Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng u lympho không hodgkin ngoài hạch tại khoa huyết học bệnh viện bạch mai từ 2014 2016

Đối với nước ta, u lympho ác tính không Hodgkin là một trong những loại ung thư có chiều hướng gia tăng trong những năm gần đây, đặc biệt bệnh có thể thứ phát sau khi nhiễm HIV.. Một số

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho không Hodgkin (ULKH) là bệnh lý u ác tính có nguồn gốc

từ những tế bào của hệ thống lưới bạch huyết, không phải là bệnh Hodgkin

Cơ quan bạch huyết lympho phân bố khắp nơi trong cơ thể nên u lympho cóthể biểu hiện tại hạch hay ngoài hệ thống hạch như dạ dày, ruột, vú, xươngvòng Valdeyer, đường hô hấp Bệnh ULKH thường hay xuất phát đầu tiêntại hạch [1]

Theo ước tính của hiệp hội ung thư Mỹ 1993 (American CancerSociety) tỷ lệ u lympho ác tính chiếm khoảng 4% trong tổng sổ ung thư ở Mỹ

Tỷ lệ bệnh Hodgkin và u lympho không Hodgkin(ULKH) là khoảng 1:5.Khoảng 40% đến 60% ULKH biểu hiện ở vị trí ngoài hạch

ULKH là một trong mười loại ung thư phổ biến ở Việt Nam và nhiềunước khác trên thế giới, đứng hàng thứ 5 về tỷ lệ mắc bệnh và thứ 6 về tỷ lệ

từ vong sau ung thư phổi, vú, gan, dạ dày, đại trực tràng Theo thống kê tạibệnh viện K Hà Nội trong 10 năm từ 1979-1988 có 1568 ca mới mắc, chiếm7,6%, xếp hàng thứ 5 trong tồng số các bệnh ung thư [1], [3]

Trên thế giới, ULKH nguyên phát ngoài hạch được quan tâm và đã córất nhiều tác giả nghiên cứu vấn đề này Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiêncứu về U lympho không Hodgkin tại hệ thống hạch và ngoài hạch nói chung,song còn có ít nghiên cứu cụ thể về các đặc điểm của ULKH biểu hiệnnguyên phát ngoài hạch

Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện đa khoa với nhiều chuyên khoa sâu,đồng thời nằm cạnh bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương, vì vậy gặp khánhiều bệnh nhân u lympho ngoài hạch từ các chuyên khoa khác nhau chuyểnđến với những đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác nhau Vì vậy chúngtôi đà tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng u

lympho không Hodgkin ngoài hạch tại khoa Huyết học bệnh viện Bạch Mai

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học u lympho không Hodgkin (ULKH)

Bệnh u lympho là một trong mười bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế

giới Hiện nay có hơn 1 triệu người mắc bệnh u lympho với khoảng 360.000

người mới được phát hiện hằng năm tương đương gần 1.000 người mỗi ngày

Ở phương Tây, tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ờ châu Á [14], [17]

Tại Mỹ, khoảng 40.000 trường hợp mới được chẩn đoán trong năm

1995, chiếm 3% tổng số các ung thư và tử vong do ung thư Tỷ lệ nam/nữ là1,3/1; tuổi mắc bệnh trung bình khoảng 55 tuổi Tuy nhiên, ULKH là ung thưthường gặp ở trẻ em và đứng thứ 3 trong số các nguyên nhân tử vong do ungthư ở nhóm tuổi này Người da trắng thường mắc bệnh nhiều hơn người damàu ULKH thường gặp ở những bệnh nhân thiếu hụt miễn dịch do di truyềnhoặc mắc phải (do HIV hoặc ghép tạng) Từ năm 1970, tỷ lệ mắc bệnh tăng từ3-4%/năm, ở cả 2 giới, ở mọi chủng tộc, và ở tất cả các nhóm tuổi Điều này

có lẽ do tăng số người nhiễm HIV [14], [17]

Đối với nước ta, u lympho ác tính không Hodgkin là một trong những

loại ung thư có chiều hướng gia tăng trong những năm gần đây, đặc biệt bệnh

có thể thứ phát sau khi nhiễm HIV Ở nước ta, ước tính mỗi năm có khoảng2.300 trường hợp mắc mới với mọi lứa tuổi, ở cả nam và nữ [19], [29]

Bệnh u lympho đang trở thành mối đe dọa cho cộng đồng do nhiều hậuquả gây ra Thế nhưng qua khảo sát tiến hành ở nhiều quốc gia cho thấy hơn50% người dân chưa biết bệnh lý này và ở nước ta hiện đa số các trường họpbệnh khi đến các cơ sở điều trị thường đã vào đoạn muộn nên việc điều trị còngặp nhiều khó khăn [19], [29]

1.2 Bệnh sinh của ULKH.

Cho đến nay nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ULKH vẫn chưa rõràng Một số giả thuyết đề cập đến nhiều yếu tố, song những giả thuyết nàyđều chưa chứng minh được mối quan hệ nhân quả của những yếu tố được coi

là nguyên nhân của quá trình phát sinh bệnh lý, mà chỉ dựa vào một số quansát về mối liên quan nhất định nào đó.Tuy vậy, các yếu tố sau được coi làđáng chú ý và có ý nghĩa hơn cả:

Virus : Nhiều tác giả cho rằng có sự liên quan khá rõ nét của Virus

Epstein-Barr và quá trình phát sinh bệnh U lympho Burkitt (BL) Qua theodõi trẻ em ở Uganda cho thấy ở những trẻ em có hàm lượng kháng thể khángVirus Epstein-Barr (EBV) cao thì có nguy cơ cao mắc bệnh u lympho Burkitt

Những bệnh nhân bị u lympho Burkitt thì kháng thể kháng EBV cao hơn so

với nhóm chứng Những người có tiền sử mắc bệnh tăng bạch cầu đơn nhânnhiễm khuẩn có nguy cơ bị bệnh Hodgkin cao hơn nhóm chứng Cũng quathống kê người ta thấy vị trí ban đầu của hạch ác tính trong đa số các trườnghợp thường ở vùng cổ, trung thất, nghĩa là những hạch nằm trên đường dẫnlưu của khu vực dễ nhiễm khuẩn Ngoài ra tính kháng nguyên cao của những

tế bào chuyển dạng là một yếu tố phản ánh sự tham gia của virus Tuy nhiên

sự lây lan của bệnh, mối liên quan trực tiếp biểu hiện mối quan hệ nhân quảthì vẫn chưa có tài liệu nào xác định [2], [5], [28]

Retro virus gây leukemia tế bào T ở người (Human T-cell lymphotropretro virus: HTLV): người ta đã tìm ra HTLV ngăn chặn tế bào T sản xuấtinterleukin-1, do đó tạo ra các tế bào T ác tính gây nên bệnh leukemia và cũng

có thể là tác nhân liên quan đến u lympho tế bào T của da

Suy giảm miễn dịch : Suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay mắc phải

(HIV/AIDS), thiếu sự điều hòa miễn dịch, bệnh tự miễn, bệnh nhân ghép tạngđều có tỷ lệ cao bị mắc bệnh ULKH [2], [5]

Yếu tố di truyền : Sự tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử đã giúp

cho việc phát hiện ra nguồn gốc khối u và mức độ biểu hiện gen, đó là hậuquả của sự thay đổi gen, những rối loạn bất thường về nhiễm sắc thể nhưchuyển đoạn, thêm đoạn, mất đoạn ở nhiễm sắc thể số 8, số 2 hoặc 22 ởnhững người mắc u lympho không Hodgkin [2], [5]

Yếu tố về thuốc và tia xạ : Người ta nhận thấy tỷ lệ mắc ung thư

lympho tăng lên ở những người bị nhiễm xạ lớn hơn 200cGy ở Nagasaki vàtrên l00cGy ở Hiroshima

Bệnh nhân bị bệnh Hodgkin được điều trị hóa trị liệu thì tăng nguy cơ

bị ULKH thứ phát ( khoảng 4-5% bệnh nhân điều trị tiến triển thành ULKHtrong vòng 10 năm) [2], [5]

1.3 Sự biệt hóa và chức năng của các dòng lympho.

Dòng lympho có ở trong máu ngoại vi thay đổi theo từng lứa tuổi Nhờnhững tiến bộ trong y học về nghiên cứu đáp ứng của hệ thống miễn dịchtrong cơ thể, về cơ chế cảm thụ đặc hiệu trên bề mặt tế bào lympho mà người

ta đã hiểu biết được quá trình biệt hóa của các dòng lympho, chức năng củachúng trong cơ thể con người Tùy theo sự biệt hóa tế bào và chức năng,người ta chia tế bào lympho thành các dòng khác nhau [1], [11]

trợ) Các kháng nguyên sau khi vào cơ thể sẽ chọn lọc và gắn với các lympho

bào B trưởng thành có các slg ( surface immunoglobulin) thích hợp Đây là

một trong những điều kiện cơ bản cho sự phát triển một đáp ứng miễn dịchdịch thể, kháng nguyên gắn với slg sẽ hình thành phức hợp “kháng nguyên-slg” và được chuyển vào trong tế bào Lúc này, lympho B sẽ trải qua quá trìnhtăng sinh, biệt hóa thành dòng tương bào sản xuất kháng thể dịch thể hayglobulin miễn dịch Trong khi đó một số tương bào khác chuyển thành tế bàonhớ ( memory B cell) giúp cho đáp ứng lần sau với chính kháng nguyên đónhanh và mạnh hơn [1], [11], [29].

Lympho T

Các tế bào tiền thân dạng lympho từ tổ chức tạo máu đi đến tuyến ức phânchia, biệt hóa thành các dòng lympho bào chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịchqua trung gian tế bào được gọi là lympho T Tế bào lympho T chiếm khoảng70% tổng số tế bào lympho máu ngoại vi và cũng chiếm đa số ở các mô lympho.Dựa vào dấu ấn bề mặt (CD), ta có các tiểu quần thể T như sau:

Tiểu quần thể tế bào Lympho T có chức năng ức chế và gây độc tế bào(Ts,Tc) đặc trưng bàng CD8 trên bề mặt

Tiểu quần thể tế bào lympho T có chức năng hỗ trợ tế bào lympho Btrong đáp ứng miễn dịch(Th), có CD4 trên bề mặt

Chức năng chính của tế bào lympho T đã được biết đó là: gây độc quatrung gian tế bào, quá mẫn chậm, hỗ trợ tế bào lympho B, điều hòa miễn dịchthông qua các cytokine (IL), yếu tố kích thích quần thế bạch cầu hạt, đại thựcbào, interferon, yếu tố hoại tử u [1],[11],[29]

Tế bào diệt tự nhiên (NK: Natural Killer Cell)

Là tế bào có khả năng tiêu diệt một tế bào đích không cần có miễn dịchban đầu như tế bào u, tế bào vật chủ nhiễm virus Chức năng quan trọng của nó

có lẽ ngăn chặn sự di cư của tế bào u qua máu, bảo vệ cơ thể chống lại sự nhiễmvirus Tế bào NK khi bị hoạt hóa tiết ra một số chất như gamma interferon, TNF(yếu tố hoại tử u) tác động lên các tế bào khác [1], [11], [29]

1.4 Phân loại ULKH

Việc phân loại các u lympho không Hodgkin là khá phức tạp, đã được

xem xét và đánh giá trong hơn 40 năm qua, có nhiều phân loại được đưa radựa trên các nghiên cứu về hình thái học, tế bào, sinh học phân tử, lâm sàng.Một số phân loại sau đây hiện nay được sử dụng rộng rãi:

Phân loại của Rappaport (1966)

Ưu điểm là dễ áp dụng, ít loại và cách gọi tên đơn giản Nhược điểm làphân loại theo độ biệt hóa không hoàn toàn đúng nếu chỉ dựa vào hình dạng

và kích thước tế bào Phân loại được sửa đổi bổ sung vào năm 1978 đã khắc

phục khá nhiều nhược điểm này [17], [28]

Bảng 1.1: Phân loại sửa đổi của Rappaport (1978)

1 Nốt/ nang:

• loại lympho bào, biệt hoá cao

• loại lympho bào, ít biệt hoá

• loại hỗn hợp, lympho bào- mô bào

2 Lan toả

• loại lympho biệt hoá cao

 Có tương bào

 Không có tương bào

• Loại lympho ít biệt hoá

 có tương bào

 không có tương bào

• Loại nguyên bào lympho

 không xơ hoá

 xơ hoá

• U burkitt

• Loại không biệt ho á

3 Không xếp loại được

WF2 Thể nang tế bào nhỏ,nhân chẻ

WF3 Thể nang hỗn hợp tế bào nhỏ nhân chẻ vả tếbào lớn

WF5 Lan tỏa, tế bào nhỏ nhân chẻ

WF6 Lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn, nhỏ

WF7 Lan tỏa, tế bào lớn (nhân khía và không khía)

WF10 U lympho Burkitt’s, tế bào nhỏ nhân không chẻ

Phân loại của WHO 2001

Năm 1994, nhóm quốc tế nghiên cứu u lympho đã đưa ra phân loạiREAL (Revised European American Lymphoma) dựa trên các nghiên cứu vềhình thái học, miễn dịch học, di truyền tế bào, sinh học phân tử và lâm sàng

Phân loại này đã đưa ra một danh sách các u lỵmpho có thể được xác định bởicác nhà bệnh học bằng kỹ thuật hiện nay Trải qua 6 năm được áp dụng, kinhnghiệm cho thấy dù phức tạp nhưng phân loại REAL có thể được áp dụng bởicác nhà bệnh học và được đánh giá là một phân loại có lợi và thực tế Vì vậyđến năm 2001, tổ chức y tế thế giới đã cho ra đời phân loại u lympho khôngHodgkin về cơ bản dựa trên phân loại REAL [2], [12], [18].

Bảng 1.3: Phân loại ULKH theo WHO 2001.

7 U lympho lan tỏ, tế bào lớn

8 U lympho tế bào lớn, trung thất

9 U lympho tế bào lớn,mạch máu

10 U lympho tràn dịch nguyên phát

11 U lympho Burkitt’s

1 U lympho NK/T ngoài hạch, thể mũi

2 U lympho tup bệnh lý đường ruột

3 U lympho tế bào T ở gan lách

4 U lympho giống viêm mô mỡ dưới da

5 U lympho nguyên bào miễn dịch mạch

6 U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu

7 U lympho tế bào lớn kém biệt hóa

8 U lympho tế bào lớn kém biệt hóa, da nguyên phát

9 U sùi dạng sần

10 Hội chứng Sezary/Mycisis fungoides

11 U lympho/ leukemia tế bào T ,người lớn

Phân loại giai đoạn lâm sàng theo Ann Arbor(1971)

Giai đoạn I: tổn thương tại một vùng hạch hoặc một vị trí ngoài hạch (IE) Giai đoạn II: tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ

hoành Có thể bao gồm cả lách(IIS), vị trí ngoài hạch(IIE) hoặc cả hai (IIES)nhưng vẫn nằm một phía cơ hoành

Giai đoạn III: tổn thương nằm hai phí cơ hoành Có thể tổn thương

lách(IIIS), hoặc vị trí ngoài hạch(IIIE), hoặ cả 2(IIIES)

Giai đoạn IV: tổn thương lan tỏa rai rác nhiều tạng hoặc mô ngoài

hạch (tủy xương, gan,phổi…), có kèm hoặc không kèm tổn thương hạch

Ngoài ra, tùy theo tình trạng mà phân thành mức độ A và B:

B là khi có biểu hiện hội chứng B: sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể tring 6 tháng.

A là khi không có triệu chứng trên.

1.5 Đặc điểm lâm sàng của ULKH nguyên phát ngoài hạch.

Biểu hiện lâm sàng của u lympho không Hodgkin thay đổi khác nhau tùythuộc vào vị trí tiên phát xuất hiện khối u và sự lan tỏa của bệnh Một sốtrường hợp diễn tiến rất chậm trong nhiều năm Một số diễn tiến rất nhanh, cóthể dẫn đến tử vong trong vài tuần nếu không điều trị

1.5.1 Triệu chứng toàn thân

Ba triệu chứng toàn thân được đề cập đến nhiều nhất là:

- Sốt: t° > 38°c đã loại trừ các nguyên nhân khác

- Đổ mồ hôi về đêm

- Sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

Các triệu chứng này được gọi là các triệu chứng B và có ý nghĩa phảnánh mức độ phát triển của ung thư, trường hợp bệnh nhân có các triệu chứng

B bênh thường tiến triển nhanh và có tiên lượng xấu hơn các trường hợpkhông có hội chứng này [2], [4], [8], [15], [16]

Những biểu hiện toàn thân khác ít gặp, không đặc hiệu nên thường dễ

bị bỏ qua như: mệt mỏi, chán ăn, nôn, đau bụng, rối loạn tiêu hóa [4],[16]

1.5.2 Triệu chứng ngoài hạch

U lympho không Hodgkin ngoài hạch chiếm khoảng 10- 20% tổng số

các trường hợp u lympho ác tính: Có thể gặp các thể: u lympho ác tính ở dạdày, u lympho ác tính ở da, u lympho ác tính ở hệ thần kinh trung ương, ulympho ác tính ở hốc mắt, lympho ác tính ở niêm mạc ruột, u lympho ác tính

ở tinh hoàn [4], [6], [19]

U lympho đường tiêu hóa nguyên phát có biểu hiện: chán ăn, sụt cân,

nôn, đau bụng, có thể có các biểu hiện của lồng ruột hoặc bản tắc ruột, nặng

có thể xuất huyết tiêu hoá Trong đó đau bụng là triệu chứng chính rất thườnggặp, thường là đau thất thường và diễn tiến mạn tính Đôi khi suy dinh dưỡnggặp|ở những bệnh nhân bệnh tiến triển mạn tính [29]

U lympho hệ thần kinh trung ương nguyên phát biểu hiện: nhức

đầu, hôn mê, các dấu hiệu thần kinh khu trú (liệt dây thần kinh sọ, liệt một

chi,liệt nửa người, rối loạn cảm giác, động kinh ), biểu hiện của chèn ép tuỷ

(đau, liệt cùng bên, và mất cảm giác bên đối diện)

U lympho ác tính ở hốc mắt: thường ở một bên hốc mắt, có thể gặp

bên, u to dần đẩy lồi nhãn cầu, bệnh nhân đau nhức nhiều, giảm và mất vậnnhãn - thị lực từ đó dẫn đến mù [4],[6], [19], [29]

U lympho ác tính ở vòng bạch huyết Waldayer có thể có triệu chứng

ngạt tắc mũi, nuốt nghẹn, ngủ ngáy, bệnh nhân thường nhầm với những viêmnhiễm mũi họng thông thường

Lách to: triệu chứng này có thể gặp trong trường hợp như U lympho ác

tính thể lách (khi chỉ có lách to) u lympho ác tính có cả hạch to và lách to như

u lympho ác tính ở giai đoạn muộn (lách to sau khi đã có hạch to)

Gan to: Tỷ lệ gặp ít hơn, thường ít khi to độc lập mà thường kèm hạch

to và hoặc lách to

Đau xương, rối loạn tiêu hóa đôi khi xuất hiện ngay từ đầu nếu bệnh

khởi phát đầu tiên tại các cơ quan này

Tổn thương da: sùi dạng nấm, dày từng đám, mụn có thể gặp nhưng

tần suất ít hơn, thường thấy ở trẻ em

Xuất huyết dưới da hay xuất huyết nội tạng: thường ở giai đoạn

muộn khỉ bệnh chuyển leukemia cấp hoặc là hậu quả sau điều trị

Thiếu máu: da xanh, niêm mạc nhợt thường là hậu quà sau điều trị hoặctrong giai đoạn muộn khi tế bào xâm lấn tuỷ xương

1.6 Đặc điểm cận lâm sàng của ULKH nguyên phát ngoài hạch.

1.6.1 Huyết đồ và tủy đồ

Huyết đồ: giai đoạn đầu thường ít có biến đổi, có thể gặp thiếu máunhẹ Khi có thâm nhiễm tủy xương hay cường lách thì số lượng bạch cầu vàtiểu cầu giảm

Tủy đồ: Đa số là chọc ở trong tủy xương chậu hoặc xương ức, cũng cókhi chọc ở xương chày hoặc nơi khác 30-50% ULAKH ảnh hưởng đến tủyxương, thường gặp là ULKH tiến triển chậm Tổn thương ở tủy xương có thể

có hiện tượng tăng sinh tế bào non hay quá sản tế bào ác tính dòng bạch cầu[15], [19]

1.6.2 Chất chỉ điểm

p2 — microglobulin (B2M)

p2 - microglobulin là một đa peptid thuộc thành phần cấu tạo của phứchợp hòa hợp mô chủ yếu MHC lớp I (major histocompatibility complex) cótrên bề mặt hầu hết các tế bào, ngoại trừ hồng cầu Nồng độ bình thườngtrong máu < 2,2 /ml Trong u lympho ác tính không Hodgkin B2M tăng caohơn bình thường Khi trên lâm sàng có dấu hiệu nghi ngờ đến bệnh cộng vớixét nghiệm B2M tăng thì rất có giá trị trong định hướng chẩn đoán ULKH.Ngoài ra định lượng B2M trong quá trình điều trị còn có ý nghĩa đánh giámức độ tiếp triển bệnh, đáp ứng điều trị và tiên lượng cho bệnh nhân [16]

Các thể u lympho tiến triển nhanh như u lympho Burrkit, u lymphonguyên bào LDH táng gấp 2-3 lần bình thường [15]

LDH cũng được sử dụng là một trong các yếu tố tiên lượng bệnh, ví dụđối với thể u lympho tế bào B lớn lan tỏa tiên lượng dựa vào bàng sau gọi là

chỉ số tiên lượng quốc tế (International Prognostic Index IPI):

Yếu tố 0 điểm 1 điểm

Nguy cơ thấp tổng điểm 0-1

Nguy cơ trung bình tổng điểm 2-3

Nguy cơ cao tổng điểm 4-5

Đánh giá toàn trạng ECOG (theo Clin Oncol 1982)

Giai đoạn 0: hoạt động bình thường không bị giới hạn

Giai đoạn 1: hạn chế vận động khi gắng sức.

Giai đoạn 2: có thể tự chăm sóc bản thân nhưng không thẻ tự hoạt

động bình thường

Giai đoạn 3: hạn chế chăm sóc bản thân phải nằm trên giường hoặc

ghế trên 50% thời gian

Giai đoạn 4: không thể tự chăm sóc bản thân , phải nằm trên giường

Các thăm dò hiện đại: CT scanner, cộng hưởng từ (MRI), đặc biệt là

PET scans tuy giá thành cao nhưng rất có giá trị trong đánh giá thể bệnh, giai

đoạn bệnh, tiên lượng đang dần được sử dụng rộng rãi hơn Chụp CT hay MRIcho chúng ta những hình ảnh về cấu trúc giải phẫu của các tạng Trong khi đóPET scans cho biết thân về chức năng chuyển hóa trao đổi chất của các mô và

cơ quan vì trong máy có 2 thành phần là CT và PET Các u lympho có độ áctinh càng cao thì mức độ trao đổi chất càng cao, chỉ định của PET scans trong

u lympho không Hodgkin là chẩn đoán giai đoạn [26], [31].

1.6.4 Hóa mô miễn dịch.

Phương pháp xác định các dấu ấn miễn dịch trên bề mặt tế bào lympho

để xác định nguồn gốc của tế bào ung thư được gọi là hóa mô miễn dịch Hóa

mồ miễn dịch là kết hợp phản ứng miễn dịch và hoá chất để làm hiện rõ cáckháng nguyên hiện diện trong mô (bào tương, màng tế bào, nhân) Vì khángnguyên không thể quan sát hình thái được nên người ta phải xác định vị trícủa nó trên tế bào bằng các phản ứng miễn dịch và hóa học Có hai kỹ thuậtlà: miễn dịch huỳnh quang và miễn dịch men [13], [18], [26] Ví dụ: dấu ấnmiễn dịch CD43(+) dược tìm thấy ở trên 90% u lympho tế bào T, ngoài ra còn

có CD3, CD30 Còn trên bề mặt lympho B là CD10, CD20 Do đó kiểu hình

miễn dịch của u lympho tế bào B là CD20(+), CD10(+), TdT(+) (men

chuyển deoxynucleotid tenterminal deoxynucleotid transferase)

Kiểu hình miễn dịch của u lymphoBurkitt là:CD20(+),CD10(-),TdT(-) Kiểu hình miễn dịch của u lympho tế bàoT làCD3(+)CD43(+)LCA(+).

1.6.5 Mô bệnh học

Xét nghiệm mô bệnh học có ý nghĩa quyết định và là tiêu chuẩn vàng

để chẩn đoán xác định bệnh, xếp loại thể bệnh và mức độ ác tính

Đại thể: Hạch to, có thể tạo thành khối lớn cỏ nhiều thùy hay dính với

nhau thành chùm, chuỗi, di động hoặc dính vào da và mô quanh hạch Diện cắtthuần nhất, màu trắng xám, đôi khi có hoại tử và chảy máu ở một số type [5]

Vi thể: có những đặc trưng và thay đổi ở từng type, việc định type dựa

vào các tiêu chuẩn sau:

Cấu trúc nổi trội của mô hạch bị ung thư: dạng nang hay dạng lan tỏa.Loại tế bào chiếm ưu thế: tế bào nhỏ (nhân khía hay không khía), tế bào lớn,hỗn hợp tế bào lớn và tế bào nhỏ, nguyên bào miễn dịch, nguyên bào lympho.

Nói chung về vi thể, trong u lympho ác tính không Hodgkin thườngkhông thấy đặc điểm đa hình thái tế bào, thấy tăng sinh mạnh các tế bào thuộcdòng lymphô, hình thái tế bào bị biến đổi mang đặc điểm của tế bào ung thư

Sự tăng sinh này làm đảo lộn, phá vỡ cấu trúc cùa hạch Trong những môkhông phải là tổ chức hạch Ipnpho, tế bào ác tính sẽ thâm nhiễm giữa những

tế bào bình thường, collagen hoặc |ơi cơ cùa mô bị tổn thương [5], [8]

Về mặt mô học và tế bào học, u nguyên bào lympho khó phân biệt đượcvới bệnh leukemia thể lympho Các tế bào thường có hình dáng đồng nhấtnhưng cũng có một số tế bào có đường viền quanh nhân, đường viền nàyđược tạo ra do nhân bị cuộn lại, tạo nên hỉnh ảnh giống như nhân chia, nhờđường viền này người ta thấy tỷ lệ nhân/bào tương rất lớn Hiện nay sự phânbiệt giữa u nguyên bào lympho với bệnh leukemia đang còn tranh cãi và phânbiệt chủ yếu dựa trên các biểu hiện lâm sàng [8], [10], [13]

U tế bào nhỏ nhân không khía được chia thành 2 loại: Burrkit và không Burtrkit dựa theo mức độ đa hình thái của loại tế bào này, trong đó

loại Burrkit có xu hướng đồng nhất về hình dáng và kích thước hơn ULAKHloại tế bào nhỏ nhân không khía cũng có tỷ lệ nhân/bào tương lớn nhưngkhông cao như trong u nguyên bào lympho, nhân hình tròn hoặc bầu dục chứa2-5 hạt nhân nhỏ Đôi khi tế bào chỉ có một hạt nhân đơn ở trung tâm, nếutrong một tiêu bản có nhiều tế bào như thế, các nhà giải phẫu sẽ chẩn đoán làkhông Burrkit

U lympho tế bào lớn đặc trưng bởi những xoang hạch lympho chứa

những tế bào có cỡ nhân bằng hoặc lớn hơn nhân các đại thực bào bìnhthường Các tế bào u là loại lympho bào chuyển dạng lớn, hạt nhân rõ, bàotương ưa kiềm [12], [27]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu.

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

• Bệnh nhân được chẩn đoán u lympho non Hodgkin nguyên phát ngoàihạch lần đầu tại khoa huyết học bệnh viện Bạch Mai (Có xét nghiệm

mô bệnh học là ULKH ngoài hạch)

• Hồ sơ bệnh án đầy đủ

• Thời gian được chẩn đoán từ 1/1/2014 đến 30/3/2016

2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán.

• Đặc điểm lâm sàng: tổn thương ngoài hạch có kèm theo hoặc không nổi hạch

• Sinh thiết làm giải phẫu mô bệnh học và nhuôm hóa mô miễn dịch tổchức lympho ngoài hạch

• Chẩn đoán giai đoạn theo Ann Arbor (1971)

• Phân loại hóa mô miễn dịch theo WHO (2001)

• Phân loại theo WF (1982)

2.2 Phương pháp nghiêm cứu.

Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu với cỡ mẫu thuận tiện (nghiên cứutrên 51 bệnh nhân tại khoa huyết học bệnh viện bạch mai) Bao gồm các bước:

I: chọn bệnh nhân đạt tiêu chuẩn

II: thu thập thông tin về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh

nhân tại thời điểm vào viện

III: phân tích thông tin thu thập được để phân loại bệnh nhân theo các

tiêu chí:

1 Tuổi, giới

2 Có hội chứng B hay không có hội chứng B:

-Sốt kéo dài không?

-Vã mồ hôi về đêm không?

-Gầy sút cân trên 6 tháng không?

3 Vị trí tổn thương ngoài hạch ở đâu, đặc điểm triệu chứng như thế nào

4 Đặc điểm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi:

-Số lượng hồng cầu

-Huyết sắc tố

-Số lượng bạch cầu

-Thành phần bạch cầu

-Số lượng tiểu cầu

5 Đặc điểm hóa sinh máu:

-Chức năng gan: GOT,GPT

-Chức năng thận: urê, creatinin

-Acid uric, albumin, bilirubin, glucose

-LDH

6 Tủy đồ, sinh thiết tủy:

-Tủy đồ tăng sinh, giảm sinh hay bình thường

-Sinh thiết tủy xương có xâm lấn tế bào ác tính không

7 Vị trí sinh thiết mô ngoài hạch, phân loại theo WF, WHO, Ann Arbor

8 Đánh giá điểm toàn trạng theo ECOG

9 Phân nhóm nguy cơ theo chỉ số tiên lượng quốc tế IPI

Vật liệu nghiên cứu:

-Tổ chứclympho

-Máu ngoại vi

-Dịch hút tủy xương hoặc mô tủy xương

Sơ đồ nghiên cứu:

Chọn bệnh nhân

Thu thập thông tinPhân tích thông tinPhân loại bệnh nhânĐánh giá kết quả nghiên cứu

Kết luận

2.3 Phương pháp phân tích số liệu.

Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 23.0

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc diểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân nguyên cứu.

3.1.1 Phân bố nhóm tuổi

Bảng 3.1: Phân bố về tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Phân loại tuổi Tổng số Tỉ lệ (%)

-Trong nhóm nhỏ hơn 60 tuổi hay gặp nhóm bệnh nhân trung

niên(40-60 tuổi) Tuy nhiên cũng có thể cả ở người 20-40 tuổi cũng như dưới 20 tuổi.Như vậy ULKH có thể gặp ở bất cứ lứa tuổi nào

3.1.3 Đánh giá toàn trạng qua hội chứng B và ECOG.

Hội chứng B

Biểu đồ 3.2: Đánh giá toàn trạng qua hội chứng B.

ECOG:100% bệnh nhân ở giai đoạn 0 và 1

3.1.4 Đánh giá triệu chứng lâm sàng ngoài hạch.

Bảng 3.2: Phân loại triệu chứng lâm sàng.

Vị trí ngoeài hạch

Tỉ lệ gặptrên tổng

số BN(%)

Triệu chứng

Tỉ lệ găptrên cơ quantổnthương(%)

60406020

Nuốt khóĐau họngNói khàn

90.963.69.1

Phổi, màng phổi 3.9

Đau ngựcKhó thở

Ho máu

1005050

Bụng

Dạ dày, tá

Đau thượng vịNôn khanNôn máu

Đi ngoài phân đen

5033.333.316.7Ruột non 5.9 Đau bụngĐi ngoài phân đen 66.733.3

Đại tràng 5.9 Đi ngoài ra máuTiêu chảy kéo dài 66.733.3

57.142.9100

Nhận xét:

- Triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân ULKH rất phong phú, tùy thuộc vào cơquan bị tổn thương, đa phần là biểu hiện tại chỗ, song một số lại biểu hiệntoàn thân là chính.

- Vị trí hay gặp tổn thương nhất là amydal , hốc mũi, dạ dày-tá tràng và tủyxương với tỉ lệ lần lượt là: 21.6%, 9.8%,11.8% và 13.4%:

• Tại amydal, triệu chứng hay gặp nhất là nuốt khó gặp trong 90.9% cáctrường hợp, tiếp sau đó là đau rát họng gặp trong 63.6% các trường hợp

• Tại hốc mũi, triệu chứng chảy máu mũi và ù tai hay gặp nhất vơi tỉ lệgặp trong 60% các trường hợp, sau đó là ngạt tắc mũi gặp trong 40%các trường hợp bệnh

• Tại dạ dày tá tràng triệu chứng đau thượng vị hay gặp nhất(50%), sau

đó là triệu chứng nôn khan cũng như nôn máu(33.3%)

• Tại tủy xương, triệu chứng toàn thân chiếm ưu thế 57.1% bệnh nhân cósốt kéo dài, 42.9% bệnh nhân có da xanh, đặc biệt 100% bệnh nhân gầysút cân

- Các bộ phận khác đa phần biểu hiện đau tại chỗ dễ nhầm lẫn với các tổnthương viêm và u khác

3.2 Đánh giá kết quả cận lâm sàng.

3.2.1 Đánh giá kết quả xét nghiêm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi ngày đầu vào viện.

Bảng 3.3: Công thức máu ngoại vi lúc vào viện.

Chỉ số

đánh giá

Đơnvị

Trung bìnhX±SD

Khoảnggiá trị

Bìnhthường(%)

Thấp hơnbình thường(%)

Cao hơnbình thường(%)

-Số lượng bạch cầu trung bình là 8.4±3.5 G/l Trong đó có 76.5% tronggiới hạn bình thường, 3.9% có số lượng bạch cầu giảm(<4G/l), 19.6% có sốlượng bạch cầu tăng > 10G/l (chủ yếu tăng bạch cầu mono với 72.5%, bạchcầu trung tính với 23.5%, bạch cầu lympho với 9.8%, bạch cầu baso với 7.8%

và acid với 5.9%) Nhóm tăng bạch cầu trung tính có tỉ lệ tương đương vớinhóm giảm bạch caàu trung tính với tỉ lệ lần lượt là 23.5% và 19.6%

-Số lượng tiểu cầu trung bình là 255±100.7 G/l với 82.4% bệnh nhân cótiểu cầu trong giới hạn bình thường, 15.7% thấp hơn bình thường và 1.9% caohơn bình thường

3.2.2 Đánh giá chỉ số sinh hóa máu ngày đầu vào viện

Bảng 3.4: Chỉ số sinh hóa máu lúc vào viện.

- Đa số giá trị trung bình nằm trong ngưỡng bình thường

- Men gan GOT tăng với 32% bệnh nhân với giá trị cao nhất là 102U/lvà GPT tăng với 28% bệnh nhân với giá trị cao nhất là 157 U/l

- Bilirubin trực tiếp và gián tiếp cùng tăng trên 18.4% bệnh nhân

- Albumin giảm với 28.2% bệnh nhân với giá trị thấp nhất là 22.2 g/l

- Glucose tăng với 26% bệnh nhân và giảm với 10% bệnh nhân, trong

đó giá trị cao nhất là 24.5mmol/l và giá trị thấp nhất là 2.7mmol/l

- Ure và creatinin đa số nằm trong giới hạn bình thường, chỉ 14% cóure máu tăng và 8% có tăng creatinin máu

- Acid uric cũng chỉ có 10.3% tăng trên mức bình thường với giá trị lớnnhất 639 µmol/l