U LYMPHO KHÔNG HODGKIN (nội KHOA)

ĐAI CƯƠNG -U lympho không Hodgkin LKH là những bệnh lý tăng sinh ác tính của tổ chức lymphô, không đồng nhất về lâm sàng cũng như sinh học và đáp ứng điều trị -Điểm khác biệt cơ bản g

U LYMPHO KHÔNG

HODGKIN

1 ĐAI CƯƠNG

-U lympho không Hodgkin (LKH) là những bệnh lý tăng sinh ác

tính của tổ chức lymphô, không đồng nhất về lâm sàng cũng như sinh học và đáp ứng điều trị

-Điểm khác biệt cơ bản giữa LKH với các leukemia dòng lympho

là vị trí khởi phát của tăng sinh ác tính đầu tiên là ở các tổ chức lymphô ngoài tuỷ xương

-Bệnh gặp ỏ mọi lứa tuổi, nhưng phổ biến là ỏ lứa tuổi 55-60

-Xuất độ của LKH gia tăng trong vài thập kỷ lại đây

2 DỊCH TỂ HỌC Các yếu tố nguy cơ:

2.1 Yếu tố miễn dịch

+Suy giảm miễn dịch bẩm sinh:

+Điều trị ức chế miễn dịch.LKH chiếm 26% các ung thư xẩy ra ở các

bệnh nhân được ghép tạng có sử dụng thuốc ức chế miễn dịch

2.3.Liên quan đến điều trị:

+Nguy cơ tiềm ẩn của xạ trị và hoá trị đối với sự phát triển LKH +Bệnh nhân điều trị dài ngày với hydantoin thì tỉ lệ mắc bệnh gấp 4-10 lần người bình thường

-Nhũng ngườilàm việc trong các ngành công nghiệp chế

biến gỗ ,cao su,thuốc nhuộm

+Chế độ ăn

Tần suất LKH tăng cao ở những người có chế độ ăn nhiều protein động vật và sữa

3.BỆNH SINH

LKH phát triển từ các tổ chức lymphô bình thường.Đó là sự tăng sinh đơn dòng của các tế bào B hoặc T bị dừng lại ở một giai đoạn nào đó trong quá trình biệt hoá

Khi chuyển dạng ác tính các tế bào này còn giữ được phần lớn các kháng nguyên biệt hoá và các đặc điểm hình thái của các tế bào sinh ra nó

Cơ chế gây ra LKH chưa rõ hết nhưng người ta biết rằng vi rút và các bất thường về di truyền có vai trò quan trọng trong bệnh sinh

-Đây là các bất thường mắc phải, giới hạn ở các u, liên quan đến các gen can thiệp vào quá trình tăng sinh và biệt hoá tế bào

-Các kỹ thuật di truyền tế bào và sinh học phân tử cho thấy hơn

85% các bệnh nhân LKH có mang các các bất thường NST lên

quan đến týp mô học cũng như tiên lượng

4 PHÂN LOẠI MÔ HỌC

Bảng phân loại đầu tiên là của Rappaport vào năm 1966,chủ yếu dựa vào hình thái tế bào,được sử dụng rộng rãi cho đến năm 1980.Ngày nay ngoài hình thái học,các phân loại dựa vào các kỹ thuật sau:

+ Miễn dịch hoá học mô:

-LKH tế bào B:đặc trưng bởi các CD 19,CD 20, CD22,CD 79a

và các Ig bề mặt hoặc trong bào tương

-LKH tế bào T:đặc trưng bởi các CD 2,CD3,CD7

+Di truyền tế bào và sinh học phân tử

Từ đó đã có nhiều bảng phân loại bổ sung nhưng hiện nay có 2 loại thường được sử dụng là Working Formulation và REAL

WORKING FORMULATION RAPPAPORT

Độ ác tính thấp

A.Dạng nang ưu thế tế bào

B.Dạng nang ,ưu thế tế bào nhỏ ,có

-Hỗn hợp tế bào dạng nang

Độ ác tính trung bình

D.Dạng nang ưu thế tế bào lớn

E.Dạng lan toả tế bào nhỏ ,có khía

-Mô bào dạng lan toả

Độ ác tính cao

H.Nguyên bào miễn dịch tế bào lớn

I.Nguyên bào lymphô

J.Tế bào nhỏ không khía

Anaplastic

Burkitt

-Mô bào dạng lan to -Nguyên bào lymphô,lan toả -Burkitt không biệt hoá (undiff-Burkitt) -Không Burkitt không biệt hoá

Phân loại REAL/WHO

1.Tân sinh tế bào B (B-cell neoplasm)

+Tân sinh tế bào tiền B:

-Bạch cầu lymphô cấp tiền B/U lympho nguyên bào lymphô (Precursor B-acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma)

+Tân sinh tế bào B ngoại vi (Peripheral B cell neoplasm)

2.Tân sinh tế bào T và tế bào NK.

+Tân sinh tế bào tiền T:

-Bạch cầu lymphô cấp tiền T / U lymphô nguyên bào lymphô.(Precursor T-acute lymphoblastic leukemia/ lymphoblastic lymphoma)

+Tân sinh tế bàoT và tế bào NK ngoại vi (Perip.T-cell and NK -cell neoplas.)

5.LÂM SÀNG

+Các trệu chứng toàn thân:(triệu chứngB) bao gồm:

-Sụt cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.-Đổ mồ hôi đêm nhiều

-Sốt >38 trong 15 ngày mà không tìm thấy bằng chứng của nhiễm trùng

+Chỉ số hoạt động tính theo thang điểm của WHO

+Ở trẻ em hạch ở ổ bụng cũng thường gặp khoảng 1/3 trường hợp

+So với Hodgkin,LKH thường cho di căn sớm hơn tới mô lymphô

ngoài hạch như vòm khẩu cái,ống tiêu hoá,da,tuỷ xương (>1/3 trường hợp)

+Thương tổn đường tiêu hoá là vị trí nguyên phát phát ngoài hạch hay gặp nhất của LKH

6.CẬN LÂM SÀNG

6.1.Sinh thiết hạch và xét nghiệm giải phẩu bệnh.

Đây là xét nghiệm duy nhất khẳng định chẩn đoán và cho phép phân loại về mô học.Sinh thiết thường được tiến hành ở hạch nông

nhưng đôi khi phải sinh thiết hạch sâu bằng mở ngực,mở bụng

6.2 Hạch đồ

-Xét nghiệm nhanh chóng tiện lợi,cho phép định hướng chẩn đoán,nhưng không thể thay thế sinh thiết Kết quả âm tính cũng không loại trừ được chẩn đoán bệnh

6.3.Sinh thiết tuỷ

-Cần thiết để chẩn đoán giai đoạn của bệnh,đôi khi phải thực hiện nhiều lần tại các vị trí khác nhau

7.CÁC KHU TRÚ NGOÀI HẠCH CỦA LKH

1 Khu trú ở đường tiêu hoá.

+ Thường gặp nhất trong quá trình tiến triển của bệnh.

+Khu trú ở đường tiêu hoá chiếm 4,5-8,7% trong toàn bộLKHhay gặp nhất là thương tổn ở dạ dày là 55%,tiếp theo là ruột non (20%)

và đại tràng là 11%

2 Khu trú ở da LKH ở da thường là nguyên phát có thể là các loại

hướng bì (mycosis fungoide,hội chứng sezary) hoặc không hướng bì

+Thương tổn trên X quang khácnhau tuỳ theo typ mô học

-Thâm nhiễm gặp ở LKH lan toả tế bào nhỏ,ngược lại các đám mờ tròn >5mm hay gặp ở LKH tế bào lớn

-Tràn dịch màng phổi đơn thuần gặp 50% trường hợp

4 Khu trú ở tuỷ xương

+Hay gặp nhất là ở LKH loại tế bào nhỏ,ngược lại LKH tế bào lớn hiếm khi xâm lấn tuỷ

8.Bảng xếp loại giai đoạn theo Ann-Arbor

I Tổn thương một vùng hạch duy nhất hoặc một cơ quan hay vị trí

ngoài hạch (I E)

II Tổn thương 2 vùng hạch trở lên cùng bên cơ hoành ,hoặc tổn

thương một cơ quan hay vị trí ngoài hạch (I IE) và 1 vùng hạch hay hơn cùng bên cơ hoành

Tổn thương hạch cạnh động mạch chủ bụng ,hạch chậu,mạc treo

IV Tổn thương lan toả hay lan tràn một hay nhiều vị trí ngoài hạch xa

có thể kèm hay không kèm tổn thương hạch

A Không có triệu chứng

B -Sụt cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.

-Đổ mồ hôi đêm nhiều -Sốt >38 0 trong 15 ngày mà không co bằng chứng của NT

9.TIÊN LƯỢNG :Các yếu tố tiên lượng

1.Mô học: +Một số u có tiến triển nhanh:

2 Miễn dịch + Tiên lượng xấu hơn đối với LKH tế bào T

3 Di truyền và sinh học phân tử

+Các bất thường di truyền phức tạp và đa dạng +Tiên lượng xấu với các bất thường NST 6,7 và 17+Tiên lượng khá :có sự tái sắp xếp gen bcl-6 trên NST 3

4 Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân

+Tuổi : tiên lương xấu ở bệnh nhân >60 tuổi+Các yếu tố liên quan đến khối u :

-Thể tích khối u lớn-Giai đoạn lan rộng-Số thương tổn ngoài hạch-LDH và β2 microglobulin cao+Các yếu tố liên quan đến phản úng của bệnh nhân đói với khối u:

-Sụt cân,đổ mồ hôi,sốt (triệu chứng B)-Thiếu máu,giảm albumin

-Chỉ số tiên lượng quốc tế-Đáp ứng với điều trị

10.ĐIỀU TRỊ

1 Các phương tiện điều trị

+Phẩu thuật: Chỉ định rất giới hạn trong các trường hợp sau:

-Cắt lách với lách to và có dấu cường lách-Cắt đoạn dạ dày hoặc đoạn ruột trong trường hợp LKH nguyên phát ở đường tiêu hoá

+ Hoá trị:

Có nhiều phác đồ điều trị, trong đó các phác đồ có kết hợp với

anthracyclin là có hiệu quả hơn cả Phác đồ kết hợp có

anthracyclin đầu tiên gọi là thế hệ 1 (phác đồ CHOP) đến nay vẫn còn được dùng phổ biến

Đối với các LKH tế bào B việc sử dụng kết hợp CHOP với

Rituximab đã cải thiện kết quả

2 Chiến lược điều trị

2.1 Lymphô tiến triển chậm (grad thấp)

+Giai đoạn I-II tổn thương gần nhau

-Xạ trị liều trung bình 3.000cGy-3500cGy vào vùng thương tổn Kết quả cho thấy 70-80% có lui bệnh kéo dài

-Hoá tri hổ trợ với các phác đồ CHOP hoặc COP tuỳ thể trạng bệnh nhân

+Giai đoạn II tổn thương không gần nhau và giai đoạn III-IV

-Đa hoá trị (CVP,CHOP)

-Rituximab (Kháng thể đơn dòng kháng CD20) có thể điều trị đơn lẻ hoặc kết hợp R-CHOP

-Xạ tri tạm bợ cho các vị trí tổn thương nhiều làm giảm triệu chứng tắc nghẽn hoặc đau

2.2 Lymphô tiến triển nhanh (grad trung bình và cao)

+Giai đoạn I-II tổn thương gần nhau:

-Điều tri CHOP kết hợp xạ tri+Giai đoạn II tổn thương không gần nhau và giai đoạn III-IV

*Các chọn lựa điều trị:

-CHOP 6-8 đợt kết hợp hoặc không kết hợp với hoá trị-R-CHOP: sự kết hợp CHOP với rituximab cho thấy kết quả tốt hơn cả về thời gian sống còn không bệnh và thời gian sống toàn bộ

-Ghép tế bào gốc tự thân cho bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao

*Phòng ngừa ở hệ thần kinh trung ương:

-MTX vào kênh tuỷ-Xạ trị

*Tái phát: -Các phác đồ cứu vớt như ESHAP cho đáp ứng 30-50% bệnh nhân trong thời gian ngắn

RICE,R-DHAP,MINE Ghép tuỷ là chọn lựa cho các bệnh nhân này

3 Một số phác đồ thường dùng

Phác đồ COP

Cyclophosphamide 750mg/m2 IV ngày 1Vincristin 1,4mg/m2 ( tối đa là 2mg) IV ngày1Prednisolon 60 mg/m2 uống ngày 1- 5

Lập lại chu kỳ mỗi 21 ngày

Prednisolon 100mg/m2 uống ngày 1- 5

Lập lại chu kỳ mỗi 21ngày

Prednisolon 50mg/m2 uống ngày 1- 5.

Lập lại chu kỳ mỗi 21 ngày

Phác đồ R-DHAP

Rituximab 375mg/m2 IV ngày 0

Cisplatin 100mg/m2 IV liên tục 24 giờ ,ngày 1

Cytarabine 2000mg/m2 IV trong 2 giờ cho mỗi 12giờ, ngày 2Dexamethasone 40mg/m2 IV hoặc uống ngày 1-4

Lập lại chu kỳ mỗi 28 ngày

BỆNH HODGKIN

-Bệnh Hodgkin hay còn gọi u lymphô Hodgkin là bệnh lí ác tính của tổ chức lymphô, đặc trưng là sự biến mất cấu trúc bình thường của hạch lymphô và sự thâm nhiễm bởi các tế bào Reed-Sternberg

-Năm 1832 Thomas Hodgkin ghi nhận các biểu hiện lâm sàng

để phân biệt với các u ymphô khác và từ đó bệnh được mang tên ông

-Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhưng gặp nhiều ở tuổi trưởng thành với 2 đỉnh được ghi nhận là từ 20-30 tuổi và sau 50

-Nguyên nhân của bệnh còn chưa rõ ràng, các yếu tố nhiễm trùng (EBV), môi trường, di truyền, miễn dịch đều có thể liên quan

1.BỆNH SINH VÀ SINH LÝ BỆNH

1.1.Vai trò của EBV:

Sự nhiễm virut Eptein –Barr có thể là bước đầu cho sự chuyển dạng ác tính:trong 20-50% trường hợp người ta thấy có sự xâm nhập của hệ gen virut này trong tế bào Reed-Sternberg

1.2.Tế bào Reed-Sternberg:là lọai tế bào ác tính đặc hiệu trong bệnh Hodgkin.Đây là những tế bào lớn, thường có 2 nhân trông giống đại thực bào hơn là tế bào lymphô, chúng xuất phát từ các tế bào lymphô B

1.3.Các triệu chứng tổng quát như sốt,đổ mồ hôi,sụt cân là do sự sản xuất bất thường các cytokin như IL-6, interféron-gamma, l’IL-1 và yếu

tố hoại tử u(TNF-a)

1.4.Sự lan rộng của bệnh chủ yếu theo đường kế cận

2 LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC

2.1.Hoàn cảnh phát hiện :

-Triệu chứng thường gặp nhất là phát hiện hạch ngoại biên,khởi đầu là hạch đơn độc, không đau, lớn vừa phải di động,mật độ chắc,không có dấu viêm nhiễm, không nung mủ,thường ở vùng cổ và vùng dưới đòn,nách và hiếm hơn là ở vùng bẹn

-Triệu chứng toàn thân :

-Sốt kéo dài mà không có nhiễm trùng đi kèm, thường sốt

về chiều tối -Sụt cân

2.2.Khám thực thể

Ngoài việc khám xét các hạch ngoại vi,còn cần phải khám các vị trí khác :

-Lách lớn -Gan lớn, có thể có rối loạn chức năng gan (ứ mật,hội chứng huỷ

tế bào gan ,suy tế bào gan )

-Thương tổn các màng :viêm màng tim, màng phổi -Đau xương và có thể phát hiện các thương tổn khu trú ở xương.-Vùng tai mũi họng :chủ yếu là vòng Waldeyer hoặc vòm họng

-Tăng alpha 2 và gamma globulin

-Tăng bạch cầu và tăng bạch cầu trung tính,

-Thiếu máu

-I DR thường âm tính

3.CHẨN ĐOÁN

3.1 Chẩn đoán xác định

- Các biểu hiện lâm sàng và sinh học gợi ý

- Chọc hạch để có thể định hướng chẩn đoán nhưng để chẩn đoán

xác định phải dựa vào xét nghiệm mô học của mẩu sinh thiết hạch với các đặc điểm :

-Cấu trúc hạch bị phá huỷ một phần hoặc toàn phần

-Sự hiện diện của tế bào Reed –Sternberg với các KN CD 30

và CD 15

2.Chản đoán phân biệt

Nhiễm trùng,bệnh hệ thống, các ung thư di căn hoặc u lymphô không Hodgkin

4.PHÂN

4.PHÂN LOẠI

4.1.Phân loại mô học của RYE (Rye histological classification.)

1.Thể các tế bào lymphô chiếm ưu thế:có cấu trúc nốt hoặc lan toả

2.Thể xơ nốt: Các dải xơ collagen phát triển xâm lấn vào nhu nhu mô hạch,nhiều tế bào có hốc

3.Thể hỗn hợp tế bào:U hạt (hỗn hợp các tế bào phản ứng gồm lymphô,bạch cầu đa nhân trung tính,ưa axit) nhiều tế bào RS

4.Thể mất hoặc giảm tế bào lymphô,tổ chức xơ phát triển và có nhiều

tế bào RS

Trường hợp không có hạch để sinh thiết,chẩn đoán dựa vào xét nghiệm mô học của các tổ chức bị thâm nhiễm (sinh thiết tuỷ xương,sinh thiết phổi ,cắt lách hoặc sinh thiết gan.)

4.2.Phân loại mô học của REAL (WHO)

5.ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN VÀ TIẾN TRIỂN

5.1 Giai đoạn lâm sàng:

-Giai đoạn I: Chỉ có 1 hoặc 2 vùng hạch kế cận

-.Giai đoạn II:Hai hoặc nhiều vùng hạch xa nhau nhưng ở cùng 1phía của cơ hoành

-.Giai đoạn III:Tổn thương hạch ở cả 2 phía của cơ hoành

-.Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả rải rác của các cơ quan ngoài hạch (tuỷ xương, phổi, gan, xương ,màng phổi )

+Ký hiệu E được thêm vào khi có 1 thương tổn nội tạng kế cận với vùng hạch bệnh lý (IE,IIE,IIIE.)

-Số lượng vị trí được ký hiệu bằng số

+Lách được xem như 1 vùng hạch và được ký hiệu S (spleen)

5.2.Giai đoạn bệnh lý( PS:Pathological stage)

Mổ bụng thăm dò bao gồm cắt lách, làm sinh thiết hạch và gan được tiến hành nhằm đánh giá giai đoạn bệnh lý để bổ sung cho xếp loại lâm sàngThí dụ: 1 CS:IA/PS:IS-H-M-

Giải thích: Giai đoạn lâm sàng IA,giai đoạn bệnh lý cũng là I vì cắt lách,gan ,hạch ,`tuỷ xương làm sinh thiết đều âm tính

Thí dụ: 2

CS:II3A/PS:IIIS+N+H-M-Giải thích: Giai đoạn lâm sàng IIA (có 3 vùng hạch cùng 1 bên của cơ hoành)nhưng giai đoạn bệnh lý đã là III vì cắt lách,hạch sinh thiết (+) tuỷ xương và gan (-)

5.3 Đánh giá tiến triển:

-Dấu hiệu lâm sàng chung :

-Sốt không rõ nguyên nhân ≥380 C kéo dài >15 ngày.-Sụt cân >10% trọng lượng trong vòng 6 tháng

-Ra mồ hôi đêm

Ký hiệu A : khi không có triệu chứng nào

B: khi có ít nhất 1 triệu chứng

Ngoài ra còn có các triệu chứng ngứa và đau khi uống rượu cũng có ghi nhận nhưng không được xếp trong triệu chứng B

6 TIÊN LƯỢNG:

-Đã cải thiện nhiều trong những năm lại đây,đặc biệt là Hodgkin thường có tiên lượng tốt hơn NKL,tỉ lệ sống trên 5 năm đã đạt trên 75%

-Tiên lượng bệnh phụ thuộc giai đoạn bệnh, thể trạng, độ ác tính về mô học, tuổi và giới bệnh nhân (thường nữ giới tốt hơn nam,>45 tuổi thường tiên lượng xấu hơn người trẻ)

-Yếu tố tiên lượng quan trọng nhất là có các triệu chứng B,đặc biệt khi có sốt kèm sụt cân.Ngoài ra các yếu tố khác gợi ý tiên lượng xấu là :Khối u lớn ở trung thất,LDH tăng cao,tổn thương ở các cơ

quan ngoài lymphô,tuỷ xương bị thương tổn và ít đáp ứng với điều trị ban đầu với hoá chất hoặc tia xạ

7.ĐIỀU TRỊ.

7.1.Tia xạ: Đây là phương tiện đầu tiên được áp dụng trong điều trị Hodgkin

+Các kiểu tia xạ thường dùng:

-Tia xạ hình áo lót:áp dụng với các vùng hạch ở trung thất,hạch cổ,thượng đòn và hạch nách

-Tia xạ hình chữ Y ngược: đối với các hạch ở cuống lách,vùng chủ lưng và vùng bẹn

-Tia xạ hình chữ Y ngược + lách (bao gồm thêm nhu

mô lách)

+Liều lượng: Giai đoạn I và II liều 4000 rad (40 Gy).Đối với giai đoạn III và IV tia xạ được kết hợp với hoá trị và liều không quá 30Gy

7.2 Hoá trị liệu

MOPP là phác đồ đa hoá trị được dùng đầu tiên có hiệu quả tốt,sau đó là ABVD, thường dùng cho giai đoạn III và IV,nhưng sau này cũng có thể dùng cho các bệnh nhân giai đoạn I B và II B nhất

là các bệnh nhân có biểu hiện các triệu chứng B nặng

TMTMUốngUống

1 và 8

1 và 8

1 đến 15

1 đến 15