Giá trị của cystatinc huyết tương trong phát hiện sớm tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 điều trị tại bệnh viện đa khoa tỉnh bắc giang

Giá trị của cystatinc huyết tương trong phát hiện sớm tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 .... Tổn thương thận do đái tháo đường hay còn gọi là bệnh thận do đái tháo đường l

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II

Hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu

THÁI NGUYÊN - 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

BỘ Y TẾ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là: Nguyễn Thị Hiếu - Học viên lớp Bác sỹ Chuyên khoa II, khóa 11, Trường Đại học Y-Dược Thái Nguyên, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Thái Nguyên, 2019

Người cam đoan

Nguyễn Thị Hiếu

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

- Ban Giám hiệu Trường Đại học Y-Dược Thái Nguyên

- Ban Giám đốc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang

- Phòng Đào tạo Trường Đại học Y - Dược Thái Nguyên

- Bộ môn Nội, Trường Đại học Y - Dược Thái Nguyên

- Khoa Sinh hóa – Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

- Tập thể y, bác sỹ và các bạn đồng nghiệp trong Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang

Đã luôn nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, công tác và hoàn thành luận văn này

Xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân đã cộng tác và tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành nghiên cứu

Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất đến PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu - người Thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, góp ý, sửa chữa giúp tôi hoàn thành luận văn này

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các Thầy, Cô trong Hội đồng bảo vệ đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho luận văn Cảm ơn các đồng nghiệp, bạn bè gần, xa đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài

Với tình cảm thân thương nhất, tôi xin dành cho những người thương yêu trong toàn thể gia đình, nơi đã tạo điều kiện tốt nhất, là điểm tựa, nguồn động viên tinh thần giúp tôi thêm niềm tin và nghị lực trong suốt quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu này

Thái Nguyên, 2019

Tác giả

Nguyễn Thị Hiếu

KÍ HIỆU VIẾT TẮT

ACR : Albumin : Creatinine ratio (Tỷ lệ nồng độ albumin/creatinin

niệu)

ADA : American Diabetes Association

: Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ AGEs : Advanced glycation end products

AUC : Diện tích dưới đường cong

BM I : Body Mass Index

ĐTĐ : Đái tháo đường

eGFR : Estimated Glomerular Filtration Rate

: Mức lọc cầu thận ước tính HATT : Huyết áp tâm thu

HATTr : Huyết áp tâm trương

HIV/AIDS : Human immunodeficiency virus infection / acquired

immunodeficiency syndrome

IDF : International Diabetes Federation

: Liên đoàn đái tháo đường quốc tế KDIGO : Kidney Disease I mproving Global Outco mes

MAC : Marcroalbumin niệu

MAU : Microalbumin niệu

MLCT : Mức lọc cầu thận

MLCTcre : Mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào creatinin

MLCTcys : Mức lọc cầu thận ước lượng dựa vào cystatin C

MODY : Maturity onset diabetes of the young

: Đái tháo đường ở người trẻ tuổi ROS : Reactive oxygen species

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đái tháo đường 3

1.2 Tổn thương thận do đái tháo đường 10

1.3 Cystatinc để đánh giá biến chứng thận do đái tháo đường 21

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 30

2.3 Phương pháp nghiên cứu 30

2.4 Xử lý số liệu 39

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 39

CHƯƠNG 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc điểm chung của 2 nhóm nghiên cứu 41

3.2 Nồng độ cystatinc huyết tương nhóm nghiên cứu 47

3.3 Mối tương quan giữa nồng độ cystatinc với một số chỉ số cận lâm sàng khác: 52

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 58

4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận 59

4.2 Nồng độ cystatinc ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận 69

4.3 Giá trị của cystatinc huyết tương trong phát hiện sớm tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 77

KẾT LUẬN 89

KHUYẾN NGHỊ 91

TÀI LIỆU THAM KHẢO 92

MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG CYSTATIN C

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 41

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 41

Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo BMI 42

Bảng 3.4 Đặc điểm về vòng eo và WHR 43

Bảng 3.5 Đặc điểm thời gian phát hiện bệnh 43

Bảng 3.6 Bệnh kèm theo 44

Bảng 3.7 Phân bố bệnh nhân theo các chỉ số cận lâm sàng 45

Bảng 3.8 Mức lọc cầu thận của nhóm tổn thương thận 46

Bảng 3.9 Nồng độ CystatinC trong nhóm nghiên cứu 47

Bảng 3.10 Nồng độ CystatinC theo giới 47

Bảng 3.11 Nồng độ CystatinC huyết tương theo tuổi 48

Bảng 3.12 Nồng độ CystatinC huyết tương theo thời gian phát hiện bệnh 49

Bảng 3.13.Nồng độ CystatinC huyết tương theo BMI 49

Bảng 3.14 Nồng độ Cystatintheo phân loại huyết áp (JNC 7) 50

Bảng 3.15 Nồng độ CystatinC theo mức kiểm soát đường huyết lúc đói 50

Bảng 3.16 Nồng độ Cystatintheo HbA1C 51

Bảng 3.17 Nồng độ CystatinC theo mức lọc cầu thận 51

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Biều đồ tương quan giữa CystatinC huyết tương và tuổi 48

Biểu đồ 3.2 Mối tương quan giữa nồng độ CystatinC và Cholesterol toàn phần 52 Biểu đồ 3.3 Mối tương quan giữa nồng độ CystatinC và Triglicerid máu 53

Biểu đồ 3.4 Mối tương quan giữa nồng độ CystatinC và HDL - C 53

Biểu đồ 3.5 Mối tương quan giữa nồng độ CystatinC và LDL - C 54

Biểu đồ 3.6 Mối tương quan giữa nồng độ CystatinC và Creatinin 54

Biểu đồ 3.7 Mối tương quan giữa nồng độ CystatinC và độ lọc cầu thận 55

Biểu đồ 3.8 Đường cong ROC so sánh độ nhạy, độ đặc hiệu của CystatinC và Creatinin trong phát hiện sớm bệnh thận mạn do ĐTĐ 56

Biểu đồ 3.9 Đường cong ROC so sánh độ nhạy, độ đặc hiệu của CystatinC và Microalbumin trong phát hiện sớm bệnh thận mạn do ĐTĐ 57

ĐẶT VẤN ĐỀ

“Thế kỷ XXI là thế kỷ của các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa” dự báo của các chuyên gia y tế từ những năm 90 của thế kỷ XX đã và đang trở thành hiện thực [1] Hiện nay, bệnh đái tháo đường ngày càng trở nên phổ biến và trở thành một trong những vấn đề y tế mang tính toàn cầu; trên thế giới theo thống kê năm 2017 của Liên đoàn Đái tháo đường thế giới (IDF) có khoảng 425 triệu người (độ tuổi 20 – 79) mắc đái tháo đường, đến năm 2045, con số này sẽ tăng lên đến 629 triệu người [34], tại Việt Nam theo số liệu của IDF năm 2017 có khoảng 3,53 triệu người đang chung sống với đái tháo đường, chiếm 5,5% dân số Việt Nam [33] Đái tháo đường là bệnh mạn tính không lây, khởi phát nhanh, gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng làm giảm chất lượng sống và là nguyên nhân tử vong chính ở nhiều nước trên thế giới [34], [118], [76]

Tổn thương thận do đái tháo đường hay còn gọi là bệnh thận do đái tháo đường là biến chứng mạch máu nhỏ xuất hiện sớm, gặp với tỉ lệ cao, là nguyên nhân gây suy thận giai đoạn cuối cần phải lọc máu định kì Bệnh đặc trưng bởi sự xuất hiện albumin niệu vi lượng, tiếp theo là albumin niệu và sau cùng là suy giảm độ lọc cầu thận Do đó, việc phát hiện sớm sự suy giảm độ lọc cầu thận đối với bệnh nhân ĐTĐ là hết sức cần thiết [90] Hiện nay các xét nghiệm được dùng sàng lọc bệnh thận do ĐTĐ là theo dõi microalbumin niệu, đánh giá chức năng lọc cầu thận bằng định lượng nồng độ creatinin máu

và độ thanh thải creatinin [90] Tuy nhiên, creatinin không phải là xét nghiệm

đủ nhạy để phát hiện sớm suy giảm chức năng thận Hơn nữa, có những bệnh nhân ĐTĐ có thể chưa xuất hiện albumin niệu vi lượng nhưng vẫn có thể suy giảm chức năng thận Nhiều nghiên cứu cho thấy suy giảm chức năng thận liên quan đến gia tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do các bệnh tim mạch Vì

vậy, việc tìm ra một chỉ điểm sinh học nhạy và đặc hiệu để phát hiện sớm suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân ĐTĐ là rất có ý nghĩa [57]

Gần đây một số công trình nghiên cứu chứng minh rằng trị số CystatinC

có thể đánh giá mức lọc cầu thận chính xác hơn những thông số vẫn dùng trước đây và CystatinC có thể phát hiện sớm mức độ tổn thương của thận mà không bị ảnh hưởng của một số yếu tố nhiễu như: tuổi, giới, cân nặng, chiều cao, khối lượng cơ, chủng tộc CystatinC là một protein huyết tương có trọng lượng phân tử nhỏ và được sản xuất ở hầu hết các tế bào có nhân trong

cơ thể CystatinC có thể giúp sàng lọc bệnh thận rộng hơn và sớm hơn trước

cả khi trị số creatinin tăng, CystatinC còn có khả năng cảnh báo những nhóm

có nguy cơ cao về bệnh tim mạch, đột qụy và suy giảm chức năng thận đặc biệt ở bệnh nhân là người cao tuổi [36], [48], [93], [94]

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu xác nhận giá trị của CystatinC như là một chỉ số sinh học mới trong phát hiện tổn thương thận [36], [48], [93], [94] Ở Việt Nam, những nghiên cứu về vấn đề này còn rất mới và chưa nhiều [4], [3], [8], nên câu hỏi nghiên cứu cần đặt ra là CystatinC

có ý nghĩa gì trong phát hiện sớm tổn thương thận ở các bệnh nhân đái tháo

đường hay không ? Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Giá trị của CystatinC huyết tương trong phát hiện sớm tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang” với mục tiêu:

1 Mô tả nồng độ CystatinC huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang

2 Xác định giá trị của CystatinC huyết tương trong phát hiện sớm tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.1.1 Định nghĩa đái tháo đường

Theo IDF, bệnh đái tháo đường là một nhóm bệnh lý rối loạn chuyển hóa với đặc điểm tăng glucose huyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin, hoặc cả hai Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrate, protide, lipide, dẫn đến những tổn thương mãn tính, rối loạn chức năng và suy yếu nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh [16] Do đó, đái tháo đường

là một thuật ngữ chỉ một nhóm bệnh lý rối loạn chuyển hóa không đồng nhất,

có bệnh nguyên và cơ chế bệnh sinh phức tạp [2]

1.1.2 Dịch tễ bệnh đái tháo đường

Từ những năm 90 của thế kỉ trước, các chuyên gia y tế đã từng dự báo :

“thế kỷ XXI là thế kỷ của các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa”, dự báo này đã và đang trở thành hiện thực [1] Hiện nay, bệnh đái tháo đường là vấn

đề mang tính toàn cầu trong thế kỉ và không một quốc gia nào có thể miễn dịch với bệnh Gánh nặng bệnh tật do bệnh mang lại đã mang đến nhiều tác động tiêu cực như làm kiệt quệ ngân sách nhà nước dành cho chăm sóc sức khỏe, làm giảm sản xuất, làm chậm phát triển kinh tế [34]

Theo Liên đoàn Đái tháo đường thế giới (IDF), năm 2017 có khoảng

425 triệu người (độ tuổi 20 – 79) mắc đái tháo đường, chiếm 8,8% dân số thế giới, tương đương cứ 11 người là có 1 người bị đái tháo đường, đến năm

2045, con số này sẽ là 629 triệu người, chiếm 9,9% dân số thế giới, tương đương cứ 10 người là có 1 người bị đái tháo đường [34], [35] Phân bố theo vị trí địa lý thì 79% các trường hợp tập trung tại các quốc gia có thu nhập thấp

và trung bình [35] và 2/3 trường hợp trên sống tại khu vực thành thị Phân bố theo tuổi thì có 326,5 triệu trường hợp nằm độ tuổi lao động (20 – 64 tuổi) trong khi độ tuổi 65 – 99 chỉ đạt 122,8 trường hợp [34] Bệnh có thể gặp ở cả nam và nữ, tỉ lệ mắc bệnh của nam và nữ tương đương nhau (tỉ lệ mắc đái tháo đường ở nam và nữ ở độ tuổi 20 – 79 lần lượt là 9,1% và 8,4% [35]) Cùng với việc tăng sử dụng thực phẩm không thích hợp, ít hoặc không hoạt động thể lực ở trẻ em, bệnh ĐTĐ týp 2 đang có xu hướng tăng ở cả trẻ em, trở thành vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng [6]

Số trường hợp tử vong do đái tháo đường lên đến 4 triệu người (theo IDF năm 2017), chiếm 10,7% tất cả các trường hợp tử vong trên thế giới cao hơn cả các bệnh truyền nhiễm (số tử vong do HIV/AIDS, lao và sốt rét lần lượt là 1,1 triệu, 1,8 triệu và 0,4 triệu trường hợp tử vong) [35] và theo WHO năm 2016, đái tháo đường là 1 trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới (đứng hàng thứ 7) [77], theo ước đoán của WHO đến năm 2030,

tử vong đái tháo đường sẽ đứng hàng thứ 5 trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu, chiếm 3,6% các trường hợp tử vong [78] Các trường hợp tử vong

do bệnh ĐTĐ cùng với 3 bệnh mạn tính không lây khác (bênh tim mạch, ung thư và bệnh hô hấp) lên đến 39,5 triệu người (năm 2015) trong số 56,4 trường hợp tử vong do bệnh mạn tính không lây (chiếm trên 80%) [31] Trong đó, trường hợp tử vong do đái tháo đường dưới 60 tuổi chiếm 46,1% trường hợp

tử vong do đái tháo đường ở độ tuổi 20 – 79 [35] Nguyên nhân chính là do có đến 30 – 80% người mắc đái tháo đường không được chẩn đoán [25], theo IDF năm 2017, trên toàn cầu có 212,4 triệu người không được chẩn đoán đái tháo đường, chiếm 50% các trường hợp đái tháo đường, tương đương cứ 2 người trưởng thành mắc đái tháo đường là có 1 người không được chẩn đoán [35] Tổng chi phí chi trả cho bệnh lên đến 727 tỉ USD (năm 2017), theo ước tính IDF, con số này sẽ đạt 776 tỉ USD năm 2045

Hình 1.1: Bản đồ số người mắc ĐTĐ trên toàn thế giới và theo khu vực

năm 2017 và năm 2045 [35]

Đái tháo đường có nhiều týp khác nhau trong đó 2 týp chính là týp 1 và týp 2 và týp 2 là týp thường gặp nhất, chiếm khoảng 90% trường hợp đái tháo đường [12], [15], [85] Trong nhóm ĐTĐ týp 1, số trẻ em và trẻ vị thành niên mắc bệnh là 1.106.500 trường hợp, số ca mới được chẩn đoán mỗi năm là 132.600 trường hợp [35] Tuy nhiên, có nhiều bằng chứng cho thấy ĐTĐ týp

2 cũng gặp ở trẻ em và trẻ vị thành niên [13], nguyên nhân được quy cho là

do lối sống kém vận động và tỉ lệ béo phì ngày càng tăng trên thế giới [35] Đái tháo đường thai kỳ là một týp đái tháo đường xảy ra trong quá trình mang

thai với đặc trưng là tình trạng tăng đường huyết được phát hiện lần đầu trong quá trình mang thai [50] Theo ước tính, 75 – 90% trường hợp mang thai có đường huyết cao là đái tháo đường thai kỳ [47] Theo IDF, năm 2017 có 21,3 triệu trẻ sinh ra bị ảnh hưởng bởi ĐTĐ thai kỳ, chiếm tỉ lệ 16,2%, tương đương cứ 6 trẻ sinh ra còn sống là có 1 trẻ bị ảnh hưởng của tăng đường huyết thai kỳ [34]

Khi không được quản lý tốt, tất cả các týp của ĐTĐ đều có thể dẫn đến các biến chứng ở các bộ phận khác nhau (mắt, tim, thận và thần kinh) và dẫn đến phải nhập viện thường xuyên và tử vong sớm Bệnh đái tháo đường là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh tim mạch, mù, suy thận

và cắt cụt chi, trong đó biến chứng tim mạch và biến chứng thận là nguyên nhân gây tử vong chính ở người đái tháo đường Các biến chứng đái tháo đường có thể hiện diện ngay tại thời điểm chẩn đoán đái tháo đường týp 2 hoặc sớm hơn sau khi khởi phát đái tháo đường týp 1 Các biến chứng này có thể phát hiện sớm nếu được tầm soát và có thể tránh được nếu được điều trị thích hợp Abumin niệu là marker sớm nhất của biến chứng thận và là yếu tố tiên lượng mạnh của biến chứng tim mạch nên thường được sử dụng để tầm soát các biến chứng trên [35]

Ở Việt Nam, năm 1990 của thế kỷ trước, tỷ lệ bệnh ĐTĐ chỉ là 1,1 % (ở thành phố Hà nội), 2,25% (ở thành phố Hồ Chí Minh), 0,96% (thành phố Huế), nghiên cứu năm 2012 của Bệnh viện Nội tiết trung ương cho thấy : tỷ lệ hiện mắc ĐTĐ trên toàn quốc ở người trưởng thành là 5.42%, tỷ lệ đái tháo đường chưa được chẩn đoán trong cộng đồng là 63.6% Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose toàn quốc 7,3%, rối loạn glucose máu lúc đói toàn quốc 1,9% (năm 2003) Theo kết quả điều tra STEPwise về các yếu tố nguy cơ của bệnh không lây nhiễm do Bộ Y tế thực hiện năm 2015, ở nhóm tuổi từ 18-69, cho thấy tỷ lệ ĐTĐ toàn quốc là 4,1%, tiền ĐTĐ là 3,6% [6] Theo số liệu của

IDF năm 2017, có khoảng 3,53 triệu người đang chung sống với đái tháo

đường, chiếm 5,5% dân số Việt Nam [33]

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường [6],[21]

Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường (theo Hiệp Hội Đái tháo đường

Mỹ - ADA 2015) [21] dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau đây:

a) Glucose huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose : FPG) ≥ 126

mg/dL (hay 7 mmol/L) Bệnh nhân phải nhịn ăn (không uống nước ngọt, có

thể uống nước lọc, nước đun sôi để nguội) ít nhất 8 giờ (thường phải nhịn đói

qua đêm từ 8 -14 giờ), hoặc :

b) Glucose huyết tương ở thời điểm sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung

nạp glucose đường uống 75g (oral glucose tolerance test : OGTT) ≥ 200

mg/dL (hay 11,1 mmol/L)

Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống phải được thực hiện theo

hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới : Bệnh nhân nhịn đói từ nửa đêm trước

khi làm nghiệm pháp, dùng một lượng glucose tương đương với 75g glucose,

hòa tan trong 250-300 ml nước, uống trong 5 phút ; trong 3 ngày trước đó

bệnh nhân ăn khẩu phần có khoảng 150-200 gam carbohydrat mỗi ngày

c) HbA1c ≥ 6,5% Xét nghiệm này phải được thực hiện ở phòng thí

nghiệm được chuẩn hóa theo tiêu chuẩn quốc tế

d) Ở bệnh nhân có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết hoặc

mức glucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ ≥ 200 mg/dL (hay 11,1

mmol/L)

Nếu không có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết (bao gồm tiểu nhiều, uống nhiều, ăn nhiều, sụt cân không rõ nguyên nhân), xét

nghiệm chẩn đoán a, b, d ở trên cần được thực hiện lặp lại lần 2 để xác định

chẩn đoán Thời gian thực hiện xét nghiệm lần 2 sau lần thứ nhất có thể từ 1

đến 7 ngày

Trong điều kiện thực tế tại Việt Nam, nên dùng phương pháp đơn giản

và hiệu quả để chẩn đoán đái tháo đường là định lượng glucose huyết tương

lúc đói 2 lần ≥ 126 mg/dL (hay 7 mmol/L) Nếu HbA1c được đo tại phòng xét

nghiệm được chuẩn hóa quốc tế, có thể đo HbA1c 2 lần để chẩn đoán ĐTĐ

1.1.4 Phân loại đái tháo đường theo bệnh nguyên [17]

Dựa trên nguyên nhân gây bệnh, Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ

phân chia bệnh đái tháo đường thành 4 loại chính:

- Đái tháo đường týp 1 (Tế bào β bị huỷ, thường đưa đến thiếu insulin

tuyệt đối)

A Qua trung gian miễn dịch (chiếm hầu hết trường hợp)

B Vô căn

- Đái tháo đường týp 2 (có thể thay đổi từ tình trạng đề kháng insulin ưu thế

với thiếu insulin tương đối đến tình trạng khiếm khuyết tiết insulin ưu thế với

đề kháng insulin)

- Đái tháo đường thai kỳ

- Các týp đặc hiệu khác :

A Giảm chức năng tế bào β do khiếm khuyết gen: Nhiễm sắc thể

(NST) 12, HNF-1α (MODY3); NST 7, glucokinase (MODY2); NST 20,

HNF-4α (MODY1); NST 13, yếu tố hoạt hóa insulin 1 (insulin promoter

factor-1) (IPF-1; MODY4); NST 17, HNF-1β (MODY5); NST

2, NeuroD1 (MODY6); DNA ty thể ; Khác

B Giảm hoạt tính insulin do khiếm khuyết gen: Đề kháng insulin loại

A; Hội chứng Donohue (hay còn gọi là Leprechaunism); Hội chứng Rabson –

Mandenhall; ĐTĐ thể teo mỡ; Khác

C Bệnh lý tụy ngoại tiết: Viêm tụy; Chấn thương/cắt bỏ tụy; U tụy; Xơ

hóa nang; Bệnh nhiễm sắt; Bệnh tụy do xơ – calci; Khác

D Bệnh nội tiết: Bệnh to viễn cực; Hội chứng Cushing; U glucagon; U

tủy thượng thận; Cường giáp; U tiết somatostatin; U tiết aldosteron; Khác

E Do thuốc hoặc hoá chất: Vacor; Pentamidine; Nicotinic acid; Glucocorticoids; Hormone giáp; Diazoxide; Thuốc đồng vận α giao cảm; Thiazide; Dilantin; Interferon gamma; Khác

F Nhiễm trùng : Nhiễm Rubella bẩm sinh; Nhiễm Cytomegalovirus; Khác

G Các thể không thường gặp của ĐTĐ qua trung gian miễn dịch: Hội chứng người cứng; Kháng thể kháng thụ thể insulin; Khác

H Hội chứng di truyền khác liên quan với ĐTĐ: Hội chứng Down ; Hội chứng Klinefelter; Hội chứng Turner; Hội chứng Wolfram; Mất điều hòa Friedreich (Friedreich's Ataxia); Chứng múa giật Hungtinton; Hội chứng Laurence-Moon-Biedl; Bệnh loạn dưỡng cơ; Bệnh rối loạn chuyển hóa Porphyria; Hội chứng Prader-Willi; Khác

1.1.5 Biến chứng của đái tháo đường

Nếu không được quản lý tốt, tất cả các týp của ĐTĐ có thể đến các biến chứng tại các cơ quan khác nhau trong cơ thể, dẫn đến việc người bệnh nhập viện thường xuyên hơn và tử vong sớm Bệnh nhân đái tháo đường có nguy

cơ cao phát triển các vấn đề đe dọa tính mạng làm gia tăng chi phí chăm sóc sức khỏe và giảm chất lượng cuộc sống Đường huyết cao mạn tính có thể gây tổn thương mạch máu ảnh hưởng đến các cơ quan khác như mắt, tim, thận, thần kinh Đái tháo đường là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tim mạch, mù, suy thận và cắt cụt chi dưới Trong giai đoạn mang thai, nếu đường huyết không được kiểm soát tốt có thể gia tăng nguy cơ biến chứng cho cả mẹ và con [34]

Biến chứng do đái tháo đường có thể chia thành 2 nhóm : biến chứng cấp tính và biến chứng mạn tính :

- Biến chứng cấp tính là hậu quả của chẩn đoán muộn, điều trị không thích hợp hoặc do có bệnh lý kết hợp Các biến chứng cấp tính gồm có [34]: + Nhiễm toan ceton và hôn mê nhiễm toan ceton

+ Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu

+ Hôn mê nhiễm toan lactic

+ Hạ đường huyết và hôn mê hạ đường huyết

+ Động kinh hay mất ý thức

+ Nhiễm khuẩn cấp tính

- Biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ thường hay gặp, thậm trí các biến

chứng này được phát hiện có ngay tại thời điểm bệnh được phát hiện, nhất là

ở người bệnh ĐTĐ týp 2 Nhiều nghiên cứu cho thấy có trên 50% bệnh nhân

đái tháo đường týp 2 khi được phát hiện đã có biến chứng mạn tính Các biến

chứng mạn tính là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong hoặc tàn phế cho

người bệnh, làm giảm chất lượng cuộc sống của người bệnh và làm tăng gánh

nặng kinh tế của mỗi cá nhân cũng như của xã hội Biến chứng mạn tính có

thể được chia ra như sau [34]:

+ Biến chứng mạch máu lớn: ảnh hưởng các mạch máu lớn như các

mạch máu cấp cho tim, não và các chi gây ra các bệnh như: bệnh mạch vành

gây đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim, bệnh mạch máu ngoại biên có thể

gây đột quỵ, bệnh não do đái tháo đường và bàn chân đái tháo đường [34]

+ Biến chứng mạch máu nhỏ: ảnh hưởng đến các mạch máu nhỏ trong

mắt (gây bệnh lý võng mạc), trong thận (dẫn đến bệnh thận), trong thần kinh

Bệnh thận đái tháo đường là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh thận

mạn ở những bệnh nhân bắt đầu điều trị thay thế thận [98] và liên quan đến

việc gia tăng nguy cơ tử vong do tim mạch [104] Bệnh thận đái tháo đường

theo định nghĩa cổ điển là sự hiện diện protein trong nước tiểu với nồng độ

>0,5g/24h Giai đoạn này tương ứng với giai đoạn bệnh thận quá mức (overt nephropathy), bệnh thận lâm sàng, protein niệu hoặc albumin niệu đại thể Vào những năm 1980, các nghiên cứu ở Châu Âu cho thấy rằng cơ một lượng nhỏ albumin trong nước tiểu, thường không được phát hiện bằng phương pháp thông thường và có giá trị tiên lượng sự phát triển protein niệu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1 [72], [82], [106] và týp 2 [26] Giai đoạn này gọi là giai đoạn albumin niệu vi thể hoặc bệnh thận vi thể [55]

1.2.2 Dịch tễ

Đái tháo đường là một trong những bệnh có tần suất hiện mắc hàng đầu thế giới hiện nay Đây được xem là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối [74] Các biến chứng liên quan đến đái tháo đường đã làm gia tăng số tử vong trong những năm qua [99] Các biến chứng này là kết quả của quá trình tác động kéo dài của đái tháo đường lên các vi mạch cầu thận trong thận [74] Biến chứng bệnh thận đái tháo đường phát triển sau nhiều năm mắc đái tháo đường Các nghiên cứu cho thấy rằng đái tháo đường týp 1 tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối sớm hơn so với đái tháo đường týp 2 [99]

Bệnh thận đái tháo đường gia tăng ngẫu nhiên mỗi năm Đây là biến chứng thường gặp nhất trên bệnh nhân đái tháo đường Chính phủ phải chi một lượng tiền lớn cho những bệnh nhân bệnh thận mỗi năm do sự gia tăng tần suất hiện mắc của bệnh [99] Theo một nghiên cứu tại Anh cho thấy sự gia tăng này sẽ đạt 25% trong 10 năm tới [117] Tại Mỹ, Chính phủ phải chi 50.000 dollar mỗi năm cho bệnh thận đái tháo đường [24] Tuy nhiên, tỷ lệ tồn tại của bệnh thận đái tháo đường là khác nhau và thay đổi tùy thuộc vào nguyên nhân xảy ra vì nó còn liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau Các chương trình tầm soát có thể giúp đỡ ghi nhận những thông tin ban đầu ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao bệnh thận đái tháo đường [107]

Các nguyên nhân khác nhau đóng vai trò quan trọng trong sự phổ biến của bệnh, bao gồm, biến đổi di truyền, lối sống, chế độ ăn uống và các hệ thống y tế khác nhau Do đó, sự xuất hiện của bệnh cũng khác nhau tùy theo các nguyên nhân khác nhau [39] Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở nhóm người Mỹ bản địa, người Mỹ gốc Mexico, người Châu Á, người Ấn Độ, người da trắng [117] Các nghiên cứu cho thấy số bệnh nhân người Châu Á mắc bệnh thận đái tháo đường nhiều hơn phương Tây do sự hiện diện của albumin niệu vi thể và albumin niệu đại thể [20]

Tỷ lệ tử vong do bệnh thận đái tháo đường ở cả hai týp là cực kỳ cao

Ví dụ, bệnh nhân ĐTĐ týp 1 có nguy cơ tử vong gấp 20 lần so với dân số chung và nguy cơ này có thể tăng đến 25 lần nếu kèm theo đạm niệu Tử vong

ở bệnh thận đái tháo đường là do bệnh tim mạch Phần lớn bệnh nhân ở giai đoạn 4 tử vong trước khi tiến tới bệnh thận giai đoạn cuối [30]

Theo nhiều nghiên cứu cho thấy, thời gian sống của bệnh nhân ĐTĐ týp 1 có bệnh thận ĐTĐ khoảng 10 năm sau khi khởi phát đạm niệu, 2/3 tử vong liên quan đến suy thận giai đoạn cuối, 1/3 liên quan đến bệnh tim mạch

Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 với bệnh thận ĐTĐ, do có hiện diện thêm bệnh khác

và bệnh tim mạch, tỉ lệ tử vong quá đặc biệt vì phần lớn bệnh nhân tử vong trước khi tiến tới bệnh thận giai đoạn cuối [117]

1.2.2 Sinh lý bệnh [4]

Sinh lý bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường cho đến nay vẫn chưa được hiểu biết một cách đầy đủ Tuy vậy, có 3 yếu tố chủ yếu trong cơ chế bệnh sinh gây biến chứng thận bao gồm rối loạn chuyển hóa, rối loạn huyết động và yếu tố di truyền ở BN ĐTĐ týp 2 [65], [109]

* Rối loạn chuyển hóa: rối loạn chuyển hóa gây nên tổn thương thận

do đái tháo đường týp 2 bao gồm nhiễm độc trực tiếp glucose, sự gắn kết glucose vào phân tử protein, sự hình thành các sản phẩm chuyển hóa trung gian của glucose (advanced glycation end products - AGEs) và sự tăng cường

chuyển hóa qua con đường hexosamin, con đường DAG-protein kinase C, kết quả là làm tăng các gốc oxy hóa hoạt động (reactive oxygen species - ROS), các gốc oxy hóa hoạt động quay trở lại tác động kích thích các yếu tố trên làm thúc đẩy rối loạn chuyển hóa [65]

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh tổn thương thận do đái tháo đường týp 2

Nguồn: Winchester J.F and Feinfeld D.A (2010) [111] Thêm nữa, người ta cũng thấy được sự liên quan của các yếu tố phát triển (growth factors) trong cơ chế tổn thương thận do đái tháo đường Yếu

tố phát triển chuyển dạng ß1 (transforming growth factor ß1) và yếu tố phát triển tổ chức liên kết (connective tissue growth factor) có thể gây nên xơ hóa màng mao mạch và kẽ thận [86] Hóc môn phát triển (Growth hormon) và yếu tố phát triển giống insulin-1 (insulin-like growth factor-1) liên quan chặt chẽ tới sự tăng siêu lọc và phì đại ở cầu thận Yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor - VEGF) tăng lên có liên quan đến quá trình xơ hóa kẽ thận Angiotensin II cũng đóng vai trò quan trọng trong

cơ chế tổn thương, nó gây nên tăng áp lực trong lòng mao mạch cầu thận

đồng thời làm tăng tính thấm của mao mạch cầu thận với protein, sự tăng lên của Angiotensin II cũng làm tăng sinh thành mao mạch [65]

Sơ đồ 1.2: Rối loạn chuyển hóa gây tổn thương thận ở bệnh nhân đái

tháo đường týp 2

Nguồn: theo Brownlee M (2005) [65]

* Rối loạn huyết động: sự biến đổi do rối loạn chuyển hóa làm tổn

thương các mao mạch cầu thận gây nên rối loạn huyết động tại đơn vị cầu thận, làm tăng áp lực lọc ở mao mạch cầu thận, biến đổi điện tích và dầy màng lọc cầu thận, tăng kích thước các lỗ lọc trên màng lọc, dẫn tới sự biến đổi các cấu trúc và chức năng thận [18] Sự xuất hiện albumin qua cầu thận

là hậu quả của sự tăng áp lực trong cầu thận, sự mất đi lớp điện tích âm ở màng nền cầu thận và tăng kích thước các lỗ lọc cầu thận Sự biến đổi của tế bào có chân lồi (podocyte) cũng đóng vai trò quan trọng trong tiến triển bệnh thận do đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa làm mất các protein của chân lồi như nephrin và podocin dẫn tới mất khả năng đọng các phân tử có điện tích

âm như albumin, kết quả là albumin xuất hiện ở trong nước tiểu Tổn thương ống - kẽ thận có thể là hậu quả của quá trình viêm gây ra bởi sự lắng đọng albumin tại ống lượn gần, làm dầy màng nền và phì đại ống thận, xơ hóa tổ

chức kẽ và xơ cứng động mạch Sự tiến triển đến suy thận ở một số BN đái tháo đường mà không không qua giai đoạn albumin niệu kết hợp với các bằng chứng mô bệnh học đã hình thành nên một vài suy đoán về vai trò của ống thận trong sự tiến triển này

Sơ đồ 1.3: Tiến triển mức lọc cầu thận và albumin niệu ở bệnh nhân

đái tháo đường týp 2

Nguồn: theo MacIsaac R.J., Jerums G (2007) [66]

* Yếu tố di truyền: tổn thương thận không xuất hiện ở tất cả các BN

đái tháo đường, nó xuất hiện với tỉ lệ cao ở BN đái tháo đường có bố mẹ hoặc anh chị em ruột có bệnh thận do ĐTĐ, do đó yếu tố gen cũng được đề cập đến trong cơ chế bệnh sinh tổn thương thận do đái tháo đường [100], [109], [88]

Tóm lại, do tác động của yếu tố chủ yếu đó là rối loạn chuyển hóa, rối loạn huyết động và ảnh hưởng của yếu tố di truyền dẫn đến tổn thương thận Tổn thương đặc trưng của bệnh là sự dày lên của màng đáy cầu thận (đây là tổn thương sớm, thường xuất hiện sau 2 năm mắc ĐTĐ týp 2) [74], [5] Sau khi thận tổn thương, màng đáy cầu thận bắt đầu dày lên, dẫn đến biến đổi bệnh lý tế bào gian mạch và tế bào nội mô Hậu quả là làm lắng đọng các sản phẩm chuyển hóa trung gian của đường, sự tích tụ polyol, gây hoạt hóa protein kinase C, dẫn đến hoạt hóa con đường viêm và xơ hóa cầu thận dần dần [5] Dấu hiệu khởi phát của bệnh thận đái tháo đường là sự xuất hiện của

albumin vi thể trong nước tiểu, hay còn gọi là microalbumin niệu [91] Khởi

đầu bệnh nhân chỉ có albumin niệu vi thể (30 mg albumin/ngày), giai đoạn

này không có triệu chứng lâm sàng, sau đó là albumin niệu đại thể (>300 mg

albumin/ngày) Khi đã có tiểu đạm đại thể thì chức năng thận giảm dần, đặc

trưng là sự giảm độ lọc cầu thận (giảm GFR 220 ml/phút/năm) Tốc độ giảm

độ lọc cầu thận phụ thuộc vào loại ĐTĐ, đặc điểm di truyền, đặc điểm kiểm

soát đường huyết và quan trọng là huyết áp [91] Giai đoạn sau xuất hiện

thêm các triệu chứng: tiểu đạm đáng kể, phù, hội chứng thận hư và cuối

cùng là bệnh thận giai đoạn cuối [70]

1.2.3 Tầm soát và chẩn đoán bệnh lý thận do ĐTĐ [74]

Tất cả bệnh nhân đái tháo đường mới được chẩn đoán bắt buộc phải ghi

lại tiền sử bệnh thận trước đó và đặc biệt là tiền sử bệnh tim mạch và tăng

huyết áp Phải làm tổng phân tích nước tiểu và ghi nhận chính xác huyết áp

lúc nằm của bệnh nhân

Bệnh nhân nên được tầm soát microalbumin niệu tại các phòng khám

đái tháo đường Albumin niệu là một trong những bằng chứng cận lâm sàng

sớm nhất phát hiện bệnh thận đái tháo đường Microalbumin niệu là một

misnomer của albumin trong nước tiểu Cần thu thập nước tiểu 24 giờ vì hữu

ích trong việc đo lượng sự bài tiết protein và độ thanh thải Creatinin Quan

trọng là có thể có sự gia tăng bài tiết albumin trong nước tiểu thoáng qua do

các nguyên nhân tăng như đường huyết không kiểm soát, hoặc tăng huyết áp,

sốt, nhiễm trùng đường niệu, bệnh tim bẩm sinh hoặc do tập thể dục quá sức

[10] Vì thế, nên đo lại microalbumin niệu sau 3 – 6 tháng Ngoài ra, có thể sử

dụng tỉ số albumin/Creatinin có thể giúp đánh giá microalbumin niệu, ngưỡng

2,5 được dùng làm ngưỡng cắt của microalbumin niệu, tương đương với tỉ lệ

bài tiết albumin niệu >30mg/24 giờ Giai đoạn muộn hay giai đoạn bệnh thận

lâm sàng được xác định bằng albumin niệu (Bảng 1.1) và sự giảm độ lọc cầu thận

Bảng 1.1: Phân loại tổn thương thận dựa vào mức albumin niệu [56]

Phân loại

Tỉ lệ albumin/creatinin niệu (mg/g)

Albumin niệu (mg/24 giờ)

Tốc độ thải albumin niệu (µg/phút)

cơ tiến triển bệnh cầu thận, do đó để xác định chẩn đoán cần phải có sinh thiết thận [10]

Các xét nghiệm chẩn đoán bệnh thận đái tháo đường:

- Cấy nước tiểu: giúp loại trừ nguyên nhân nhiễm trùng

- Xét nghiệm vi thể nước tiểu: phát hiện trụ hồng cầu trong bệnh viêm cầu thận và tìm các kháng thể kháng DNA

- Nồng độ bổ thể: giúp loại trừ bệnh tự miễn, yếu tố thấp

- Xét nghiệm Ig và điện di protein: giúp loại trừ bệnh đa u tủy

- Siêu âm thận: giúp loại trừ bệnh thận tắc nghẽn và đánh giá cấu trúc giải phẫu và kích thước thận

1.2.4 Diễn biến lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có biến chứng thận

Diễn tiến tự nhiên của bệnh thận đái tháo đường chia thành 5 giai đoạn:

Giai đoạn 1: Bệnh thận phát triển tại thời điểm khởi phát ĐTĐ Sự tiến

triển của bệnh tăng theo mỗi centimet Tại thời điểm chẩn đoán, độ lọc cầu

thận và sự bài tiết albumin trong nước tiểu đã tăng Nhưng giai đoạn này có

thể được kiểm soát tại mức này nhờ sự bài tiết insulin

Giai đoạn 2: Giai đoạn này điển hình kéo dài 5 – 10 năm sau chẩn

đoán Đặc trưng của giai đoạn này bao gồm:

- Độ lọc cầu thận vẫn tiếp tục tăng

- Thận tiếp tục phì đại và tốc tộ bài tiết albumin niệu vẫn còn bình thường

Giai đoạn III: Đặc trưng bởi 3 đặc điểm sau:

- Xuất hiện microalbumin niệu Điều này xảy ra ở 30 – 50% bệnh nhân

sau khi khởi phát đái tháo đường, 80% những người này sẽ tiến triển đến bệnh

thận quá mức sau 10 – 15 năm

- Độ lọc cầu thận GFR tiếp tục gia tăng hoặc trở lại bình thường

- Huyết áp bắt đầu tăng ở 60% bệnh nhân

Các biến đổi về mặt mô học có thể thấy ở giai đoạn này

Giai đoạn IV: Giai đoạn này còn được gọi là giai đoạn bệnh thận lâm

sàng hoặc bệnh thận quá mức Đặc trưng bởi hình ảnh mô học là sự hình

thành nốt Kimmelstiel-Wilson (bản chất là các ổ cầu thận hoại tử) (hình 1.2)

và đạm niệu đại thể Sau đó có thể tiến triển thành hội chứng thận hư ở 30%

bệnh nhân hoặc có thể phục hồi ở 80% bệnh nhân, sự tiến triển này tùy thuộc

vào mức độ suy giảm độ lọc cầu thận

Hình 1.2: Xơ hóa cầu thận dạng nốt trong bệnh thận đái tháo đường, các nốt Kimmelstiel-Wilson bắt màu tím đỏ (*) với phương pháp nhuộm PAS

[5]

Giai đoạn V: Do độ lọc cầu thận tiếp tục giảm, có thể tiến triển thành

bệnh thận giai đoạn cuối Bệnh thận đái tháo đường là nguyên nhân thường gặp nhất của bệnh thận giai đoạn cuối do liên quan đến bệnh thận tự miễn và bệnh tim

Việc phân chia giai đoạn bệnh thận đái tháo đường dựa trên hệ thống

phân chia giai đoạn bệnh thận mạn của Hội thận học quốc tế (KDIGO: Kidney

Disease Improving Global Outcomes):

Năm 2002, KDIGO phân chia bệnh thận mạn thành 5 giai đoạn dựa trên ước tính độ lọc cầu thận (Bảng 1.2) Đây là thang phân loại thống nhất để tham chiếu kết quả trên thế giới vào thời đó Tuy nhiên, cách phân loại này chủ yếu dựa vào mức lọc cầu thận và không phản ánh mức độ tổn thương thận

do bệnh nhân có thể có albumin niệu mức độ nhiều nhưng độ lọc cầu thận vẫn chưa giảm

Bảng 1.2: Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn tính KDOQI- 2002 [119]

Vì thế, năm 2012, KDIGO đã đưa ra tiêu chuẩn về bệnh thận mạn do bệnh thận đái tháo đường và sử dụng thêm mức albumin niệu trong việc phân chia giai đoạn (Bảng 1.3) và cách phân loại này phù hợp hơn trong phân loại tổn thương thận Tiêu chuẩn bệnh thận mạn do bệnh thận đái tháo đường là giảm độ lọc cầu thận và có albumin niệu Theo bảng phân loại này, bệnh thận mạn cũng có 5 giai đoạn nhưng giai đoạn 3 lại chia thành giai đoạn 3a và 3b, trong mỗi giai đoạn có từng nguy cơ tổn thương thận tương ứng với các màu khác nhau: màu xanh (nguy cơ thấp), màu vàng (nguy cơ trung bình), màu

cam (nguy cơ cao), màu đỏ (nguy cơ rất cao) [56]

Bảng 1.3: Phân loại bệnh thận mạn tính theo KDIGO -2012 [56]

Trong khuyến cáo của KDIGO năm 2013, CystatinC huyết tương lần đầu tiên được đưa vào xem như là một chất chỉ điểm để ước lượng mức lọc cầu thận bên cạnh Creatinin huyết tương CystatinC huyết tương được đề nghị dùng để ước lượng MLCT ở những bệnh nhân có MLCT ước lượng theo

Creatinin <60 ml/phút mà không phát hiện được nguyên nhân suy thận [56]

1.3 CYSTATINC ĐỂ ĐÁNH GIÁ BIẾN CHỨNG THẬN DO ĐÁI

THÁO ĐƯỜNG

1.3.1.CystatinC [3]

CystatinC lần đầu tiên được miêu tả là “gamma-vết” vào năm 1961 bởi Grubb và Lofberg CystatinC được tìm thấy trong máu, dịch não tủy và trong nước tiểu của bệnh nhân suy thận, đặc biệt nó tăng cao ở những bệnh nhân suy thận cấp, và cũng chính Grubb và Lofberg là những người có báo cáo đầu tiên về trình tự acid amin của CystatinC

Đến năm 1985, CystatinC lần đầu tiên được đề xuất như là một thước

đo tốc độ lọc cầu thận bởi Grubb và đồng nghiệp

Qua nhiều nghiên cứu người ta đã xác định được CystatinC là một protein có khối lượng phân tử khoảng 13,3 kDa, pH đẳng điện là 9,2, gồm

120 acid amin, được mã hoá bởi gen CST 3, được sản xuất đều đặn ở hầu hết các tế bào có nhân trong cơ thể Do khối lượng phân tử nhỏ nên Cystatinc có thể dễ dàng qua màng lọc cầu thận và bị giáng hóa tại các tế bào ống lượn gần của thận Người ta thấy CystatinC có trong hầu hết các dịch trong cơ thể như: máu, dịch não tủy, sữa, và một lượng nhỏ trong nước tiểu

Hình 1.1 Phân tử CystatinC (cấu trúc bậc 1, bậc 2, bậc 3 và bậc 4) [3]

1.3.2 Chỉ định: xét nghiệm CystatinC được chỉ định trong các trường hợp:

- CystatinC có thể được chỉ định khi một người nghi bị các bệnh có thể ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc khi bác sĩ chưa hài lòng với kết quả Creatinin, để phát hiện các rối loạn chức năng thận sớm, theo dõi suy thận theo thời gian, hoặc đáp ứng điều trị suy thận cấp, mạn tính

- CystatinC cũng được chỉ định kết hợp với creatinin huyết tương và độ lọc cầu thận (GFR) để phát hiện sớm biến chứng thận do rối loạn chức năng tim mạch, suy tim và nguy cơ tử vong

- CystatinC còn được chỉ định để phát hiện sớm biến chứng thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc týp 2

- Bệnh nhân bị nghi ngờ có rối loạn chức năng hệ thần kinh như bệnh Alzheimer hoặc sa sút trí tuệ não mạch

- Nghi ngờ bệnh nhân bị vữa xơ động mạch và các tổn thương phình mạch của động mạch chủ

1.3.3 Các trường hợp không nên chỉ định xét nghiệm:

- Không chỉ định CystatinC hoặc Creatinin để đánh giá chức năng thận khi có rối loạn chức năng tuyến giáp vì mức độ CystatinC tăng trong cường

giáp và giảm trong suy giáp Vì vậy, chỉ sử dụng CystatinC sau khi đã điều trị cho chức năng tuyến giáp trở lại mức độ bình thường

- Không chỉ định CystatinC hoặc Creatinin để đánh giá chức năng thận trong quá trình chạy thận nhân tạo vì khối lượng phân tử của CystatinC (13 kDa) và Creatinin (0,113 kDa) là quá nhỏ sơ với đường kính lỗ màng lọc thận nhân tạo, sẽ bị lọc ra ngoài khi lọc máu Trong trường hợp này cần định lượng beta-trace protein (BTP) huyết tương (khối lượng phân tử 23-25 kDa), để thay thế

- Không chỉ định CystatinC để đánh giá chức năng thận ở các bệnh nhân ghép tạng đang sử dụng các corticosteroid vì các thuốc này làm tăng mức độ CystatinC, trường hợp này cũng cần sử dụng beta-trace

1.3.4 Ý nghĩa lâm sàng của CystatinC:

1.3.4.1 Với các bệnh tại thận [3]:

Do trọng lượng phân tử thấp nên CystatinC dễ dàng lọt qua màng lọc cầu thận, nồng độ CystatinC trong máu có liên quan với mức lọc cầu thận Nồng độ CystatinC trong máu không phụ thuộc vào tuổi, giới, cân nặng, chiều

cao và khối cơ của người bệnh Trong khi đó chỉ số creatinin máu bị ảnh hưởng bởi các yếu tố trên, bên cạnh đó trong một số trường hợp, trị số creatinin huyết tương sẽ không phản ánh sự tương thích với tình trạng người bệnh trên lâm sàng, ví dụ với một bệnh nhân mắc bệnh thận có kèm mắc bệnh

xơ gan, bệnh béo phì, người dinh dưỡng kém hoặc người có khối cơ bị giảm nhiều Trong những trường hợp này, CystatinC đặc biệt hữu ích giúp cho việc phát hiện sớm bệnh thận trong khi các thông số cũ như urê, creatinin, độ thanh thải creatinin có thể hầu như bình thường CystatinC còn rất hữu ích đối với các trường hợp các bác sĩ nghi ngờ chức năng thận của người bệnh bị suy giảm nhưng các kết quả thăm dò cũ như creatinin và mức lọc cầu thận cho thấy bình thường

Ở những bệnh nhân ghép thận việc phát hiện những tổn thương sớm trong những ngày đầu sau ghép là rất quan trọng có giá trị tiên lượng rất lớn đối với bệnh nhân, qua nhiều nghiên cứu đã cho thấy giá trị của CystatinC trong phát hiện sớm, kịp thời hơn creatinin huyết tương đối với bệnh nhân ghép thận [75], [28]

Ngoài ra CystatinC còn hỗ trợ rất tốt cùng với các thông số khác như creatinin, độ thanh thải creatinin trong sàng lọc và theo dõi tổn thương chức năng thận ở những bệnh nhân có nghi ngờ tổn thương thận, người suy thận cấp và mạn, đặc biệt trong những trường hợp suy thận cấp

1.3.4.2 Với các bệnh ngoài thận [3]:

Giúp ích trong đánh giá và theo dõi các bệnh nhân có nguy cơ gia tăng các bệnh về tim mạch từ nhẹ trung bình tới nặng, tai biến mạch máu não (rối loạn chuyển hoá lipid, béo phì, đái tháo đường ) đột qụy và theo dõi chức năng thận ở người cao tuổi

Với nhóm người có nguy cơ cao về tim mạch, trị số CystatinC cao thường có tỷ lệ mắc suy tim, đột qụy và thậm chí tử vong cao hơn hẳn so với các nhóm khác có trị số CystatinC ở mức trung bình hoặc thấp

Trong thai nghén: Tiền sản giật là một yếu tố gây tử vong cao đối với sản phụ và thai nhi Việc theo dõi chức năng thận trong tiền sản giật là rất cần thiết, CystatinC đã được xác nhận là một dấu hiệu quan trọng đáng tin cậy cho GFR ở phụ nữ mang thai

Trong một số nghiên cứu còn thấy CystatinC tăng trong bệnh Alzheimer, hay những tổn thương của tế bào thần kinh

Ngoài ra CystatinC còn dùng để theo dõi để điều chỉnh liều lượng của một số loại thuốc được dùng trong lâm sàng có ảnh hưởng đến chức năng lọc của cầu thận

1.3.4.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ CystatinC [3]

CystatinC có xu hướng tăng trong một số trường hợp như: bệnh viêm gan tiến triển, tràn dịch màng phổi, một số bệnh khớp, một số bệnh ung thư (nhưng nồng độ CystatinC không tỷ lệ với số lượng và kích thước khối u), chứng tăng homocystein máu ở những bệnh nhân ghép thận, dùng corticoid liều cao dài ngày…

 Nồng độ CystatinC có thể giảm khi dùng cyclosporin

 Vỡ hồng cầu: Nồng độ Hb ≤ 435 µmol/L (700 mg/dL) ảnh hưởng không đáng kể

 Mỡ máu: không bị ảnh hưởng

 Yếu tố dạng thấp: ≤ 1200 IU/mL không bị ảnh hưởng

 Thuốc: hầu hết các thuốc trong danh mục chung không gây ảnh hưởng đến nồng độ CystatinC

Tóm lại: một trong những ý nghĩa lâm sàng có giá trị là nồng độ CystatinC trong máu có khả năng phản ánh mức lọc cầu thận mà không cần phải trải qua bước tính toán như thông số mức lọc cầu thận đang sử dụng hiện nay CystatinC có thể giúp sàng lọc bệnh thận rộng hơn và sớm hơn trước cả khi trị số creatinin tăng Ở Việt Nam những nghiên cứu về giá trị của CystatinC chưa nhiều Vì vậy, đề tài này được tiến hành nhằm đánh giá vai

trò của CystatinC trong phát hiện sớm mức độ tổn thương thận ở bệnh nhân

ĐTĐ týp 2, với hy vọng đưa thêm được bằng chứng khoa học về ý nghĩa lâm

sàng của CystatinC

1.3.5 Một số nghiên cứu về vai trò CystatinC trong bệnh thận

1.3.5.1 Nghiên cứu trên thế giới [8]

Trên thế giới, số bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối được đánh giá

cuối năm 2012 là khoảng 3.010.000 người và đang tăng với tốc độ khoảng 7%

mỗi năm do số người già và tỷ lệ các bệnh mạn tính, đặc biệt là các bệnh đái

tháo đường và tăng huyết áp tăng Trong đó, số bệnh nhân đang phải sống

nhờ chạy thận nhân tạo (haemodialysis) hoặc thẩm phân phúc mạc (peritoneal

dialysis) là khoảng 2.358.000 người và số bệnh nhân đang sống nhờ ghép

thận là khoảng 652.000 người

Trong nhiều năm qua, Creatinin huyết tương thường được sử dụng để

đánh giá chức năng thận trong chẩn đoán và quản lý bệnh suy thận mạn Tuy

nhiên, xét nghiệm Creatinin bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như khối lượng cơ,

chế độ ăn, tuổi, giới, chủng tộc, …, nên có thể không chính xác trong suy thận

giai đoạn sớm, đặc biệt ở bệnh nhân có khối lượng cơ thấp

Hiện nay, CystatinC là một protein ức chế protease ít bị ảnh hưởng bởi

khối lượng cơ, chế độ ăn, giới, chủng tộc, không được bài tiết ở ống thận, …,

nên cũng đang được sử dụng như một dấu ấn sinh học của chức năng thận và

có một số lợi thế hơn Creatinin

Việc sử dụng kết hợp CystatinC và Creatinin trong việc đánh giá độ lọc

cầu thận (GFR) có thể làm tăng khả năng phát hiện sớm rối loạn chức năng

thận, theo dõi tiến trình bệnh, đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh thận mạn tính

Stevens L.A (2008) cho thấy MLCT ước lượng theo CystatinC có độ

chính xác hơn so với MLCT ước lượng theo creatinin

Nghiên cứu của Herget S (2004) thấy nồng độ CystatinC tăng sớm hơn trung bình 48 giờ so với thời điểm xuất hiện tăng creatinin

Koyner JL (2008) thấy rằng CystatinC trong nước tiểu tăng lên ở 34

BN sau mổ tim mà sau đó xuất hiện suy thận cấp

Lee B.W (2007), Nguyễn Thị Lệ (2006): nồng độ CystatinC ở nhóm có albumin niệu cao hơn so với nhóm không có albumin niệu

Beilby J (2010) thấy CystatinC huyết tương tăng làm tăng 1,34 lần nguy cơ bệnh lý suy tim mạn tính và biến cố tim mạch

1.3.5.2 Nghiên cứu trong nước [8]

* Theo nghiên cứu của tác giả Đặng Anh Đào đăng trên tạp chí Y DƯỢC HỌC trang 44-tập 6-số 32/2016

Khảo sát nồng độ CystatinC huyết tương và mối liên quan của nó với Albumin niệu, mức lọc cầu thận ước đoán, xạ hình thận ở bệnh nhân ĐTĐ thể

2 nghiên cứu được thực hiện trên 77 đối tượng không có tình trạng tiền đái tháo đường, đái tháo đường và 70 bệnh nhân đái tháo đường thể 2 Không có tình trạng ảnh hưởng đến nồng độ CystatinC huyết tương (rối loạn chức năng tuyến giáp, điều trị corticoid) ở cả 2 nhóm Xét nghiệm CystatinC huyết tương thực hiện trên 2 nhóm Cho thấy: nồng độ CystatinC HT ở bệnh nhân ĐTĐ thể 2 cao hơn nhóm chứng Nồng độ CystatinC HT ở bệnh nhân ĐTĐ thể 2 tăng dần theo mức độ Albumin niệu Có mối tương quan thuận giữa MLCT ước đoán dựa vào CystatinC và MLCT xạ hình thận Có mối tương quan nghịch giữa nồng độ CystatinC huyết tương với MLCT ước đoán bằng công thức CKD.EPI 2012 và MLCT xạ hình thận

* Theo 1 nghiên cứu của bệnh viện quân y 103: Khảo sát mối liên quan nồng độ CystatinC huyết tương , MLCTcys với nồng độ creatinin huyết tương

và MLCTcreở 136 BN đái tháo đường týp 2 tổn thương thận cho thấy:

- Nồng độ CystatinC huyết tương tương quan thuận mức độ chặt với creatinin, tương quan nghịch mức độ chặt với MLCTcre MLCTcys tương quan thuận mức độ chặt với MLCTcre

- Ở BN đái tháo đường týp 2 tổn thương thận giai đoạn sớm với MLCTcre ≥ 60 ml/phút, CystatinC tương quan mức ít với creatinin huyết tương và MLCTcre; MLCTcys tương quan thuận mức vừa với MLCTcre

- Khi ước lượng mức lọc cầu thận bằng CystatinC, tỷ lệ BN suy thận tăng thêm 29,4% so với ước lượng bằng creatinin huyết tương

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm 79 bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ týp 2 đang điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Giang từ tháng 05 năm 2018 đến tháng 5 năm 2019 và thu thập số liệu theo một bệnh án thống nhất, dựa theo tiêu chuẩn của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA 2015) [21] Bệnh nhân được chia làm hai nhóm:

+ Nhóm 1 (N1): Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 không có tổn thương thận

+ Nhóm 2 (N2): Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn vào

- Tất cả những bệnh nhân được chẩn đoán đái tháo đường týp 2 theo

tiêu chuẩn của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA 2015) [21] Sau đó, những bệnh nhân này được đưa vào nhóm nghiên cứu, sau đó được chia thành 2 nhóm: N1 (không có tổn thương thận) và N2 (có tổn thương thận)

+ Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào N1:

 Những bệnh nhân không có biến chứng tổn thương thận được xác định bằng các xét nghiệm: 1) microalbumin niệu âm tính; 2) mức lọc cầu thận ≥60 ml/phút (ước lượng dựa vào Creatinin) + Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào N2:

 Những bệnh nhân có biến chứng tổn thương thận được xác định bằng các xét nghiệm: 1) Microalbumin niệu dương tính; 2) Protein niệu/24 giờ dương tính hoặc Macroalbumin niệu dương tính; 3) Mức lọc cầu thận <60 ml/phút (ước lượng dựa vào

- Bệnh nhân ở cả hai nhóm đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

+ Đái tháo đường týp 1, đái tháo đường thai kỳ, đái tháo đường thứ phát

+ Đang có bệnh lý cấp tính: nhồi máu cơ tim cấp, đột quỵ não giai đoạn cấp tính, tiền hôn mê và hôn mê do đái tháo đường, nhiễm khuẩn,

+ Mắc các bệnh nội tiết kèm theo: bệnh to đầu chi, Basedow, u tủy thượng thận,

+ Suy thận đã lọc máu chu kỳ

+ Có bệnh lý sỏi tiết niệu hoặc có biểu hiện viêm thận bể thận mạn + Sử dụng corticoid trong vòng 1 tháng trước thời điểm nghiên cứu + Không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

- Địa điểm: Bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Giang

- Thời gian từ tháng 05/2018 đến tháng 05/2019

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, cắt ngang, tiến cứu

2.3.2 Cỡ mẫu và kỹ thuật chọn mẫu

* Cỡ mẫu:

- Cỡ mẫu nghiên cứu tối thiểu tính theo công thức xác định cỡ mẫu cho nghiên cứu mô tả, ước lượng một giá trị trung bình để xác định nồng độ trung bình của CystatinC đối tượng nghiên cứu [112]

2 2

n: cỡ mẫu tối thiểu

Z1-  /2: Hệ số giới hạn tin cậy, chọn tương ứng với mức ý nghĩa thống kê  = 0,05, ta có Z1-  /2 =1,96

S: Độ lệch chuẩn của giá trị CystatinC của một nghiên cứu trước

X : Giá trị CystatinC trung bình của một nghiên cứu trước

: mức sai lệch tương đối giữa các tham số mẫu và tham số quần thể, giá trị của  từ 0,05 đến 0,5 tùy nghiên cứu Trong nghiên cứu này lấy giá trị  = 0,07

- Dựa theo kết quả nghiên cứu của Xiaopang Rao và cộng sự năm

2014 về nồng độ CystatinC huyết tương trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận giai đoạn sớm, nồng độ trung bình của CystatinC là 0,71 ± 0,22 ng/ml [112] Lấy giá trị S = 0,22 và X = 0,71

- Thay các giá trị vào công thức trên , ta có:

n = 1,962 x 0,222 /(0,71 x 0,07) 2 = 75

Như vậy cỡ mẫu tối thiểu trong nghiên cứu là 75

* Kỹ thuật chọn mẫu: Sử dụng phương pháp chọn mẫu thuận tiện 2.3.3 Các tham số nghiên cứu

*Các chỉ số, biến số về đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu

-Tuổi

-Giới

-Dân tộc -Nghề nghiệp

-Thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ -Tiền sử gia đình có người bị ĐTĐ -Tiền sử sinh con ≥ 4 kg (nữ)

-Tiền sử mắc các bệnh mạn tính khác (các bệnh xương khớp, hen, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, THA, rối loạn lipid máu ) kèm theo

- BMI của bệnh nhân nghiên cứu

- Phân bố mức độ tổn thương thận

- Glucose máu, HbA1c

*Các chỉ tiêu cho mục tiêu nghiên cứu:

- Phân bố bệnh nhân theo các chỉ số cận lâm sàng

- Nồng độ CystatinC huyết tương ở 2 nhóm nghiên cứu

- Phân bố nồng độ CystatinC huyết tương theo giới

- Phân bố nồng độ CystatinC huyết tương theo nhóm tuổi

- Phân bố nồng độ CystatinC huyết tương theo thời gian phát hiện bệnh

- Phân bố Cystatin C huyết tương theo mức lọc cầu thận GFR

- Phân bố Cystatin C huyết tương theo mức độ albumin

- Mối liên quan giữa CystatinC và Creatinin máu

- Mối liên quan giữa CystatinC và MAU

- Mối liên quan giữa CystatinC và GFR

- Mối liên quan giữa creatinin và MAU

- Mối liên quan của creatinin và GFR

- Ngưỡng CystatinC huyết tương phân biệt bệnh thận giai đoạn 1 và giai đoạn 2

- Ngưỡng CystatinC huyết tương phân biệt bệnh thận giai đoạn 2 và giai đoạn 3

2.3.4 Kỹ thuật thu thập số liệu

Tất cả đối tượng nghiên cứu khi đến khám được khám lâm sàng, làm các xét nghiệm cận lâm sàng: bệnh nhân được lấy máu tĩnh mạch vào buổi sáng lúc đói, các xét nghiệm sinh hoá máu được tiến hành trên máy AU 680 của Becmanculter Xét nghiệm HbA1C sử dụng chất chống đông EDTA làm bằng phương pháp miễn dịch đo độ đục tại khoa Xét nghiệm Bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Giang Phỏng vấn khai thác kỹ các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị theo mẫu bệnh án đã được chuẩn bị trước Các kết quả được ghi vào phiếu bệnh án nghiên cứu thống nhất và được đánh giá vào các thời điểm bắt đầu nghiên cứu

* Tiêu chuẩn đánh giá biến số nghiên cứu