Phân loai mô bênh hoc u lymphô không hodgkin lan tỏa tế bào b lớn theo tổ chức y tế thế giới năm 2016

Như vậy người ta có thể phân biệt được tế bào lymphô đang ở giai đoạn nào trong quá trình pháttriển, chuyển dạng và biệt hóa của nó dựa trên tập hợp kháng nguyên mà nó biểu lộ, hay là ki

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC -

-SINH VIÊN : TRẦN ANH QUÂN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC U LYMPHÔ KHÔNG HODGKIN LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2016

Người hướng dẫn : Ths.BS Trần Văn Chương

Ths.BS Đặng Anh Phương

HÀ NỘI – 2020

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp, với tình cảm chân thành, em xinbày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy cô công tác tại Khoa Y Dược – Đại họcQuốc gia Hà Nội, thầy cô bộ môn Giải phẫu bệnh – Khoa Y Dược ĐHQGHN,thầy cô công tác tại Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học bệnh viện Bạch Mai

đã tạo điều kiện cho em có môi trường học tập tốt trong suốt thời gian em họctập, nghiên cứu

Em xin gửi lời cảm ơn tới Thầy Lê Anh Cường, Thầy Phạm Văn Tuyến, Cô

Vũ Thị Thơm, Thầy Trần Văn Chương, Cô Đặng Anh Phương đã giúp đỡ emtrong suốt quá trình nghiên cứu và trực tiếp hướng dẫn em hoàn thành đề tàikhóa luận tốt nghiệp này Đồng thời, em xin bày tỏ lòng cảm ơn tới thầy cô trongkhoa, trong bệnh viện đã tạo điều kiện cho em được học tập, trau dồi kiến thức

Do giới hạn về kiến thức và kinh nghiệm thực tiễn, kính mong sự chỉ dẫn vàđóng góp của các thầy, cô để bài khóa luận của em được hoàn thiện hơn

Em xin kính chúc thầy cô nhiều sức khỏe, thành công và hạnh phúc

Em xin chân thành cảm ơn

Hà Nội, ngày 1 tháng 6 năm 2020

Trần Anh Quân

DANH MỤC CH Ữ VIẾT TẮT

ULATULKHULHICH

DLBCL

DLBC

L – GCB

: U lymphô ác tính: U lymphô không Hodgkin

: U lymphô Hodgkin: Immunohistochemistry(Hóa mô miễn dịch): Diffuse large B – cell lymphoma

(U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào Blớn)

: Diffuse large B – cell lymphoma, germinal center B cell

(U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn – dưới typ tâm mầm)

DLBCL –nGCB : Diffuse large

B – cell lymphoma, germinal center B cell

non-MBHHMMD

(U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào

B lớn- dưới typkhông tâm mầm): Mô bệnh học: Hóa mô miễn dịch

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐÊ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Hệ lymphô 3

1.1.1 Hệ lymphô 3

1.1.2 Kiểu hình miễn dịch 3

1.2 Dịch tễ 5

1.2.1 Trên thế giới 5

1.2.2 Tại Việt Nam 6

1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 6

1.3.1 Suy giảm miễn dịch 6

1.3.2 Nhiễm virus 6

1.3.3 Môi trường 7

1.3.4 Tuổi 7

1.4 Chẩn đoán ULKH 7

1.4.1 Lâm sàng 7

1.4.2 Cận lâm sàng 8

1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn 9

1.5 Đặc điểm giải phẫu bệnh ULKH 9

1.5.1 Lịch sử phân loại MBH ULKH 9

1.5.2 Phân loại mô bệnh học ULKH của Tổ chức Y tế thế giới năm 2016 11

1.5.3 Đặc điểm MBH ULKH lan tỏa tế bào B lớn 16

1.5.4 Đặc điểm HMMD ULKH lan tỏa tế bào B lớn 22

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.1.3 Cỡ mẫu 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2.2 Quy trình và các kỹ thuật 27

2.2.3 Các biến số và chỉ số nghiên cứu 28

2.3 Địa điểm nghiên cứu 29

2.4 Xử lý số liệu 29

2.5 Hạn chế sai số của nghiên cứu 29

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 30

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Một số đặc điểm lâm sàng ở các BN nghiên cứu 31

3.1.1 Phân bố bệnh theo tuổi 31

3.1.2 Phân bố bệnh theo giới 32

3.1.3 Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương 32

3.2 Đặc điểm MBH ở các BN nghiên cứu 33

3.2.1 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL 33

3.2.2 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi 33

3.2.3 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí 34

3.3 Đặc điểm HMMD ở các BN nghiên cứu 35

3.3.1 Phân bố các typ theo HMMD 35

3.3.2 Phân bố các dưới typ HMMD theo tuổi 35

3.3.3 Phân bố các dưới typ HMMD theo giới 36

3.3.4 Phân bố các dưới typ HMMD theo vị trí tổn thương 37

3.3.5 Đặc điểm các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – GCB 38

3.3.6 Đặc điểm các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – nGCB 39

Chương 4: BÀN LUẬN 40

4.1 Một số đặc điểm lâm sàng ở các BN nghiên cứu 40

4.1.1 Phân bố bệnh theo tuổi 40

4.1.2 Phân bố bệnh theo giới 40

4.1.3 Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương 41

4.2 Đặc điểm MHB ở các BN nghiên cứu 41

4.2.1 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL 41

4.2.2 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi 42

4.2.3 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí 42

4.3 Đặc điểm HMMD ở các BN nghiên cứu 42

4.3.1 Phân bố các dưới typ HMMD 42

4.3.2 Phân bố các dưới typ HMMD theo tuổi 43

4.3.3 Phân bố các dưới typ HMMD theo giới 43

4.3.4 Phân bố các dưới typ HMMD theo vị trí tổn thương 44

4.3.5 Đặc điểm các dấu ấn HMMD ở các BN nghiên cứu 44

KẾT LUẬN 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại u lymphô không Hodgkin theo WHO 2016 11

Bảng 1.2 Điểm mới của DLBCL trong phân loại của WHO năm 2016 15

Bảng 3.1 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL 33

Bảng 3.2 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi 33

Bảng 3.3 Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí 34

Bảng 3.4 Phân bố dưới typ theo HMMD 35

Bảng 3.5 Phân bố các dưới typ HMMD theo tuổi 35

Bảng 3.6 Phân bố các dưới typ HMMD theo giới 36

Bảng 3.7 Phân bố các dưới typ HMMD theo vị trí tổn thương 37

Bảng 3.8 Sự bộc lộ của các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – GCB 38

Bảng 3.9 Sự bộc lộ của các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – nGCB 39

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố BN theo tuổi 31

Biểu đồ 3.2 Phân bố BN theo giới 32

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương 32

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Mảnh sinh thiết tủy xương có DLBCL có dạng xoang xâm nhập 17

Hình 1.2 DLBCL biến thể nguyên tâm bào 19

Hình 1.3 Biến thể nguyên tâm bào 19

Hình 1.4 DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch 20

Hình 1.5 Biến thể nguyên bào miễn dịch 20

Hình 1.6 DLBCL biến thể bất thục sản 21

Hình 1.7 Biến thể bất thục sản 21

Hình 1.8 DLBCL biến thể giống sarcoma trên mẫu sinh thiết tủy xương 22

Hình 1.9 Phân typ theo công thức của Hans 24

ĐẶT VẤN ĐÊ

U lymphô ác tính (ULPAT) là bệnh lý ác tính của các cơ quan lymphô gâynên bởi sự phát triển ác tính của tế bào lymphô U lymphô ác tính gồm hai nhómbệnh chính: u lymphô Hodgkin và u lymphô không Hodgkin Mặc dù đều xuấtphát từ mô lymphô nhưng u lymphô Hodgkin và u lymphô không Hodgkin lại cónhững đặc điểm về lâm sàng và giải phẫu bệnh khác nhau U lymphô khôngHodgkin (ULKH) là một trong những một trong những bệnh ung thư phổ biến

ở Việt Nam và nhiều nước trên thế giới Theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, năm

2012 tại Mỹ có khoảng 70.000 trường hợp u lymphô không Hodgkin và 10.000trường hợp u lymphô Hodgkin, chiếm 4 – 5% tất cả ung thư, tỷ lệ tử vong đứng

ở hàng thứ 8 [1] Ở Việt Nam mỗi năm có khoảng 2300 trường hợp u lymphômới mắc ở mọi lứa tuổi, cả nam và nữ Theo nghiên cứu năm 2001 – 2004 củaNguyễn Phi Hùng, ở nước ta tỷ lệ mắc u lymphô Hodgkin là 4/100000 dân, tỷ lệmắc u lymphô không Hodgkin là 5,2/100000 dân, đứng thứ 7 trong các loại ungthư [2]

Hiện nay, việc chẩn đoán, điều trị và tiên lượng u lymphô phần lớn đều dựatrên thể bệnh theo phân loại MBH Trong những năm gần đây đã có những pháthiện về hoá mô miễn dịch đặc biệt là phương pháp lai tại chỗ phát huỳnh quang(FISH), sinh học phân tử đã giúp cho phân loại chính xác các dòng tế bào B, T

và các thể MBH mới mà trước đây chưa chẩn đoán được [3] [4] Bảng phân loại

u lymphô không Hodgkin năm 2016 hiện nay là bảng phân loại mới nhất, đượcnhiều quốc gia trên thế giới áp dụng, trong đó có Việt Nam Bảng phân loại năm

2016 cơ bản dựa trên bảng phân loại năm 2008 nhưng thêm một số thể mới đểlàm rõ chẩn đoán ở giai đoạn rất sớm, đề ra tiêu chuẩn sàng lọc với một số thể

và mở rộng về khía cạnh di truyền/phân tử với một số typ u lymphô

Trong ULKH, U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) làthể phổ biến nhất DLBCL chiếm khoảng 30% – 40% các ca bệnh ULKH nóichung và 37% các ca bệnh ULKH tế bào B nói riêng [5] Bệnh đa dạng từ biểu

1

hiện lâm sàng, sự biệt hóa của tế bào, đặc điểm bộc lộ hoá mô miễn dịch và đặcđiểm sinh học phân tử Bởi vậy việc chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh vẫnđang còn nhiều thách thức Tại Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứucủa u lymphô không Hodgkin về lâm sàng cũng như đặc điểm MBH, như nghiêncứu mô bệnh học, hóa mô miễn dịch u lymphô không Hodgkin tại hạch củaNguyễn Phi Hùng [2] Tuy nhiên theo hiểu biết của chúng tôi chưa có công trìnhnào đi sâu nghiên cứu về mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào

B lớn, đặc biệt ứng dụng phân loại mô học của TCYTTG – 2016 trong chẩn

đoán, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Phân loại mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn theo Tổ chức y tế thế giới năm 2016”

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Hệ lymphô

1.1.1 Hệ lymphô

Các cơ quan lymphô trung ương bao gồm tủy xương và tuyến ức, là nơi tạo

ra các tế bào lymphô B và lymphô T trưởng thành từ các tế bào nguồn của tủyxương Các tế bào lymphô B và lymphô T này mang các kháng nguyên bề mặtđặc hiệu cho mỗi dòng, có khả năng tạo đáp ứng miễn dịch khi tiếp xúc vớikháng nguyên ở các cơ quan lymphô ngoại vi

Các cơ quan lymphô ngoại vi gồm lách, hạch lymphô và mô lymphô niêmmạc (mucosa – assiciated lymphoid tissue – MALT) là nơi hoạt hóa, chuyểndạng và tăng sản của các tế bào lymphô B và T, tạo ra các tế bào thực hiện(effector cells) và tế bào nhớ (memory cells) tham gia vào các đáp ứng miễndịch của cơ thể chống lại sự xâm nhập của kháng nguyên lạ

1.1.2 Kiểu hình miễn dịch

Ở mỗi giai đoạn phát triển và biệt hóa, các tế bào máu (bao gồm cả cáclymphô bào) biểu lộ một tập hợp kháng nguyên khác nhau Tập hợp kháng

nguyên này được gọi là kiểu hình miễn dịch của tế bào máu Như vậy người ta

có thể phân biệt được tế bào lymphô đang ở giai đoạn nào trong quá trình pháttriển, chuyển dạng và biệt hóa của nó dựa trên tập hợp kháng nguyên mà nó biểu

lộ, hay là kiểu hình miễn dịch của nó

Để xác định kiểu hình miễn dịch, người ta sử dụng các kháng thể đặc hiệunhận diện kháng nguyên có trên bề mặt hoặc trong bào tương của các tế bàolymphô Đã có trên 1000 kháng thể được sản xuất ra từ nhiều phòng thí nghiệmkhác nhau và có nhiều kháng thể khác nhau cùng nhận diện một kháng nguyên,

do đó để thống nhất người ta đã đưa ra một hệ thống danh pháp chuẩn hóa quốc

tế, được gọi là các CD (Cluster Designation – Nhóm định danh) Có nhiều CD

3

khác nhau, mỗi CD được đánh số và mỗi CD là một nhóm các kháng thể khácnhau cùng nhận diện một kháng nguyên.

Hai phương pháp chính thường được dùng để xác định kiểu hình miễn dịchcủa tế bào dòng lymphô là Hóa mô miễn dịch và Đo tế bào dòng chảy Hai kỹthuật này hỗ trợ nhau giúp chẩn đoán và phân loại bệnh lý của tế bào tạo máu vàULKH một cách hiệu quả [6] [7]

Kỹ thuật đo dòng chảy tế bào đã được nghiên cứu và phát triển mạnh trongkhoảng 40 thập kỉ trở lại đây khi thiết bị đo dòng chảy tế bào bằng nhuộm huỳnhquang lần đầu tiên được công bố bởi Wolfgang Gohde (Đại học Munster, Đức)năm 1968 Kỹ thuật này đã được ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực huyết học đểkhảo sát số lượng và kích thước tế bào máu trong thời gian ngắn Trong ULKH,kỹ thuật đo dòng chảy tế bào hiện nay được ứng dụng thường quy trong phânloại leukemia và phát hiện kháng thể bề mặt tế bào lấy từ các hạch lymphô haykhối nghi ngờ u lymphô [7]

Kỹ thuật hóa mô miễn dịch (IHC) đã có từ những năm 1930 và nghiên cứuđầu tiên về IHC đã được công bố năm 1941 bởi Coons và cộng sự Nhưng phảiđến năm 2008, IHC mới chính thức được ứng dụng trong phân loại ULKH bằngcác loại kháng thể khác nhau dựa trên các đặc tính khi biệt hóa của các dòng tếbào mà đặc trưng là sự biểu lộ các CD Ngày nay đã có các panel chỉ dẫn củacác marker dựa trên chẩn đoán về hình thái học (không có marker nào là đặchiệu), đó là LCA (Leukocyte Common Antigen), marker dòng tế bào B (CD20

và CD79a), dòng tế bào T (CD3 và CD5) và các marker khác như CD23, Bcl-2,CD10, cyclinD1, CD15, CD30, ALK-1, CD138 (dựa trên hình thái tế bào) [6].Với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, đặc biệt là phương pháp Lai tạo tại chỗ phát huỳnh quang (Fluorescene in situ hybridization – FISH) được áp dụng không chỉ giúp phân loại các typ ung thư mà còn hiểu được cơ chế đột biến về mặt di truyền

tế bào, cùng với kỹ thuật Hóa mô miễn dịch và PCR Đây là những phương pháp hứa hẹn mở ra nhiều ứng dụng trong tương lai để hiểu rõ thêm về cơ chế của ULKH cũng như chẩn đoán trong giai đoạn sớm, tiên lượng và điều trị [8] [9].

4

1.2 Dịch tễ

1.2.1 Trên thế giới

ULKH là nhóm bệnh ác tính rất phổ biến của hệ tạo huyết, luôn nằm trongnhóm 10 loại ung thư thường gặp nhất Trong khi tỉ lệ mắc và chết của một sốloại ung thư khác đang có xu hướng giảm thì ULKH vẫn có xu hướng tăngnhanh Xu hướng tăng nhanh này được ghi nhận trên toàn thế giới, đặc biệt là ởlứa tuổi trên 55 tuổi, tỉ lệ mắc tăng ở cả nam và nữ tuy nhiên ở nam trội hơn ở

nữ [5] Trên thế giới, theo GLOBOCAN 2012, bệnh xếp thứ 12 ở cả 2 giới với tỉ

lệ mắc là 5,1/100000 dân, xếp thứ 10 ở nữ giới với tỉ lệ mắc là 4,1/100000 dân

và xếp thứ 8 ở nam với tỉ lệ mắc là 6,0/100000 dân Ở Mỹ, u lympho khôngHodgkin chiếm khoảng 4% trong tất cả các ca ung thư được chẩn đoán Năm

2011, số ca mắc mới là 66360 bệnh nhân, 19320 bệnh nhân tử vong [10] Từnăm 1975 đến năm 2008, tỉ lệ mắc đã tăng gấp đôi [11]

Giống như các loại ung thư khác, tỉ lệ mắc u lympho không Hodgkin liênquan đến nhiều yếu tố như tuổi, giới, chủng tộc, địa lí,… Bệnh gặp ở mọi lứatuổi, phổ biến từ 45-55 tuổi, trung bình 52 tuổi Nam giới có xu hướng mắcnhiều hơn nữ tuy nhiên một số nghiên cứu lại cho thấy tỉ lệ này là tương đương[12] [13] Người da trắng có tỉ lệ mắc ULKH cao nhất: 17,1/100000 dân ở nam

và 12,6/100000 dân ở nữ, tiếp theo là người da đen 11,5/100000 dân ở nam và7,4/100000 ở nữ (theo nghiên cứu của Groves và cộng sự năm 2000) ULKH cómặt ở khắp nơi trên thế giới và liên quan mật thiết với tình trạng kinh tế xã hội,bệnh thường gặp nhất ở các nước đã phát triển, trong đó Mỹ là quốc gia có tỉ lệmắc bệnh cao nhất [5]

ULKH là bệnh tăng sinh ác tính của các tế bào lymphô, bệnh có thể xuấthiện tại hạch và các cơ quan ngoài hạch (lách, tủy xương, da,…) tuy nhiên tỷ lệmắc tại hạch vẫn chiếm đa số, khoảng 70-80% trong các trường hợp mắc ULKH[5] Hơn 90% ULKH có nguồn gốc từ tế bào lympho B [14], ở Mỹ tỉ lệ mắc ulympho khoảng 34 ca/100000 dân mỗi năm trong đó riêng u lympho tế bào Bchiếm khoảng 24 ca/100000 dân [15]

5

1.2.2 Tại Việt Nam

Theo các nghiên cứu trong nước nhận thấy tỉ lệ mắc bệnh của nam nhiềuhơn nữ, tỉ lệ mắc bệnh cao ở lứa tuổi trung niên và người lớn tuổi, có 2 nhómtuổi có tỉ lệ mắc cao nhất là 35 – 40 và 50 – 55 (theo nghiên cứu của Nguyễn BáĐức (1995) [13]

Theo nghiên cứu của Nguyễn Phi Hùng (2006) về u lympho khôngHodgkin cho thấy trong các ULKH tại hạch u lympho tế bào B chiếm 77,1%.Trong đó, u lympho tế bào B lớn lan tỏa chiếm tỉ lệ cao nhất (37,9%), u lymphothể nang đứng hàng thứ 2 (22,9%), thứ 3 là u lympho tế bào B nhỏ (7,1%), ulympho áo nang (5%), u lympho lympho tương bào (4,3%), u lympho vùng rìatại hạch (2,1%), u lympho Burkitt (2,1%) [2]

1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Cho đến nay nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ULKH vẫn chưa đượcchứng minh rõ ràng, tuy nhiên qua các nghiên cứu dịch tễ học và di truyền chothấy có sự liên quan đến một số yếu tố sau:

1.3.1 Suy giảm miễn dịch

Vai trò của suy giảm miễn dịch đối với ULKH còn phức tạp và chưa đượchiểu biết đầy đủ, tuy nhiên người ta nhận thấy nhóm người có hội chứng suygiảm miễn dịch di truyền hoặc mắc phải (do nhiễm HIV, do dùng thuốc ức chếmiễn dịch) thì tỉ lệ mắc ULKH cao hơn nhóm còn lại [16]

1.3.2 Nhiễm virus

HTLV-1 (Human T lymphotrophic virus) gây chuyển dạng ác tính lympho

T gây u lympho tế bào T Khi nhiễm virus, một vài protein gây phản ứng tế bào

T, điều chỉnh tín hiệu gen ức chế quá trình chết tự nhiên làm tăng đời sống của tếbào T, thúc đẩy những tế bào này tăng sinh, phá vỡ con đường tín hiệu trung tâmcủa chức năng miễn dịch và gây sai sót trong quá trình miễn dịch nhận diệnnhững tế bào T bị tổn thương

EBV (Epstein-Barr virus) là một Herpes virus, lưu hành trên khắp thế giới

và là yếu tố phối hợp chính trong nhiều loại ung thư tăng sinh tế bào B EBV

6

gây ức chế quá trình chết tự nhiên của tế bào lympho B trong cơ thể dẫn đến hoạthóa và tăng sinh đa dòng; đặc biệt ở những người suy giảm miễn dịch khi mà chứcnăng độc tế bào và ức chế bị suy giảm, mất cân bằng trong sản xuất cytokin điềuhòa, các tế bào lympho B đã bị nhiễm virus có điều kiện tiếp tục nhân lên hìnhthành nên khối u Bên cạnh đó, EBV được phát hiện ở 100% bệnh nhân u lymphoBurkitt có tính địa phương, đặc biệt tỉ lệ mắc u lympho Burkitt tăng ở những ngườinhiễm đồng thời EBV và kí sinh trùng sốt rét (Plasmodium falciparum).

Helicobacter pylori (HP) có liên quan mật thiết đến ULKH ở dạ dày, đặcbiệt là typ u lympho mô lympho liên quan đến niêm mạc độ ác tính thấp HP gây

ra quá trình viêm mạn tính ở dạ dày dẫn đến tích tụ các tế bào lymphô dưới niêmmạc, làm thay đổi môi trường sinh lý ở dạ dày gây tăng sinh tế bào lymphô vàtổn thương tế bào biểu mô

Virus viêm gan C (HCV) và virus viêm gan B (HBV): qua một số nghiên cứucho thấy rằng HCV và HCB có liên quan đến chuyển dạng ác tính u lymphô

thể xuất hiện ở nhiều vị trí, thường là hạch cổ, nách, bẹn Hạch to, chắc, khôngđau, không hóa mủ, ranh giới rõ Hạch lúc đầu nhẵn, có thể đơn độc sau có xuhướng dính với nhau thành chùm, chuỗi, kém di động hơn Hạch to nhanh, vềsau có thể gây đau do chèn ép.

• Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B): khoảng 40% bệnh nhân ULKH cócác triệu chứng toàn thân như sốt trên 38 độ không rõ nguyên nhân, vã mồ hôi vềđêm (ướt đẫm quần áo lót), mệt mỏi, gầy sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể.Những triệu chứng B phổ biến hơn ở các bệnh nhân mắc u lympho có độ ác tínhcao (47%), đặc biệt là ở những bệnh nhân có tổn thương gan và giai đoạn muộn

• Nếu hạch ở trung thất, ổ bụng có thể có hội chứng trung thất do hạch chèn

ép các cấu trúc trong trung thất hoặc các triệu chứng do chèn ép tạng trong ổ bụng

• Các ULKH ngoài hạch tùy vào vị trí sẽ có các biểu hiện lâm sàng khác nhau

1.4.2 Cận lâm sàng

• Chọc hút kim nhỏ: Trong chẩn đoán u lympho tại hạch, bệnh nhân thường

có triệu chứng hạch to, chọc hút kim nhỏ sẽ giúp định hướng chẩn đoán nguyênnhân hạch to do viêm hay là do tổn thương ung thư và giúp định hướng ulymphô hay ung thư di căn hạch Tuy nhiên thủ thuật này không thực hiện vớicác hạch sâu ở ổ bụng, hạch trung thất

• Sinh thiết hạch lymphô: Đóng vai trò quan trọng và là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định và chẩn đoán typ MBH

• Hóa mô miễn dịch: Dựa trên các dấu ấn miễn dịch giúp phân loại ulymphô không Hodgkin tế bào B, T hoặc NK, chẩn đoán phân biệt u lymphô vớicác tổn thương khác

Các xét nghiệm khác:

• Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (huyết đồ)

• LDH là một yếu tố có ý nghĩa tiên lượng trong ULKH

• Tăng calci máu

• Chức năng gan thận có thể có biểu hiện rối loạn

• Beta 2 microglobulin thường tăng

8

• Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, X-quang, CT, PET, PET

CT, MRI) giúp phát hiện hạch sâu như hạch trung thất, hạch ổ bụng

• Tủy đồ, sinh thiết tủy xương (có thể làm tại 2 vị trí) và nhuộm hóa mô miễn dịch giúp phát hiện u lymphô xâm lấn tủy

• Dòng chảy tế bào mô hạch, dịch tủy xương, dịch não tủy, dịch màng phổi…

• Xét nghiệm di truyền – sinh học phân tử: Tùy từng loại ULKH mà có chỉ định xét nghiệm hợp lý

• Xét nghiệm điện di miễn dịch protein huyết thanh tùy loại ULKH

1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn

Giai đoạn bệnh trên lâm sàng được phân loại theo hệ thống Ann Arbor, 1971:

• Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí, một cơ quanngoài hạch (IE)

• Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơhoành Có thể bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE) hoặc cả hai (IIES)nhưng vẫn nằm một phía cơ hoành

• Giai đoạn III: Tổn thương nhiều vùng hạch lymphô nằm hai phía cơ hoành

Có thể tổn thương ở lách (IIIS), hoặc vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES)

• Giai đoạn IV: Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch(như: tủy xương, gan, phổi…), có kèm hoặc không kèm tổn thương hạch

A: không có triệu chứng toàn thân

B: có ít nhất một trong số các triệu chứng toàn thân sau:

■ Sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

■ Đổ mồ hôi về đêm

■ Sốt trên 38 độ loại trừ các nguyên nhân khác

1.5 Đặc điểm giải phẫu bệnh ULKH

1.5.1 Lịch sử phân loại MBH ULKH

Vì tỉ lệ mắc ULKH ngày càng tăng, việc chẩn đoán và phân loại đóng mộtvai trò hết sức quan trọng Phân loại MBH của ULKH khá phức tạp và là chủ đềcòn nhiều điểm tranh luận

9

Có nhiều bảng phân loại được đưa ra gây ra sự lẫn lộn trong công việc củacác nhà giải phẫu bệnh học và các nhà lâm sàng Trong sự cố gắng để thống nhấtcác thuật ngữ, nâng cao mối liên kết giữa lâm sàng và giải phẫu bệnh, Viện Ungthư Quốc gia Mỹ đã nghiên cứu 1175 trường hợp ULKH đã được phân loại theo

6 bảng phân loại (Rappaport có sửa đổi năm 1978, Lukes và Collins, Kiel,

Dorfman, phân loại u lymphô của Anh và của Tổ chức Y tế thế giới) đưa ra kếtluận rằng cả 6 phân loại đều có giá trị tiên lượng bệnh đối với hầu hết các trườnghợp, không có phân loại nào trội hơn và qua nghiên cứu này đưa ra bảng Côngthức thực hành (Working Formulation) dành cho lâm sàng năm 1982 Bảng nàychia ULKH thành 3 nhóm lớn có giá trị tiên lượng bệnh là: nhóm ULKH độ áctính thấp (50 – 60% sống sau 5 năm), nhóm ULKH độ ác tính trung bình (30 –45% sống sau 5 năm), nhóm ULKH độ ác tính cao (20 – 30% sống sau 5 năm)[18]. Nhóm không xếp loại: ULK thể bất thục sản tế bào lớn, thể Mycosis

fungoides, thể Sézary, thể Maltoma,…

Năm 1994 – 1995, một nhóm quốc tế u lymphô bao gồm nhiều nhà khoahọc của nhiều nước như: Mỹ, Anh, Hồng Kông, Pháp, Đức, Ý, Bỉ, Đan Mạch,Tây Ban Nha đã đưa ra bảng phân loại REAL (Revised European – AmericanLymphoma Classification) dựa trên hình thái học, miễn dịch, di truyền tế bào vàsinh học phân tử để xác định các typ u lymphô Bảng này phân loại ULKH thànhnhiều loại dựa trên nguồn gốc tế bào u thuộc dòng B hay dòng T có đối chiếuvới bảng WF và phân loại Kiel [19]

Năm 2001, WHO đã đưa ra phân loại của ung thư máu và mô lymphô, yếu

tố chính của phân loại này là nhận ra sự phân biệt các thể bệnh dựa vào sự kếthợp của hình thái học, hóa mô miễn dịch, di truyền học, phân tử và đặc điểmlâm sàng Những thể bệnh này được phân loại dựa trên nguồn gốc tế bào và sựbiệt hóa của chúng từ các tế bào lymphô tiền thân hoặc các tế bào lymphôtrưởng thành Phân loại của WHO năm 2001 có nền tảng từ phân loại REAL

1994 và được sự đồng thuận rộng rãi của các nhà giải phẫu bệnh, nhà lâm sàngtrên thế giới Phân loại của WHO đã kết thúc lịch sử dài của sự bất đồng trong

10

phân loại u lymphô Phân loại WHO được cập nhật năm 2008 bởi các chuyêngia giải phẫu bệnh và lâm sàng trên khắp thế giới lựa chọn ra các định nghĩabệnh đã được phát hiện, các thể bệnh mới được nhận dạng, các biến thể và cáckhái niệm mới trong quá trình hiểu biết về u lymphô Bảng phân loại u lymphôkhông Hodgkin năm 2016 hiện nay là bảng phân loại mới nhất, được nhiều quốcgia trên thế giới áp dụng, trong đó có Việt Nam.

1.5.2 Phân loại mô bệnh học ULKH của Tổ chức Y tế thế giới năm 2016

Hiện nay, phân loại được cập nhật mới nhất là Bảng phân loại u lymphôcủa Tổ chức Y tế thế giới năm 2016 được đăng và phát hành chính thức trên tạp

chí Huyết học (Blood) của hội huyết học Hoa Kỳ Phân loại này cơ bản dựa trên

bảng phân loại năm 2008 nhưng thêm một số thể mới để làm rõ chẩn đoán ở giaiđoạn rất sớm, đề ra tiêu chuẩn sàng lọc với một số thể và mở rộng về khía cạnh

di truyền/phân tử với một số typ u lymphô để nhằm mục đích lựa chọn chiếnlược điều trị phù hợp nhất [20]

Bảng 1.1 Phân loại u lymphô không Hodgkin theo WHO 2016

Bệnh bạch cầu tiền lymphô B

(B-cell prolymphocytosis leukemia)

U lymphô vùng rìa lách (Splenic

Marginal Zone Lymphoma)

Bệnh bạch cầu tế bào tóc (Hairy

Cell Leukemia)

U lymphô B ở lách, NOS (Splenic

B-cell lymphoma/leukemia,

unclassifiable)

U lymphô B nhỏ lan tỏa tại tủy đỏ

lách (Splenic diffuse red pulp small

U tương bào đơn độc của xương

(Solitary plasmacytoma of bone)

U tương bào ngoài xương

U lymphô vùng rìa hạch (Nodal

marginal zone lymphoma)

U lymphô vùng rìa hạch ở trẻ em

(Pediatric nodal marginal zone

lymphoma)

U lymphô nang (Folliular

U lymphô tế bào B lớn với sự tái

sắp xếp IRF4 (Large B-cell

lymphoma with IRF4

rearrangement)*

U lymphô trung tâm nang nguyên

phát dưới da (Primary cutaneous

follicle center lymphoma)

U lymphô áo nang (Mantle cell

lymphoma)

Khối tân sản áo nang tại chỗ (In

situ mantle cell neoplasia)*

U lymphô lan tỏa tế bào B lớn

(DLBCL), NOS

Tế bào B typ tâm mầm (Germinal

center B-cell type) *

Tế bào B typ tế bào hoạt động

(Activated B-cell type)*

U lymphô tế bào B lớn giàu mô

bào/ tế bào T (T cell/

histiocyte-rich large B-cell lymphoma)

DLBCL nguyên phát của hệ thần

kinh trung ương (Primary DLBCL

of center nervous system)

DLBCL nguyên phát tại da, type ở

chân (Primary cutaneous DLBCL,

U tế bào B

(DLBCL with chronic

inflammation)

Lymphomatoid granulomatosis

U lymphô B lớn ở trung thất

(Primary mediastinal (thymic) large

B-cell lymphoma)

U lymphô B lớn trong mạch

(Intravascular large B-cell

lymphoma)

U lymphô B lớn có ALK+ (ALK+

large B-cell lymphoma)

U lymphô nguyên tương bào

U lympho giống Burkitt có đột

biến 11q (Burkitt-like lymphoma

with 11q aberration)*

U lymphô tế bào B độ cao có tái

cấu trúc MYC và BCL2 và/hoặc

BCL6 (High-grade B cell

lymphoma, with MYC and BCL2

and/or BCL6 rearrangements)*

U lymphô tế bào B độ cao

(High-grade B cell lymphoma),NOS*

U lymphô tế bào B không phân

loại với đặc điểm trung gian giữa

DLBCL và Hodgkin lymphoma

kinh điển (B-cell lymphoma,

unclassifiable, with features

intermediate between DLBCL and

classical Hodgkin lymphoma)

Các thể bệnh lâm thời được in nghiêng

Thay đổi so với bảng phân loại năm 2008 có dấu * [20]

14

* Điểm mới trong bảng phân loại DLBCL năm 2016

Bảng 1.2 Điểm mới của DLBCL trong phân loại của WHO năm 2016 Thể ULKH

+ Tế bào nguồn (Cell of origin)

Bảng phân loại năm 2008 công nhận dưới typ tâm mầm (GCB), dưới typ tếbào B hoạt động (ABC) dựa trên biểu hiện gen (GEP) và nhóm không phân loạikhông thuộc hai nhóm trên Dưới typ GCB và ABC khác nhau về nhiễm sắc thể,quá trình hoạt hóa và biểu hiện lâm sàng [21] Hai dưới typ được phân biệt dựatrên thuật toán của Hans sử dụng kháng thể CD10, Bcl-6 và IRF4/MUM1 Tuynhiên phân loại chưa tương quan một cách chính xác về đặc điểm sinh học phân

tử nên việc phân các dưới typ này không thay đổi tiến trình điều trị GEP cũngchưa phổ biến là một xét nghiệm thường quy Kể từ

15

khi có thêm hiểu biết về cơ chế bệnh sinh dựa trên sinh học phân tử của hai dướityp, các bác sĩ đã nghiên cứu rất nhiều chiến lược điều trị đặc hiệu khác nhau.Các thử nghiệm này đang được tiến hành mang lại nhiều hứa hẹn trong tương lai[22] Vì vậy, bảng phân loại 2016 yêu cầu phải phân loại được 2 dưới typ này.Hiện tại GEP vẫn không là một test thường quy, giá trị chẩn đoán của hóa mômiễn dịch (IHC) vẫn được chấp nhận IHC không xác định được 10 – 15% uphân loại theo GEP Ngày nay có những phương pháp mới dựa trên số lượngphiên mã RNA trích từ mảnh mô được cố định, vùi đúc khối paraffin có kết quảgiống với GEP Tuy nhiên các phương pháp này đa phần các phòng lab vẫn chưađược tiếp cận, hứa hẹn sẽ thay đổi phương pháp IHC trong tương lai.

+ EBV+ DLBCL, NOS và EBV+ ở vết loét niêm mạc

Phân loại năm 2008 bao gồm “DLBCL EBV (+) ở người già” là một thể

lâm thời U xuất hiện ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch trên 50 tuổi và cótiên lượng xấu hơn trường hợp có EBV(–) Tuy nhiên thể này hiện được phát

hiện cả ở người trẻ tuổi với tỷ lệ sống tốt hơn Vì vậy “ở người già” đổi thành

“không xác định” (EBV (+) DLBCL, NOS) trong phân loại cập nhật Thêm vào

đó, thể “EBV (+) ở vết loét niêm mạc” được đặt ra để phân biệt với DLBCL

EBV(+) vì thể này u giới hạn trong quá trình phát triển ở niêm mạc và đáp ứngvới điều trị bảo tồn

1.5.3 Đặc điểm MBH ULKH lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL)

Về hình thái, các tế bào u trong DLBCL sẽ thay thế cấu trúc hạch lymphôbình thường, đặc trưng là cấu trúc lan tỏa thấm nhập một phần hay toàn bộ cácnang hoặc xoang của hạch lymphô, thường ở những vùng hoại tử u (Hình 1.1)

Tế bào u có nhân tròn, có khía hoặc nếp gấp bất thường, chất nhiễm sắc thay đổi

từ mịn đến nhiều hạt thô, hạt nhân luôn có kích thước từ nhỏ đến lớn ưa toanhoặc ưa kiềm, có thể có 1 hoặc nhiều hạt nhân, nằm ở trung tâm hoặc ngoại visát màng nhân Bào tương hẹp đến rộng, ưa base, trung tính, nhạt màu hoặcsáng, có thể gặp bào tương dạng tương bào Đôi khi tế bào đa nhân giả Reed-

16

Sternberg hoặc nhân kì quái có thể xuất hiện Không thể phân biệt DLBCL với ulymphô T ngoại vi nếu chỉ dựa trên hình thái đơn thuần Ở ngoài hạch, u xâmnhập nhiều nhất vùng dạ dày – ruột, tuy nhiên u cũng có thể xâm nhập da, hệthống thần kinh trung ương, tủy xương, lách, gan và các cơ quan khác Tế bào u

có kích thước ít nhất phải gấp đôi kích thước của các tế bào lymphô bìnhthường, có nhân lớn, ái kiềm ở trung tâm Trong phần lớn trường hợp, các tế bào

u có hình thái giống với nguyên tâm bào (centroblast) hoặc nguyên bào miễndịch (immunoblast), và thường hai hình thái này tồn tại trong cùng khối u Tếbào u có nhân chia, biến thể đa thùy và biến thể mất biệt hóa có thể được tìm thấy nhưng hiếm khi là cấu thành chính của khối u

Hình 1.1 Mảnh sinh thiết tủy xương có DLBCL có dạng xoang xâm nhập (A Độ thấp, B Độ trung bình, C Độ cao), D Tế bào u

có CD20+, E Tế bào u trên lam smear tủy xương, F Hình ảnh tế

bào u trên lam smear mẫu máu.

(Nguồn: Atlas of Hematopathology)

17

Không có sự tương quan giữa hình thái MBH và kiểu hình miễn dịch của ulymphô Hơn nữa, phương pháp điều trị hiện nay chưa đặc hiệu cho từng loại tếbào, vì vậy phân loại REAL (Revised European American Lymphoma) nhóm tất

cả các u lymphô có tế bào B lớn là “U lymphô lan tỏa tế bào B lớn” (DLBCL).Tuy nhiên theo nghiên cứu của Denize Azambuja Camara, có sự liên quan giữaDLBCL có hình thái MBH nguyên bào miễn dịch với DLBCL – nGCB khi 94%

bệnh nhân có DLBCL nguyên bào miễn dịch có kiểu hình DLBCL – nGCB [23].

Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới, về mặt hình thái DLBCL có 3biến thể hình thái hay gặp là:

1) Biến thể nguyên tâm bào (có hoặc không có nhân thùy)

2) Biến thể nguyên bào miễn dịch (>90% là nguyên bào miễn dịch)

3) Biến thể thoái sản

Cách phân loại này không chỉ có ý nghĩa về mặt hình thái MBH mà còn cóỹ nghĩa về lâm sàng Những thể hiếm như DLBCL biến thể biệt hóa tương bàothường được phát hiện trong khoang miệng ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch,HIV

DLBCL biến thể nguyên tâm bào: Biến thể nguyên tâm bào: là biến thể

hay gặp nhất Nguyên tâm bào là các tế bào dạng lymphô kích thước từ trungbình đến lớn, nhân chứa chất nhiễm sắc đậm màu dạng lưới, hình oval hoặc tròn,

có từ 2 – 4 hạt nhân Bào tương thường hẹp, bắt màu từ trung tính đến ưa kiềm(Hình 1.2, Hình 1.3) Một số trường hợp tế bào u đơn dạng, gồm gần như toàn

bộ là các nguyên tâm bào (>90%) Phần lớn còn lại, tế bào u đa hình thái gồmcác nguyên tâm bào và nguyên bào miễn dịch (chiếm < 90%) Thậm chí, một số

ít trường hợp tế bào u có nhân chia thùy múi chiếm đa số

18

Hình 1.2 DLBCL biến thể nguyên tâm bào (Nguồn: Atlas of

Hematopathology) (A Độ thấp B Độ cao)

Hình 1.3 Biến thể nguyên tâm bào (nguồn www.pubcan.org)

DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch: Biến thể này chiếm khoảng

10% DLBCL Được xếp vào nhóm biến thể này khi > 90% tế bào u có hình tháinguyên bào miễn dịch với một hạt nhân ở trung tâm nhân và bào tương khá rộng

ưa kiềm (Hình 1.4) Có thể gặp nguyên bào miễn dịch biệt hóa dạng tương bào.(Hình 1.5) Thể này thường được phát hiện ở bệnh nhân có vấn đề bệnh miễndịch

19

Hình 1.4 DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch

(Nguồn: Atlas of Hematopathology)

(A Độ thấp, B Độ cao)

Hình 1.5 Biến thể nguyên bào miễn dịch

(Nguồn www.pubcan.org)

DLBCL biến thể thoái sản: Biến thể này đặc trưng bởi các tế bào kích

thước lớn đến rất lớn, hình oval, tròn hay đa diện, nhân đa hình thái, nhân quái,

có thể giống tế bào Hodgkin, tế bào Reed-Sterberg và có thể giống tế bào u của

u lymphô tế bào lớn bất thục sản (Hình 1.6, Hình 1.7) Tế bào u có thể kết dínhtạo hình ảnh giống ung thư biểu mô kém biệt hóa Một vài trường hợp biến thểhình thoi giả sarcoma là kết quả của mô đệm xơ hóa và tế bào u dạng đám Cần phân biệt với sarcoma đa hình không biệt hóa cũng như các sarcoma khác (Hình

20

1.8), hoặc xuất hiện các tế bào lớn giống chuyển sản từ carcinoma Có trường hợp hình ảnh MBH như những dải hình sin.

Hình 1.6 DLBCL biến thể bất thục sản (Nguồn: Atlas of Hematopathology)

(A Độ thấp B Độ cao)

Hình 1.7 Biến thể bất thục sản (nguồn www.pubcan.org)

21

Hình 1.8 DLBCL biến thể giống sarcoma trên mẫu sinh thiết tủy xương

(Nguồn: Atlas of Hematopathology) (A Độ thấp B Độ trung bình C Độ cao)

1.5.4 Đặc điểm HMMD ULKH lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL)

Trong thực hành lâm sàng định typ và phân typ ULKH là rất quan trọng vìđặc điểm lâm sàng, nguồn gốc tế bào học, hình thái, cũng như sự xâm lấn, độ áctính của từng dòng tế bào B, tế bào T hay NK đều rất khác nhau Mỗi phân typđều có biểu hiện khác nhau và cần có phương pháp điều trị khác nhau Các bác

sĩ đã đưa ra những chỉ dẫn cụ thể theo hóa mô miễn dịch để định typ một cách rõràng và chính xác

U lymphô tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) là typ hay gặp nhất của ULKHtiến triển Hiện nay, chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) vẫn là công cụ quan trọnggiúp dự đoán đáp ứng điều trị và phân loại bệnh nhân thành các nhóm với tiênlượng khác nhau [24] Tuy nhiên trong thực tế thấy có sự khác nhau về đáp ứngđiều trị cũng như thời gian sống thêm giữa các bệnh nhân trong cùng một nhóm

Do vậy, việc tìm ra những công cụ mới để phân loại tốt hơn các bệnh nhânDLBCL là rất quan trọng

22

Rất nhiều nghiên cứu đã tập trung vào bản chất thực của u, ví dụ như sựbộc lộ gen hoặc protein và sự đứt gãy nhiễm sắc thể Nhưng đồng thời lại thấymâu thuẫn về tính xác đáng trên lâm sàng của những dấu ấn này Ngoài ra, saukhi điều chỉnh sự ảnh hưởng chồng chéo của các chỉ số tiên lượng quốc tế,người ta thấy một số dấu ấn có khả năng tiên lượng cho từng cá thể [25] [26].

Sự bộc lộ các gen mang giá trị tiên lượng trong DLBCL độc lập với chỉ sốtiên lượng quốc tế Các u có đặc trưng giống tế bào B của tâm mầm có tiênlượng tốt hơn các u đặc trưng giống tế bào B ngoại vi hoạt động [27] [28] Tuynhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều khẳng định được giá trị tiên lượng[29] Hơn nữa, những phân tích này không dễ được chấp nhận vào thực hànhchẩn đoán vì nó phụ thuộc vào giá trị của phương pháp làm đông lạnh mô, sựtinh vi của la bô cũng như giá trị của phương pháp thống kê

Dựa trên những nghiên cứu về sự bộc lộ gen, Hans và cộng sự đã phát triểncông thức để phân biệt típ tâm mầm và không tâm mầm của DLBCL bằng phântích sự bộc lộ của các dấu ấn CD10, BCL6 và MUM1/IRF4 bằng hóa mô miễndịch [30] Kết quả DLBCL với sự bộc lộ đặc trưng của một protein tâm mầm tốthơn loại không tâm mầm, và điều này trùng khớp với sự bộc lộ của gen đượckhẳng định bằng các phân tích sâu [30] Các kết quả gây tranh luận cũng đãđược báo cáo mặc dù sử dụng các bộ hóa mô miễn dịch như nhau hoặc chỉ có sựkhác biệt nhỏ [31] [32]

DLBCL dương tính với các dấu ấn dòng tế bào B như CD20, PAX5.CD10 dương tính trong 40%, BCL6 dương tính trong 60% trường hợp BCL2dương tính khoảng 50% trường hợp liên quan đến tiên lượng xấu và kém đápứng với hóa chất đặc biệt dạng tế bào B hoạt động CD5 dương tính khoảng 10%trường hợp Hiếm trường hợp bộc lộ với cả CD3 [33]

* DLBCL chia làm 3 nhóm cơ bản dựa trên phân tích sự biến đổi gen:

– Nhóm tâm mầm: khoảng 50% trường hợp, bộc lộ kiểu hình của tế bào B

ở tâm mầm Bộc lộ CD10, biến đổi gen BCL2 và khuếch đại gen REL tìm thấytrong nhóm này

23

– Nhóm tế bào B hoạt động: khoảng 30% trường hợp, liên quan với chuyểndạng BCL6, bất hoạt PRDM1/BLIMP1 và NF-κB hoạt động do đột biến gen mãhóa như A20/TNFAIP3, CARD11.

– Nhóm thứ 3: không thuộc 2 nhóm trên

Tiên lượng của 3 nhóm trên là khác nhau với tỷ lệ sống sau 5 năm lần lượt

là 60%, 35%, và 39% Một nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ sống 5 năm của týptâm mầm và týp tế bào B hoạt động (không tâm mầm) là 51% và 12%

Các dấu ấn được dùng để phân biệt 2 týp trên là CD10, BCL6 và MUM1.Kiểu hình của typ tâm mầm là CD10+ hoặc CD10−/BCL6+/MUM1− Kiểu hìnhcủa typ không tâm mầm là CD10−/BCL6− hoặc CD10−/BCL6+/MUM1+ [30]

Có hai phương pháp để phân loại dưới typ tâm mầm hay không tâm mầm sửdụng các kết quả nhuộm CD10, Bcl-6 và MUM1 Phương pháp thứ nhất: tất cả các

ca bệnh sẽ là dưới typ tâm mầm nếu cả CD10 và Bcl-6 dương tính, trong khi các cabệnh còn lại phân là dưới typ không tâm mầm Phương pháp này gọi là mẫu 2marker Phương pháp thứ hai: tất cả các ca bệnh sẽ phân là dưới typ tâm mầm nếuchỉ cần CD10 hoặc CD10 và Bcl-6 đều dương tính Hans đã mô tả kiểu hình kinhđiển này [30] Nếu CD10 âm tính, nhưng Bcl-6 dương tính, MUM-1 âm tính sẽquyết định kiểu hình dưới typ tâm mầm Các ca bệnh còn lại được coi là dưới typkhông tâm mầm Phương pháp này gọi là phương pháp mẫu 3 marker hay côngthức kinh điển của Hans (Hình 1.9) Ngoài công thức của Hans còn có các côngthức khác như của Choi (gồm GCET1, CD10, MUM1, BCL6, FOXP1), Tally (gồmCD10, GCET1, MUM1, FOXP1, LMO2) Khóa luận này chỉ nghiên cứu đặc điểmHMMD của DLBCL dựa trên công thức của Hans

+CD10

-24

Ngày nay, với việc áp dụng phác đồ điều trị mới, thì với u dòng tế bào BCD20 dương tính đáp ứng tốt với phác đồ điều trị mới, hiện đại có tên gọi làđiều trị đích, đây là bước đột phá và xu hướng phát triển trong điều trị bệnh ungthư nói chung và ung thư lymphô nói riêng [2] Hiện nay phương pháp điều trịULKH tế bào B là phác đồ gồm 4 loại thuốc được gọi là CHOP(cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, và prednisone), kết hợp với khángthể đơn dòng rituximab (Rituxan) Phác đồ này, được gọi là R-CHOP và thườngđược áp dụng trong chu kỳ 3 tuần Tuy DLBCL có chung phác đồ điều trị nhưngviệc xác định dưới typ có ý nghĩa tiên lượng trên thực hành lâm sàng Theonghiên cứu của Mattias Berglund, DLBCL – GCB có tiên lượng tốt hơn DLBCL– nGCB: DLBCL – GCB có tỷ lệ sống 5 năm và tỷ lệ sống 5 năm không bệnh là58% và 66%, trong khi tỷ lệ của DLBCL – nGCB chỉ là 32% và 24% [34].

CD10 là marker biểu hiện nang trung tâm mầm tế bào B biệt hóa Tuy nhiênbiểu hiện của CD10 lại bị giới hạn với tế bào chất Sự bộc lộ CD10 có liên quanđến tăng tỷ lệ sống của bệnh nhân mặc dù tỷ lệ sống này chỉ tăng trên nhóm bệnhnhân có điểm IPI cao (International Prognostic Index – IPI, là thang điểm lâm sàng

do các bác sĩ ung thư đặt ra để tiên lượng bệnh nhân ULKH, điểm càng cao thì tiênlượng càng xấu) Theo nghiên cứu của Ohshima, thời gian sống của bệnh nhân cóIPI thấp tăng từ 71% lên 93% nếu có CD10 dương tính Trong khi nhóm bệnh nhân

có IPI thấp có CD10 dương tính thời gian sống chỉ tăng từ 20% lên 25%

[35]. Ngoài ra CD10 hay xuất hiện với Bcl-10, là gene đột biến vùng t(1;140)(p22;q32) trong u lymphô ở niêm mạc [35]

Bcl-6 là dấu ấn liên quan tới chức năng của tâm mầm và sẽ giảm bộc lộ khi tếbào B chết theo chương trình (apoptosis) hoặc tế bào tồn tại trong tâm mầm nhưngbiệt hóa thành tương bào hoặc tế bào B nhớ Trong các nghiên cứu, Bcl-6 dươngtính là biểu hiện bình thường trong nang lymphô ưu thế tế bào T (predominantly T–cells) [36] Bcl-6 cũng là một là marker có giá trị tiên lượng DLBCL Theo MattiasBerglund, bệnh nhân chẩn đoán DLBCL có Bcl-6 dương tính có tỷ lệ sống 5 năm là64%, trong khi Bcl-6 âm tính thì tỷ lệ này chỉ còn 28% [34]

25