentamicin phải tăng liều gấp 2-4 lần để có tác động từ kìm sang diệt khuẩn,
và có thể áp dụng được trong điều trị Đối với tetracycline, ranh giới này là 40 lần, quálớn, không thể áp dụng trên bệnh nhân được, và do vậy tetracycline thường được dùnglàm kháng sinh kìm khuẩn
Tính kháng thuốc của vi khuẩn
+ Vi khuẩn có tính đề kháng với thuốc, tức là không bị tiêu diệt hoặc không bị ức chế bởi sự điều trị thuốc kháng khuẩn
+ Có thể đây là đặc tính tự nhiên (vốn sẵn có trước khi tiếp xúc với thuốc) hoặc có được sau một thời gian tiếp xúc với thuốc
+ Trong quá trình phát triển, nhóm vi khuẩn chịu sự biến đổi sinh hóa, nên mục tiêu (đích) phân tử của chất kháng sinh trở nên ít/kém nhạy cảm hơn trước và dẫn đến giảm sút sự hấp thu chất kháng sinh vào trong tế bào
+ Tính kháng thuốc được lưu giữ trong gen và được truyền lại cho thế hệ tiếp theo + Sự đề kháng này thường xuất hiện ở những kháng sinh có cùng một cách tác động sinh học; ví dụ, tetracycline đề kháng chéo với các kháng sinh khác trong cùng họ tetracycline
+ Trong điều trị lâm sàng, sự kháng thuốc thường xẩy ra nhiều hơn bởi vì ngoài yếu
tố đề kháng kể trên còn có thể kể đến sự tấn công làm bất hoạt kháng sinh bởi các
cơ chế yếu tố đề kháng (R)kèm với việc các enzym sinh ra trong cơ thể
Trang 6+ Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp vẫn có thể kiểm soát được vi khuẩn nếu dùng kháng sinh với liều cao hơn.
+ Cũng có thể kết hợp hai kháng sinh kìm khuẩn, ví dụ, dùng một macrolid cùng với
một sunfamid để điều trị nhiễm trùng đường hô hấp bởi Haemophilus influenza
(sự kết hợp giữa một chất ức chế sinh tổng hợp protein vi khuẩn với một chất ức chế sinh tổng hợp AND)
+ Sự kết hợp này làm giảm nguy cơ tái phát bệnh hơn so với dùng đơn trị
+ Tuy nhiên, không nên kết hợp một kháng sinh kìm khuẩn với một kháng sinh diệt khuẩn
+ Ví dụ, kháng sinh beta-lactam phát huy hiệu quả ở giai đoạn đang phát triển của vikhuẩn Nếu dùng đồng thời một kháng sinh kìm khuẩn như tetracycline, ức chế sự phát triển của vi khuẩn thì nó sẽ can thiệp vào hiệu quả tác động của kháng sinh beta-lactam Tức là, sự phối hợp này gây tác động đối kháng
+ Việc kết hợp thuốc cũng có nhiều khả năng gây ra phản ứng phụ hơn và gia tăng tính kháng thuốc
Sử dụng hợp lí thuốc kháng sinh(tham khảo)
Thuốc nói chung cần phải sử dụng an toàn và hiệu qủa Riêng với kháng sinh là thuốc trị bệnh nhiễm khuẩn cần phải đặc biệt lưu ý Bởi vì nếu sử dụng kháng sinh không hợp lý sẽđưa đến tác hại rất lớn Thứ nhất chính thuốc kháng sinh sẽ gây tai biến cho cơ thể ta như
dị ứng, nhiễm độc các cơ quan, loạn khuẩn đường ruột làm tiêu chảy đôi khi rất trầm trọng Tác hại thứ hai nghiêm trong hơn nhiều là nếu sử dụng thuốc kháng sinh bừa bãi sẽ gây hiện tượng vi khuẩn đề kháng lại kháng sinh Hiện nay các nhà y học rất lo lắng vì thuốc kháng sinh trước đây tỏ ra rất tốt rất hiệu quả trong điều trị thì nay đã bị nhiều loại
vi khuẩn đề kháng
1. Chỉ sử dụng kháng sinh khi thật sự bị bệnh nhiễm khuẩn Chỉ có thầy thuốc điều trị dựa vào kinh nghiệm chữa bệnh, dựa vào xét nghiệm, làm kháng sinh đồ mới xáx định được
có nhiễm khuẩn hay không?
2 Phải chọn đúng loại kháng sinh Nếu chọn dùng kháng sinh không đúng loại bệnh thuốc sẽ không có hiệu quả
3 Phải có sự hiểu biết về thể trạng người bệnh Ðặc biệt đối với các phụ nữ có thai, người già, người bị suy gan, suy thận, chỉ có thầy thuốc điều trị mới có đủ thẩm quyền cho sử dụng kháng sinh
4 Phải dùng kháng sinh đúng liều đúng cách
5 Phải dùng kháng sinh đủ thời gian Tùy theo loại bệnh và tình trạng bệnh thời gian dùng kháng sinh có khi dài khi ngắn nhưng thông thường là không dưới 5 ngày
6 Chỉ phối hợp nhiều loại kháng sinh khi thật cần thiết
Trang 77 Phòng ngừa bằng thuốc kháng sinh phải thật hợp lý Chỉ có những trường hợp đặc biệt thầythuốc mới cho dùng thuốc kháng sinh gọi là phòng ngừa Thí dụ, dùng kháng sinh phòng ngừa trong phẫu thuật do nguy cơ nhiễm khuẩn hậu phẫu Hoặc người bị viêm nội mạc tim đãchữa khỏi vẫn phải dùng kháng sinh để ngừa tái nhiễm
Bảo đảm được những điều trình bày ở trên cho thấy sử dụng kháng sinh hợp lý là vấn đề phức tạp, đòi hỏi phải có kiến thức và trình độ chuyên môn Do vậy, chỉ nên sử dụng thuốc kháng sinh theo sự chỉ định của bác sĩ và theo sự hướng dẫn của dược sĩ
Câu 9 Sunfamit kháng khuẩn.
- Ðây là nhóm kháng khuẩn được sử dụng sớm nhất, từ thập niên 1940 Chất kháng khuẩn
đầu tiên thu được bằng phương pháp tổng hợp toàn phần là Protonsil (một loại thuốc
nhuộm azo), có tác dụng chống tụ cầu và liên cầu
o
- Sunfamit là danh từ chung để gọi các hợp chất hóa học là dẫn xuất amit của axit ………
(sulfanilamit gọi tắt là sunfamit)
- Xuất phát từ sulfanilamit, nhiều loại sunfamid đã được tổng hợp bằng cách thay thế hidro
ở nhóm sunfonamit (-SO2-NH2) và hidro ở nhóm amin thơm bậc một bởi các gốc khác nhau (ankoxyl, dị vòng)
1. Tính chất lý-hóa của sunfamit
+ Hầu hết các sunfamit đều là dạng bột hoặc chất kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng; không mùi, vị hơi đắng, ít tan trong nước (trừ dạng muối kiềm), dễ tan trong dung dịch axit hoặc kiềm để tạo thành muối tan (trừ Ganidan)
+ Hầu hết các sunfamit có tính chất lưỡng tính: phân tử có nhóm amino thơm nên có tính bazơ (tan được trong dung dịch axit) và nguyên tử hidro linh động ở nhóm sunfonamit (-
SO2-NH2 có tính axit (dễ tạo thành muối để pha thuốc tiêm)
+ Các sunfamit có thể tham gia phản ứng diazo hóa do có nhóm amin thơm tự do (có thể tham gia phản ứng ghép đôi với 2-naphtol/kiềm để cho sản phẩm màu đỏ da cam)
+ Dưới tác dụng của axit nitric đặc, nhóm sunfon
(-SO2-) bị chuyển thành SO42- ở dạng axit sunfuric
+ Tác dụng với một số muối kim loại (CuSO4, CoCl2) tạo thành phức màu tủa với Cu2+, Co2+
đặc trưng cho từng sunfamit, nên thường được dung để phân biệt các sunfamit với nhau.+ Đốt khô trong ống nghiệm, sunfamit bị phân hủy, để lại cặn có màu điển hình cho từng sunfamit; ví dụ, đốt sunfanilamit sẽ giải phóng ammoniac và cho cặn màu xanh tím
2. Một số sunfamit đại diện
Trang 8+ Sunfamethoxazol+ Sunfacetamit+ Sunfaguanidin+ Ftalylsunfathiozol+ Succinyl sunfathiazol
3. Quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng (= tác động dược lực) của sunfamit
+ Các sunfamit kháng khuẩn đều có gốc sunfanyl:
+ Nhóm amin thơm bậc một (NH2) phải ở vị trí para so với nhóm sunfonamit, các vị trí còn
lại của nhân benzene phải giữ nguyên …… bị thế
+ Bản chất của các gốc NH2 và SO2 có ảnh hưởng rất nhiều đến tác dụng của các sunfamit.+ Nếu nhóm amin 1o bị thay thế (thành bậc cao hơn, 2o hoặc 3o) thì sẽ mất khả năng kháng khuẩn
+ Ftalazol (nhóm -NH2 bị thế bởi gốc phtaloyl) không có tính kháng khuẩn trong thử
nghiệm in vitro, nhưng khi uống vào cơ thể, dưới tác động của một số enzim ở ruột và ở
môi trường kiềm, Ftalazol sẽ bị thủy phân tạo thành Sunfathiazol (chứa nhóm amin 1o) nên có tác dụng
+ Do vậy, ftalazol chỉ tác dụng tại chỗ và được sử dụng làm thuốc kháng khuẩn đường ruột + Sunfamilon là một trường hợp ngoại lệ, nhóm amin bậc 1 không phải là thơm.
Khi thay R1 bằng dị vòng pirimidin sẽ được Sunfadiazin có tác dụng mạnh hơn Sunfathiazol
4. Tác dụng (hoạt tính dược lực) của sunfamit
Phổ kháng khuẩn
- Các sunfamit đều có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng cả với vi khuẩn Gram (+), như tụ cầu, phế cầu; Gram (-), như màng não cầu, trực khuẩn lao, Escherichia coli, Protozoa
(Coccidia, Toxoplasma)
- Một số có tác dụng với kí sinh trùng sốt rét; hầu hết không tác dụng lên virus (trừ
Sunfacylum có tác dụng lên virus gây bệnh đau mắt)
Trang 9Tác động kháng khuẩn.
- Chỉ có tác động tĩnh khuẩn (Kháng sinh kìm khuẩn) không có tác dụng …… mầm bệnh
mà chỉ có tác dụng ức chế sự nhân lên của chúng) nên hệ miễn dịch giữ vai trò chủ yếu trong việc loại trừ tận gốc sự nhiễm trùng
- Sulfamid có hiệu quả cao trong giai đọan…… của nhiễm trùng cấp tính vì giai đọan này
vi khuẩn có mức độ biến dưỡng cao, dễ kết hợp với sulfamid, thêm vào đó khả năng thực bào còn mạnh mẽ và sự khuyếch tán của thuốc chưa bị cản trở bởi quá trình xơ hóa trong viêm mãn tính
Thực bào là tế bào ăn vật chất nào đó
Thực bào là tế bào đưa các vật chất vào bên trong bằng cách biến dạng màng sinh chất (vật chất lấy vào có thể là tế bào, bào quan, đại phân tử hữu cơ, Ví dụ, tế bào bạch cầu
ăn tế bào vi khuẩn xâm nhập!
5. Cơ chế tác dụng của sunfamit
- Wood (1940) đưa ra thuyết về cơ chế tác dụng kháng khuẩn của sunfamit là do cạnh tranh
với axit para-aminobenzoic (a.PAB)
- Axit PAB là thành phần cấu tạo của axit folic rất cần cho sự phát triển của tế bào vi khuẩn, thiếu a PAB vi khuẩn không thể nhân đôi
- Sunfamit gây rối loạn chuyển hóa và phát triển của vi khuẩn, do đó chúng bị tiêu diệt trước sức đề kháng của cơ thể
- Sở dĩ sunfamit cạnh tranh được với a PAB bởi vì chúng có kích thước gần bằng a PAB
và vị trí của các nhóm thế tương tự như ở axit PAB
- Sau khi được hấp thụ vào máu, sunfamit có tác dụng chọn lọc trên vi khuẩn, không gây ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp nucleoprotein ở người vì tế bào của người lấy axit folic
+ Ðường tiêm dưới da: dung dịch tiêm cần phải có chất đệm vì muối Na của sulfamid có
tính gây kích ứng
Trang 10+ Tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch thường được sử dụng nhiều hơn nhưng nồng độ hữu hiệu trong máu thường ngắn, phải bổ sung bằng cách cho uống.
Phân bố
+ Ở dịch ngoại bào, phân tán đến khắp cơ thể bao gồm các mô mềm của hệ thần kinh trung ương (dịch não tủy) và dịch khớp, có thể vào được tuyến vú nhưng chưa đạt đến nồng độ trị liệu
Chuyển hóa
+ Các sulfamit bị chuyển hóa ở gan bằng hai phản ứng: 1)- phản ứng axetyl hóa tạo thành dạng bất hoạt và không tan nên thường gây độc (hình thành dạng tinh thể ở thận) và 2)- phản ứng kết hợp với axit glucuronic thành dạng bất hoạt nhưng có tính hòa tan
Bài thải
+ Các sulfamid đều khuếch tán thụ động, bài thải/lọc chủ yếu qua thận (trừ các sulfamid kháng khuẩn đường ruột), một ít qua phân, sữa
+ Một số sunfamit có thể tái hấp thụ chọn lọc ở ống thận, do vậy chúng được duy trì trong
cơ thể lâu hơn các sulfamid khác
+ Vì sulfamid có tính axit yếu nên việc kiềm hóa nước tiểu bằng NaHCO3 sẽ làm tăng tính hòa tan, tránh tạo tinh thể gây hư hại thận
+ Do vậy, khi dùng sunfamit phải làm tăng quá trình thải trừ qua được tiết niệu để tránh sự lắng đọng
Thời gian bài thải.
+ Loại tác dụng ngắn như Sunfacetamit, Sunfadiazin được thải trừ sau khi dùng khoảng
b) sulfamit nửa chậm (6-10h): sulfapyridin, sulfamethxazol, sulfadiazin ;
c) sulfamit bài thải chậm (10-12h): sulfamethoxypyridazin, sulfadimethoxin,sulfadoxin,
Ứng dụng của sunfamid
Sunfamit dùng điều trị nhiễm trùng:
+ Đường hô hấp, đường tiết niệu chưa có biến chứng: sunfathiazol, sunfafurazol (thải trừ nhanh), sunfamethoxazol (thải trừ bán chậm) màng não (sunfamethoxazol, sunfadiazin,
…)
+ Đường ruột (tiêu hóa): sulfaguanidin, phtalylsulfathiazon, ganidan, biseptol,…
+ Viêm vú, viêm tử cung, viêm đa khớp
Các sulfamit tác động tại chỗ
+ Thuốc trị mắt hột: sulfacetamid natri, sulfadiazin bạc
Các sulfamit trị cầu trùng, toxoplamosis.
+ Thường kết hợp với nhóm diaminopyrimidin: sulfadimidin, sulfaquinoxalin,
sulfadimethoxin, sulfadoxin
Chống chỉ định
+ Không dùng với người dị ứng với sunfamit
+ Không dùng với phụ nữ có thai, trẻ sơ sinh, trẻ đẻ non
+ Thận trọng (hạn chế) dùng cho người suy thận, suy gan
+ Không phối hợp với các thuốc làm giảm hệ tạo máu hoặc các thuốc gây axit hóa nước tiểu
9. Tai biến khi dùng sunfamit