Bài giảng Dược lý học: Thuốc giảm đau

Bài giảng trình bày những nội dung chính như: Đại cương về đau và thuốc giảm đau, phân loại thuốc giảm đau, thuốc giảm đau loại opiat: Morphin, tương tác thuốc, các thuốc có tác dụng đối lập (Antagonist) với opiat, vấn đề quen thuốc - nghiện thuốc - hội chứng cai thuốc, thuốc giảm đau trung ương thứ yếu.

Thuốc Giảm đau

I Đại cương :

1.1 Đau : là một cảm giác đặc biệt, đau

thường liên quan đến sự tổn thương thực

thể và làm tăng sự tiến triển của quá trình

bệnh lý

* Nguyên nhân gây đau là do các ngọn dây

thần kinh cảm giác bị kích thích quá độ bởi các tác nhân vật lý hay hoá học ( nhiệt, cơ, điện, acid, base ).

Dưới ảnh hưởng của các kích thích đau,

trong cơ thể sẽ giải phóng ra một hoặc

nhiều chất gây đau như Histamin, chất p ( Pain ), các Kinin huyết tương ( Bradykinin, Kallidin ) Một trong các tác dụng của các chất này là gây đau.

* Thuốc giảm đau là gì ? Thuốc giảm đau là những thuốc làm giảm cảm giác đau, nhưng không làm rối loạn ý thức, không làm các cảm giác khác thay

đổi.

1.2 Phân loại thuốc giảm đau

1.2.1 Thuốc giảm đau trung ương :

Thuốc giảm đau rất mạnh, tác dụng với mọi chứng đau

Đặc điểm : gây ngủ và đặc biệt gây nghiện Gồm có :

- Thuốc phiện và dẫn chất Morphin

( Opiat ) …

- Thuốc tổng hợp tương tự Morphin

( Opioid )

1.2.2 Thuốc giảm đau ngoại biên :

- Giảm đau trung bình, không gây

nghiện.

Các thuốc giảm đau - hạ nhiệt chống viêm ( chống viêm không

Steroid )

Thuốc giảm đau đơn thuần :

Idarac, Floctafenin, Stakan, Pravadol,

Antrafenin, Cometacine, Glafenin (

Glifanan, hiện không dùng do độc tính cao )

1.2.3 Thuốc giảm đau do chống viêm

: điều trị đau do viêm

- Thuốc kháng viêm Steroid : các loại Corticoid

- Thuốc kháng viêm không Steroid :

Diflunisal, Diclofenac, Indomethacin, Sulindac,

Phenylbutazon,

Piroxicam, Naproxen, các Fenamat…

1.2.4 Thuốc giảm đau do chống co thắt : giảm đau do làm giãn cơ trơn.

- Loại chống tiết Cholin : Atropiin, BuscoPan, Cinidium, Tiemonium…

- Loại giãn cơ trơn : Papaverin,

Drotaverin, Alvirin, Spamaverin,

Nospa…

1.2.5 Thuốc giảm đau tâm thần :

Được dùng như thuốc bổ trợ trong điều trị lo âu và trầm cảm dính liền với

sự đau mãn tính ( ung thư )

* Loại chống co giật :

Carbamazepin, Phenytoin…

* Loại chống trầm cảm 3 vòng :

Amitriptilin, Imipramin, Clomipramin

* Loại an thần :

Diazepam Hydroxyzin…

Làm giảm đau do viêm thần kinh, đau cơ

Các Vitamin hướng thần kinh : B1+ B6 + B12

1.3 Các thuốc giảm đau có thể có các

cơ chế sau :

+ Làm giảm nhận cảm với kích thích

đau : chườm lạnh, xoa

+ Làm giảm dẫn truyền cảm giác đau : Thuốc tê

+ Làm giảm hoặc đối lập với các chất

trung gian hoá học của đau :

Các thuốc giảm đau, chống viêm

+ Tác động lên các receptor đặc hiệu của đau : Các Opiat.

+ Kích thích giải phóng Morphin nội sinh Endorphin : châm cứu

Về mặt điều trị, mỗi receptor được coi như

Receptor sigma : còn biết ít liên quan đến điều trị Có quan hệ gián

Trong bài này chỉ đề cập đến thuốc

giảm đau loại Opiat ( hoặc Opioid )

II Thuốc giảm đau loại opiat:

Morphin

Thuốc giảm đau loại Morphin còn gọi

là thuốc giảm đau gây ngủ

( Narcotic analgesics ) đều có chung một đặc tính là gây nghiện, và vì vậy đều thuộc thuốc độc bảng A gây

nghiện Không kê đơn quá 7 ngày

Ngoài ra còn cần phân biệt 2 từ :

Opioat : là các dẫn xuất của thuốc

phiện ( opium ), có tính chất giống

như Morphin ( Morphine - like, Opium

- like )

Opioid : là các chất có thể là tổng hợp, bán tổng hợp, có tác dụng

giống Morphin hoặc gắn được vào các receptor của Morphin

2.1 Tác dụng giảm đau trên thần

kinh trung ương :

Morphin tác dụng chọn lọc và trực tiếp với tế bào thần kinh trung ương, nhất là

vỏ não Nhiều trung tâm ức chế ( trung tâm đau, trung tâm hô hấp, trung tâm

gây ho)

Nhưng có những trung tâm bị kích

thích, gây ra : nôn, co đồng tử, chậm

nhịp tim

2.1.1 Tác dụng giảm đau :

Morphin ức chế vỏ não và những trung tâm ở gian não, ức chế cảm giác đau rất đặc hiệu

Tác dụng giảm đau này được tăng cường bởi thuốc an thần kinh Morphin làm tăng tác dụng của thuốc tê

2.1.2 Tác dụng gây ngủ :

Morphin còn gây ngủ và làm giảm hoạt động tinh thần Liều cao có thể gây mê, làm mất tri giác Đặc biệt, liều thấp có thể gây hưng phấn : 1 - 3 mg làm cho

mất ngủ, nôn, phản xạ tuỷ tăng, ý nghĩ đến nhanh, nhưng lộn xộn

Tăng cường cảm giác dương tính :

trạng thái lạc quan, nhìn màu sắc thấy đẹp, nghe tiếng động thấy dễ chịu

2.1.4 Tác dụng trên hô hấp :

Liều thấp kích thích hô hấp, liều cao hơn thì ức chế trung tâm này Ngay với liều điều trị, trung tâm hô hấp cũng

đã giảm nhạy cảm với CO2 Trong

trạng thái khó thở nhanh, nông, thì

Morphin ( do ức chế trung tâm hô hấp ) làm nhịp thở chậm và sâu hơn

Liều cao Morphin gây nhịp thở

Cheyne - Stockes, có khi làm liệt

hoàn toàn trung tâm hô hấp ở trẻ

mới đẻ và trẻ còn bú, trung tâm này rất nhạy cảm với Morphin

Morphin qua được hàng rào rau thai,

hàng rào máu não Vì lý do trên, người có thai hoặc trẻ em, tuyết đối cấm dùng

Morphin và các opiat khác

Do thuốc gây rối loạn trục dưới đồi

-tuyến yên Làm giảm tiết hormon hướng thân ( somatotrope ), trẻ có rối loạn về

hành vi ( tăng hưng phấn, tăng phản xạ,

tăng trương lực ), mất ngủ, nôn, đi lỏng, giống như hội chứng cai Morphin.

Trung tâm ho cũng bị ức chế, nhưng dẫn xuất khác làm giảm ho mạnh hơn.

( Codein, Codethylin, Pholcodin,

Dextromethorphan…) Tác dụng làm

co phế quản của Morphin được tăng cường bởi thuốc phong toả beta ( nhưpropranolol )

2.1.5 Các tác dụng khác :

+ Kích thích trực tiếp receptor hoá học ở sàn não thất IV và gây nôn.

+ Trung tâm vagus và trung tâm dây

thầ2n kinh III cũng bị kích thích, nên

Morphin làm chậm nhịp tim, co đồng tử + Kích thích trung tâm thải nhiệt ở vùng dưới đồi : Gây giảm nhiệt.

+ Giúp tăng thải ADH ( hormon kháng niệu ), A.C.T.H, F.S.H,T.S.H,L.H.L.T.

2.2 Các tác dụng ngoại biên:

* Trên cơ trơn :

- Ruột : trên thành ruột và đám rối

thần kinh, có nhiều receptor với

Morphin nội sinh Opioid làm giảm nhu động ruột do cường phó giao cảm trung ương và ngoại biên

- Trên các cơ trơn khác, gây co thắt cơoddi, Opioid làm tăng trương lực, tăng

co bóp nên có thể làm xuất hiện cơn

hen trên người có hen ( do co khí quản ), bí đái ( có thắt cơ trơn bàng quang )

2.3 Chỉ định điều trị của morphin và các dẫn xuất :

Giảm đau ( những cơn đau dữ dội, cấp ) Cần thận trọng khi đau bụng cấp mà chưa rõ nguyên nhân, vì Morphin làm

mất triệu chứng đau nên khó theo dõi

bệnh… Để giảm đau ở những bệnh

không chữa khỏi được ( như ung thư

thời kỳ cuối ), có thể dùng Morphin quá

7 ngày

Chống sốc ( do chấn thương, sau khi

đẻ, hoặc do phản ứng sau tiêm

- Rối loạn thần kinh : vật vã, mê sảng.

- Giảm ho : Codein ( Metyl morphin,

alcaloid của thuốc phiện, giảm đau

kém, ít ức chế hô hấp, ức chế trung tâm

ho mạnh hơn morphin )

- Chống đi lỏng ( thường dùng chế

phẩm của thuốc phiện ) : cao thuốc

phiện toàn phần ( Omnoponum,

pantoponum )

2.4 Chống chỉ định :

Không dùng Morphin khi :

- Trẻ em dưới 5 tuổi

- Chức phận hô hấp kém sút ( khí thũng phổi, người gù vẹo …)

- Thương tổn ở đầu và mổ sọ

- Hen phế quản ( cơ trơn phế quản bị co thắt bởi Morphin )

- Phù phổi cấp ở thể nặng ( truỵ mạch, nhịp thở Cheyne- Stokes )

2.5 Dẫn chất của morphin

Những dẫn xuất của morphin như

Thebain, Dionin, Dicodid, Dilaudid, Eucodal… cũng có tác dụng như

Morphin : giảm đau, gây sảng khoái, gây nghiện

- Các bệnh gan, thận mạn tính

- Ngộ độc rượu, barbiturat

Thuốc phiện toàn phần (Omnoponum,

Pantoponum ).

Chữa ỉa chảy Trong thuốc phiện, thì tác dụng Morphin được hiệp đồng vượt mức bởi Alcaloid nhân Ben zyl - isoquinolein như Papaverin, làm giảm cường kiện

ruột, làm giãn cơ trơn ống tiêu hoá Còn dùng để giảm đau.

Chống chỉ định : giống như ở Morphin.

2.6 Chế phẩm chứa thuốc phiện tương đương với 0,01 g morphin:

Các OPiat tổng hợp

3.1 Pethidin ( Meperidin, Dolosal,

Dolantin, Dolargan )

Gảm đau kém Morphin 6 - 10 lần, ít

gây nôn, ít gây táo bón Không giảm

ho Ba lần ít độc hơn Morphin Pethidin chống co thắt ruột như Atropin

Huỷ phó giao cảm : làm tê liệt vagus và giãn đồng tử

Pethidin vẫn làm co cơ thắt Oddi : khi đau đường mật, phải dùng thêm

Atropin

áp dụng điều trị như Morphin, ngoài ra

còn giảm đau khi đẻ, vì ức chế các sợi cơ tử cung Rất hay dùng gây

tiền mê

Pethidin làm giảm huyết áp, nhất là

ở tư thế đứng

Dùng Pethidin cùng IMAO gây

nguy hiểm : hôn mê, tăng huyết áp, sốt cao xanh tím do làm tăng lượng Serotonin trong não

3.2 Methadon ( Dolophin, Amidone, Phenadon ).

An thần, giảm ho, giảm đau ( mạnh hơn Phethidin ), ít gây táo bón, dễ gây buồn nôn ( hay dùng cùng với Atropin

Dùng “ chữa ngộ độc” Heroin, vì nếu

nghiện Methadon, sẽ ít bị ràng buộc

hơn Morphin, Heroin

3.3 Dextromoramid.

Là dẫn xuất của Methadon, tác dụng

giảm đau mạnh hơn Morphin, nhưng

chóng hết hơn Morphin

3.4 Propoxyphen ( Darvon ).

Công thức tương tự Methadon, gắn vào receptor muy Tác dụng giảm đau bằng 1/2 đến 2/3 Codein

3.5 Fentanyl ( sublimaze ):

Thuốc tổng hợp, chỉ dùng tiêm bắp hoặc tĩnh mạch Tác dụng nhanh nhưng ngắn Mạnh hơn Morphin 100 lần : 100 g

Fentanyl có tác dụng giảm đau tương tự

10 mg Morphin

3.6 Sufentanyl ( Sufenta ).

Tác dụng và chỉ định tương tự Fentanyl, mạnh hơn Fentanyl 10 lần Thuốc tiêm tĩnh mạch

- Tiền mê, duy trì gây mê với thuốc mê

loại Barbiturat, Dinitơ oxyd.

3.8 Pentazoxin.

Giảm đau như Morphin; Nhưng cấu trúc

có thay đổi nên không gây sảng khoái Tác

dụng tương tự như Nalorphin, không gây

nghiện Đây là một tiến bộ lớn trong quá

trình tìm thuốc tổng hợp thay thế morphin.

iV Tương tác thuốc

4.1.Với các thuốc hướng tâm thần :

+ Thuốc ngủ :

Làm tăng suy giảm hô hấp do opiat gây ra,

tăng nguy cơ hạ huyết áp.

Liều nhỏ Babiturat + Opiat : tăng tác

dụng êm dịu, gây ngủ

+ Thuốc an thần chủ yếu :

Chlorpromazin, Droperidol : làm tăng tác dụng giảm đau của opiat (do đó

giảm được liều thuốc mê )

Thuốc an thần, thuốc mê + Opiat làm trầm trọng thêm sự suy giảm mạch, tai biến hạ huyết áp và ức chế hô hấp do

Opiat

+ Thuốc ức chế enzym MAO ( IMAO) : Pethidin + IMAO gây run, cứng đờ,

co giật, thở nhanh, tăng huyết áp, tăng tiết mồ hôi, có thể dẫn tới hôn mê (

tương tác này không xẩy ra với các

opiat khác )

Nguyên nhân IMAO ức chế giáng hoá Pethidin ở gan; và tăng Catecholamin ở tuỷ thượng thận

4.2 Với thuốc tác dụng trên thần

kinh thực vật :

+ Thuốc ức chế giao cảm + Opiat gây

giảm huyết áp nặng

+ Scopolamin + Opiat làm tăng tác

dụng êm dịu thần kinh nhưng cũng tăng

sự suy giảm hô hấp do Opiat gây ra

V Vấn đề quen thuốc - nghiện thuốc

- hội chứng cai thuốc.

* Một số vấn đề về dược động học :

* Hấp thu : Opiat được khuếch tán thụ

động hoàn toàn qua ống tiêu hoá Uống Morphin, sau khi từ ruột qua hệ thống cửa và gan, phần lớn bị giáng hoá ở gan ( tức là mất tác dụng ) trước khi vào

tuần hoàn

Một số thuốc như Dextromoramid,

Dextroproxyphen ít chuyển hoá ở gan, nên uống có tác dụng ổn định hơn

Morphin

* Phân phối :

Sau khi vào máu, các Opiat tập trung

nhiều ở não, gan, thận, phổi, lách, tim Tốc độ phân phối ở não tuỳ thuộc vào

hệ số phân tán dầu - nước của từng chất

mà có thể vượt qua màng sinh vật phát huy tác dụng trên thần kinh trung ương

Ví dụ : Morphin ít tan trong Lipit, khuếch tán chậm qua hàng rào máu não, vì vậy khi tiêm Morphin qua tĩnh mạch phải mất 5

phút sau mới xuất hiện tác dụng trên thần kinh trung ương Ngược lại, chất “ ma tuý” Heroin vì có hệ số phân tán dầu/ nước, lớn, tan trong Lipit hơn Morphin nhiều, nên tác dụng trên thần kinh trung ương xảy ra rất

nhanh :

ngay sau khi chích, người nghiện

Heroin đã có khoái cảm đặc biệt

Fentanyl , Phenophridin rất tan trong Lipit, có hệ số phân tán dầu/ nước hợp

lý : sau khi tiêm tĩnh mạch

Phenoperidin 2 phút hoặc Fentanyl 30 giây đã có tác dụng dược lý rõ rệt

Morphin dễ thấm qua hàng rào máu não của trẻ, các Opiat đều qua hàng rào nhau thai, cho nên người có thai dùng liên tục Opiat ( nghiện ) thì

nồng độ ở não thai gấp 3 lần não mẹ

dẫn đến sự đẻ non hoặc ảnh hưởng đến

sự phát triển của trẻ vì Opiat làm rối

loạn vùng dưới đồi

* Chuyển hoá và thải trừ :

- Với Opiat chuyển hoá ở gan tức là giải độc

- Có chu ký ruột - gan, tích luỹ thuốc

* Quen thuốc (Tolerance) : do

Morphin làm giảm AMP vòng - chất

truyền tin thứ hai, nên cơ thể đáp ứng

* Nghiện thuốc, phụ thuộc thuốc (

Dependentia, Addiction) :

Khi dùng Morphin ( ngoài đưa vào ),

cơ thể phản ứng : giảm tổng hợp

Endorphin, gây thiếu hụt Endorphin

Để đáp ứng nhu cầu, phải đưa Morphin

từ ngoài vào - hiện tượng lệ thuộc

thuốc

Hội chứng cai thuốc.

Morphin vào cơ thể cùng lúc có hai hệ thống bị tác động :

Guanylat cyclase GMP vòng

(+)Morphin

(-)

vòng

Khi ngừng thuốc đột ngột ( tức là

không còn Opiat trong cơ thể ) nhưng

các receptor đã quen đáp ứng với nồng

độ cao của thuốc Lúc này Endorphin

thay thế được tăng tổng hợp trong cơ

thể, nhưng không đáp ứng đủ thói quen của receptor;

Adenylcyclase không bị ức chế, AMP vòng cao vọt lên khác thường gây ra

các kích thích ( biểu hiện bằng các triệu chứng cai thuốc ) Lúc đó AMP vòng

tăng còn GMP vòng lại giảm, gây ra

đảo ngược tỷ số :

GMPvAMPv

+ Triệu chứng :

Vật vã, đau cơ, đau bụng, ngáp vặt,

tăng tiết các tuyến ( mồ hôi, nước mắt, nước mũi ), mạch nhanh, tăng huyết áp, nổi da gà, nôn, ỉa lỏng …

+ Xử trí : Có hai cách

- Cách thứ nhất: dùng loại opiat có tác dụng dài như Methadon (nội, ngoại

trú) Nhược điểm : phải dùng lâu 1 3

-5 tuần

- Cách thứ hai : điều trị triệu chứng

Chống bồn chồn, vật vã, chống

mất ngủ bằng Benzodiazepin nhưng nhược điểm là cũng gây

nghiện

Có thể dùng thuốc an thần mạnh :

nhưng lại có tác dụng phụ với hệ ngoại

bó tháp

Chống đau đớn : Aspirin, Paracetamol, Amidopyrin.

Chống tiêu chảy : Loperamid ( là loại Opioid không qua hàng rào TKTW)

Chống nôn : dùng Metoclopamid hoặc Metopimezin ( loại đầu là một

Neuroleptic loại Aminazin )

VI Các thuốc có tác dụng đối lập ( Antagonist ) với opiat

VII Thuốc giảm đau trung ương thứ

yếu.

7.1 Codein ( Methyl morphin )

7.2 Viseralgin forte, viên nén, viên

đạn.

Di-antalvic ( Dextroproxyphen + Paracetamol)

VIII Thuốc giảm đau ngoại vi

(GDNV )