Bài giảng bộ môn Dược lý học: Thuốc kháng virus

Nội dung chính được trình bày trong bài giảng gồm có: Một số kiến thức cơ bản về virus, các giai đoạn phát triển nhân lên của virus và cơ sở dùng thuốc kháng virus, phân loại các thuốc kháng virus, thuốc kháng virus herpes

THUỐC KHÁNG VIRUS

PHẦN I: ĐẠI CƯƠNG

1 Một số kiến thức cơ bản về virus

Mọi virus đều có 2 thành phần: acid nucleic và vỏ bọc bên ngoài Acid nucleic của virus gồm có 1 hoặc 2 chuỗi ADN hoặc ARN Vỏ protein được gọi

là capsid, một số virus có cả vỏ lipoprotein Lớp vỏ của virus có thể chứa các protein kháng nguyên

Virus phải sống ký sinh trong tến bào vật chủ, sự sao chép của chúng phụ thuộc chủ yếu vào các quá trình tổng hợp của tế bào vật chủ

1.1 Virus có acid nucleic là AND

- Các loại virus: Adenovirus (virus gây viêm kết mạc, viêm đường hô hấp trên), herpesvirus (gây thủy đậu, zona, herpes môi và đường tiết niệu…), poxvirus (gây đậu mùa), hepadnavirus (viêm gan B), papillomavirus (hột cơm)

- Sự phát triển, nhân lên: Trước tiên virus thâm nhập vào nhân tế bào vật chủ Sau đó ADN virus được sao mã vào ADN và ARNm của tế bào vật chủ nhờ ARNm polymerase của tế bào vật chủ ARNm được dịch mã theo cách thông thường của tế bào vật chủ để thành các protein đặc hiệu của virus Virus đậu mùa, có thể sao chép ngay trong bào tương của tế bào vật chủ

1.2 Virus có acid nucleic là ARN

- Các loại virus: rhabdovirus (virus gây bệnh dại), measles (rubella) virus (gây bệnh sởi), picormavirus (virus gây bại liệt, viêm màng não, cảm lạnh), arbovirus (sốt vàng), orthromyxovirus (cúm), paramyxovirus (sởi, quai bị), arenavirus (viêm màng não, sốt Lassa)

- Sự phát triển nhân lên: sau khi xâm nhập vào trong tế bào vật chủ sẽ dựa vào hoặc là các enzym trong hạt virus để tổng hợp ARNm, hoặc là ARN virus được dùng như chính ARNm dịch mã thành các protein virus Riêng các retrovirus có chứa enzym enzym sao mã ngược, có thể tạo ADN và ARN virus Sau đó, bản sao ADN tích hợp vào gen của tế bào vật chủ và nhờ tế bào vật chủ để tổng hợp thành các protein virus

Thường quá trình sao chép của virus diễn ra đỉnh điểm vào thời gian trước khi triệu chứng lâm sàng xuất hiện Vì vậy để đạt hiệu quả điều trị tốt nên bắt đầu điều trị sớm

2 Các giai đoạn phát triển nhân lên của virus và cơ sở dùng thuốc kháng virus

Bảng 1: Các giai đoạn nhân lên của virus và mục tiêu tác động của thuốc kháng virus

Xâm nhập vào tế bào

- Virus bám dính vào tế bào

- Virus xâm nhập vào tế bào

Bẫy receptor hòa tan, kháng thể receptor

Tháo vỏ

Giải phóng genom của virus

Chẹn kênh ion, chất làm bền vững màng receptor

Sao mã của genom của virus Chẹn kênh ion, chất làm bền vững màng

capsid Dịch mã của protein virus Ức chế các enzym tham gia vào quá trình

sao mã của virus Các protein điều hòa (sớm) Interferons

Các protein cấu trúc (muộn) Các chất ức chế protein điều hòa

Thay đổi sau dịch mã Các chất ức chế protease

Tập hợp các thành phần của viritron Interferons, các chất ức chế protein tập hợp Thoát khỏi tế bào vật chủ Chất ức chế neuraminidase, kháng thể

chống virus

3 Phân loại các thuốc kháng virus

3.1 Thuốc kháng virus herpes

Acyclovir, cidofovir, famciclovir, foscarnet…

3.2 Thuốc chống HIV (thuốc kháng virus sao chép ngược)

Zindovudin, didanisin, stavudin, zalcitabin, lamivudin

3.3 Thuốc kháng virus cúm

Amantadin, rimantadin, oseltamvir, zanamivir

3.4 Thuốc kháng virus khác

Thuốc kháng virus đậu mùa: Isatin -  - Thiosemicarbazone (Methiaone), N - methyl - isatin -  - Thiosemicarbazone (Marburan)

Các cytokin: interferons

PHẦN II: CÁC THUỐC

1 Thuốc kháng virus herpes

Herpes virus gồm có Herpes simplex virus (HSV) và Varicella - zoster virus (VZV) đặc trưng bằng sự gây tổn thương lớp niêm mạc da Herpes simplex virus chia làm 2 typ: typ 1 (HSV-1), gây các bệnh ở miệng, mặt, da, thực quản hoặc não; typ 2 (HVS -2) gây bệnh ở đường sinh dục, trực tràng, da, tay hoặc não

1.1 Acyclovir Acyclovir là 1 dẫn xuất guanosin không vòng

Hình 1: công thức hóa học của Acyclovir

1.1.1.Dược động học

Hấp thu tốt qua đường uống Sinh khả dụng theo đường uống là 10 - 30% và giảm khi tăng liều Nồng độ tối đa trong huyết tương là 0,4-0,8 mcg/ml khi dùng liều 200mg, 1,5 - 2 mcg/ml khi dùng liều 800mg Khi tiêm tĩnh mạch liều 5mg/kg, cách 8 giờ 1 lần, thì nồng độ duy trì trong huyết tương là 0,7mcg/ml

Acyclovir thấm được vào hầu hết các mô và dịch, nồng độ trong dịch não tủy đạt tới 50% nồng độ huyết tương

Thải trừ chủ yếu qua thận (lọc cầu thận và bài xuất ở ống thận) Thời gian bán thải là 2,5 giờ

1.1.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng

* Tác dụng: kháng herpes simplex virus cả typ 1 và 2 (HSV -1 và 2, kháng virus gây bệnh thủy đậu và zona (Varicella-zoster virus: VZV)

* Cơ chế tác dụng

* Acyclovir ức chế tổng hợp ADN virus (ức chế quá trình sao mã của virus) để

có hoạt tính, acyclovir được phosphoryl hóa

- Phosphoryl hóa lần thứ I dothymidin kinase đặc hiệu của virus (HSV) tạo thành dẫn xuất monophosphat

- Phosphoryl lần thứ II và III do các enzym của tế bào vật chủ, để thành các hợp chất di và tris-phosphat Ái lực của HSV thymidin kinase mạnh hơn khoảng 200 lần so với enzym của vật chủ, vì vậy acyclovir được họat hóa hầu như chọn lọc trong các tế bào nhiễm HSV

Acyclovir triphosphat ức chế tổng hợp ADN virus theo 2 cơ chế:

- Tranh chấp với deoxyguanosin triphosphat (DGTP) nội sinh của ADN polymerase của virus, nên ức chế ADN polymerase của virus mạnh hơn nhiều so với tế bào của vật chủ

- Gắn chặt vào ADN virus như chất kết thúc chuỗi AND

Hình 3:

1.1.3 Tác dụng không mong muốn

Thuốc ít có tác dụng phụ Có thể gặp buồn nôn, tiêu chảy, nhức đầu

Đôi khi gặp suy thận và triệu chứng thần kinh (run cơ, mê sảng), do truyền tĩnh mạch, cần truyền chậm và bù nước

1.1.4.Chỉ định

- Herpes sinh dục, môi: uống 200mgx5lần/ngày

- HSV não và nhiễm HSV ở trẻ mới sinh: tiêm tĩnh mạch 10mg/kg, cách 8 giờ/lần

- Bệnh thủy đậu và zona: VZV kém nhạy cảm hơn HSV

Uống 800mg x 5 lần/ngày Trẻ em, uống 20mg/kg x 6 giờ/lần

Tiêm tĩnh mạch 10mg/kg, cách 8 giờ/lần

1.2 Valacyclovir

Valacyclovir là ester của acyclovir Khi uống vào cơ thể sẽ được chuyển nhanh thành acyclovir, đạt mức huyết tương lớn hơn từ 3 - 5 lần khi uống acyclovir, và gần bằng với acyclovir tiêm tĩnh mạch

Dược động học, tác dụng và cơ chế tác dụng giống với acyclovir

Chỉ định:

- Herpes sinh dục tái nhiễm: uống 500mg x 2 lần/ngày

- Nhiễm HZV: uống 1g, cách 8 giờ 1 lần

1.3 Ganciclovir

Ganciclovir là chất tương tự guanin nucleosid, có công thức gần giống acyclovir (hình 1)

1.3.1 Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng theo đường uống là 6 - 9% Nồng độ cao nhất trong huyết tương khi uống 1000mg, cách 8 giờ/lần là 0,5 - 1,2 mcg/ml Tiêm tĩnh mạch 5mg/kg, sau 1 giờ đạt được nồng độ huyết tương trung bình là 10 mcg/mL

Phân phối: Nồng độ trong dịch não tủy bằng 50% nồng độ huyết tương

Chuyển hóa: thuốc ít bị chuyển hóa

Thải trừ: thuốc thải trừ qua thận Trên 90% ganciclovir thải qua thận dưới dạng không bị chuyển hóa Thời gian bán thải là 2 - 4 giờ

1.3.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng

* Tác dụng: ganciclovir có tác dụng kháng HSV, VZV, CMV (Cytomegalovirus: nhiễm virus tiềm tàng, không triệu chứng, gây tăng bạch cầu đơn nhân và gây các bệnh thứ phát) và EBV (Epstein-Barr virus: liên quan đến

vai trò gây ung thư) Tác dụng trên CMV mạnh hơn acyclovir tới 100 lần, cao hơn nồng độ acyclovir triphosphat 10 lần

* Cơ chế tác dụng: ganciclovir cũng phải phosphoryl 3 lần để trở thành dạng có hoạt tính, có tác dụng ức chế tranh chấp với AND polymerase của virus, nhưng không làm kết thúc tổng hợp chuỗi AND

1.3.3 Tác dụng không mong muốn

- Độc tính lớn nhất là suy tủy: giảm bạch cầu trung tính (15 - 40%), giảm tiểu cầu (5 - 20%) Giảm bạch cầu thường gặp vào tuần thứ 2; có thể hồi phục sau ngừng thuốc 1 tuần

- Độc tính trên hệ thần kinh: bệnh nhân có thể bị nhức đầu, khoảng 5-15% có biểu hiện rối loạn tâm thần và cơn co giật

Trên động vật thực nghiệm: độc tính với thaivà có thể gây ung thư

1.3.4 Chỉ định

- Viêm phổi do CMV ở bệnh nhân AIDS và suy giảm miễn dịch

- Viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch thứ phát (do AIDS, suy dinh dưỡng…)

- Viêm đại tràng và viêm thực quản do CMV

- Dự phòng bệnh do CMV ở bệnh nhân được phẫu thuật ghép võng mạc

1.3.5 Chế phẩm và liều dùng

Ganciclovir (cytovene): viêm nang 250mg; lọ 500mg để tiêm tĩnh mạch Uống 1g, cách 8 giờ/lần

Tiêm tĩnh mạch liều khởi đầu 5mg/kg, cách 12 giờ/lần, trong 10 - 21 ngày, liều duy trì từ 5mg/kg/ngày, 6 tuần đến 14 tuần

1.4 Penciclovir và famciclovir

Penciclovir là một dẫn chất guanosin không vòng

Famciclovir là dạng tiền thuốc (prodrug) diacetyl ester của 6 - deoxy peniclovir Sau khi vào cơ thể famciclovir chuyển thành penciclovir

1.4.1 Dược động học

Khi uống famciclovir được chuyển thành penciclovir qua chuyển hóa ở gan

do khử acetyl của chuỗi bên và oxy hóa nhân purin Nồng độ cao nhất trong huyết tương đạt được 2mcg/mL khi uống với liều 250mg

Thời gian bán thải của penciclovir khoảng 2 giờ, trên 90% thải trừ qua thận (lọc qua cầu thận và bài xuất tích cực qua ống thận dưới dạng không chuyển hóa) Thời gian bán thải của dạng triphosphat penciclovir trong tế bào là 7 - 20 giờ nên hiệu quả kháng virus kéo dài

1.4.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng

Có tác dụng kháng HSV - 1, HSV- 2, VZV, EBV (Epstein - Barr virus) và virus viêm gan B

Sau khi uống, famciclovir được chuyển nhanh chóng thành penciclovir do chuyển hóa qua gan lần thứ 1 Penciclovir là dạng hoạt tính của thuốc, có nhiều điểm giống acyclovir

Penciclovir cũng phải phosphoryl hóa 3 lần để thành penciclovir triphosphat

có hoạt tính ức chế tranh chấp với ADN polymerase của virus Penciclovir triphosphat ức chế ADN polymerase virus yếu hơn acyclovir triphosphat 100 lần, nhưng nồng độ lại giữ được cao và lâu hơn trong tế bào nhiễm virus

Khác với acyclovir, penciclovir không làm kết thúc tổng hợp chuỗi ADN

Có kháng chéo giữa acyclovir là famciclovir

1.4.3 Tác dụng không mong muốn

Thuốc ít tác dụng phụ: có thể gặp nhức đầu, tiêu chảy, buồn nôn Trên động vật thực nghiệm, khi cho uống kéo dài đã thấy làm giảm sản sinh tinh trùng

và có thể gây khối u Nhưng trên người, chưa thấy ảnh hưởng đến sinh sản

1.4.4 Chỉ định

- Herpes sinh dục thời kì đầu: uống 250mg x 3 lần/ngày, trong 5 đến 10 ngày Hiệu quả tương đương acyclovir

- Herpes sinh dục tái nhiễm: 125 -250mg x 2lần/ngay x 5 ngày

1.5 Foscarnet

Foscarnet: (trinatri - phosphonoformat) là một hợp chất pyrophosphat vô

cơ, có tác dụng trên mọi loại herpes và HIV

1.5.1 Dược động học

Thuốc không hấp thu qua đường tiêu hóa, nên chỉ có dạng tiêm, sau khi truyễn tĩnh mạch 60mg/kg, 8 giờ 1 lần, nồng độ cao nhất trong huyết tương là

450 - 575 mcg M Nồng độ trong thủy tinh thể gần tương đương với ở huyết tương; trong dịch não tủy bằng 2/3 nồng độ huyết tương Thuốc lắng đọng trong xương tới 30% liều dùng

Thải trừ chủ yếu (80%) qua thận Thời gian bán thải là 4 - 8 giờ

1.5.2 Cơ chế tác dụng

Foscarnet ức chế tổng hợp acid nhân của virus do trực tiếp ức chế ADN polymerase, ARN polymerase của herpes virus và enzym sao chép ngược của HIV, không cần phosphoryl hóa trong tế bào vẫn có hoạt tính

Foscarnet ức chế ADN polymerase của herpes virus mạnh hơn 100 lần so với

tế bào người Nồng độ ức chế CMV là 100 - 300 mcg, ức chế herpes virus khác

là 80 - 200 mcg M

1.5.3 Tác dụng không mong muốn

- Độc với thận, gây suy thận

- Có thể gây hoại tử ống thận, đái tháo nhạt do thận Bổ sung nhiều muối có thể phòng được độc tính với thận

- Gây hạ calci - huyết

- Tăng creainin huyết thanh, ngừng thuốc sẽ hồi phục

- Độc với thần kinh: nhức đầu, ảo giác và cơn co giật

- Dùng liều cao hoặc truyền tĩnh mạch nhanh dễ bị mất nước

1.5.4 Chỉ định

- Viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân AIDS

- Viêm đại tràng và thực quản

- Các trường hợp nhiễm virus đã kháng với thuốc, ví dụ: nhiễm HSV đã kháng acyclovir, nhiễm VZV kháng acyclovir

1.6 Các thuốc khác

- Ganciclovir

- Cidofovir

- Fomivisen

- Trifluridin

- Valacyclovir

- Valganciclovir

2 Thuốc kháng virus sao chép ngược (antiretroviral agents): Thuốc chống

HIV (human immunnodeficiency virus)

HIV là virus thuộc họ retrovirus, genom là 2 phân tử ARN và có enzym sao chép ngược HIV tấn công phân các tế bào lympho, đại thực bào, bạch cầu đơn nhân và tế bào thần kinh sợi nhánh

HIV/AIDS thực sự là một căn bệnh thế kỷ Hiện nay, Việt Nam đã phát hiện được trên 80.000 trường hợp nhiễm HIV, nhưng số nhiễm thực tế có thể lên đến 200.000 Thuốc kháng HIV điều trị nhằm kéo dài cuộc sống của người bệnh

2.1 Các giai đoạn phát triển của HIV

Giai đoạn 1: xâm nhập tế bào vật chủ:

- HIV gắn vào receptor của tế bào

- Hòa màng và thoát vỏ

- Sao chép ngược ARN thành ADN

- Tích hợp ADN và ADN tế bào

Giai đoạn 2: tế bào phát triển nhân lên

- Tổng hợp protein virus

- Tổng hợp ARN của virus

- Tổ hợp thành virus mới

- Giải phóng các hạt virus mới

2.2 Các cách tác dụng của thuốc kháng virus: về nguyên tắc lý thuyết các

thuốc kháng HIV có thể tác động lên virus thông qua các cơ chế sau:

- Ngăn cản virus gắn vào các receptor tế bào

- Ngăn cản sự hòa mạng và thoát vỏ virus

- Kìm hãm sự sao chép ngược từ ARN

- Ngăn cản sự tích hợp của ADN virus vào ADN của tế bào vật c.hủ

- Ngăn cản sự sao mã muộn hay sự tổ hợp của virus và sự nảy chồi

Trong từng cơ thể trên các thuốc thường ức chế những enzym đặc hiệu riêng của HIV

Trong quá trình phát triển nhân lên của HIV, có sự tham gia của các enzym quan trọng sau:

- Enzym sao chép ngược - Reverse transciriptase (RT), có tác dụng chuyển mạch đơn ARN của HIV thành mạch kép AND

Integrse là enzym có tác dụng tích hợp ADN của provirus vào nhiễm sắc thể của tế bào vật chủ

- Các protease là các enzym tham gia trong quá trình tổng hợp nhiều protein cấu trúc của lõi virus và các enzym chủ yếu, trong đó có cả RT

Các thuốc kháng HIV là loại thuốc ức chế enzym sau:

- Thuốc ức chế enzym sao chép ngược (reverse transcriptase inhibitors): Zindovudin, didanodin, stavudin, lamivudin…

- Thuốc ức chế protease (protease inhibitors): Sanquinavir, indinavir…

- Thuốc ức chế intergrase (intergrate inhibitors): đang thử nghiệm

2.3 Các thuốc kháng HIV

Bảng 2: Các thuốc kháng HIV

Các thuốc ức chế enzym

sao chép ngược

Zidovudin AZT, Retrovir, Videx EC ++

Các thuốc ức chế

protease

2.3.1 Thuốc ức chế enzym sao chép ngược

2.3.1.1 Zindovudin (azidothymidin, AZT)

Zindovudin là thuốc có nguồn gốc tổng hợp, từ 1964 được sử dụng để chống ung thư, sau thấy thuốc có tác dụng chống virus, từ 1985 zindovudin được sử dụng làm thuốc kháng HIV

* Dược động học

Hấp thu nhanh qua tiêu hóa và phân bố vào mọi mô, nồng độ trong dich não tủy bằng 60% trong huyết tương Sinh khả dụng khoảng 65%, t/2 huyết tương là 1,1 giờ, nhưng dạng hoạt tính trong tế bào có t/2 = 3 giờ Thải trừ 90% qua thận

* Tác dụng và cơ chế tác dụng

Zindovudin kháng được cả 2 loại HIV - 1, HIV - 2 và các virus hướng lympo

T của người

Sau khi nhập vào tế bào, zindovudin cần phải phosphoryl hóa 3 lần để tạo thành zindovudin 5-triphosphat mới có họat tính

Trong tế bào, dạng hoạt tính có thời gian bán thải khoảng 3 giờ, Zindovudin

5 - triphosphat ức chế tranh chấp với deoxythymidin triphosphat của RT Ngoài

ra còn tranh chấp với thymidin triphosphat để tạo ra ADN provirus không hoàn chỉnh

* Tác dụng không mong muốn

- Gây thiếu máu, thường xảy ra trong 4 tuần đầu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu

- Đau đầu, mất ngủ, chán ăn, buồn nôn, mệt mỏi, đau cơ xảy ra trong vài tuần đầu

- Tác dụng phụ xuất hiện muộn hơn (6 -17 tháng) xuất hiện sắc tố ở các móng, cơn co giật, hội chứng giống viêm nhiều cơ

- Các thuốc acetaminophen, aspirin, indomethacin, probenecid… Ức chế phản ứng glucuronyl transferase ở gan (enzym tham gia phản ứng giáng hóa) sẽ làm tăng tai biến độc tính về máu của AZT, không nên dùng chung

* Chỉ định và liều lượng

Điều trị nhiễm HIV (tác dụng với nhiễm HIV - 1) Uống 200mg, cách 8 giờ/lần; hoặc 100mg x 5 lần/ngày

Có thể phối hợp với thuốc ức chế enzym sao chép ngược khác hoặc thuốc ức chế protease

Chế phẩm: AZT (retrovir) viên nang 100mg, lọ 200mg/20ml

2.3.1.2 Didanosin (ddI)

Didanisin, được dùng điều trị HIV/AIDS từ cuối năm 1991 Tác dụng cả trên HIV-1 và HIV -2

* Dược động học

Didanisin bị phá hủy nhanh ở môi trường acid, vì vậy mọi chế phẩm uống đều chứa chất làm trung hòa pH của dịch vị Cần uống lúc đói Uống sau bữa ăn làm giảm hấp thu tới 50%

Nồng độ cao nhất trong huyết tương của liều uống 300mg là 1mcg/ml Nồng độ trong dịch não tủy bằng 30% nồng độ trong huyết tương

Thải trừ qua thận Thời gian bán thải là 0,6 - 1,5 giờ, nhưng t/2 trong tế bào của sản phẩm chuyển hóa ddI (ddATP) là 8 - 24 giờ

* Tác dụng và cơ chế tác dụng

Thuốc ức chế HIV do ức chế enzym sao chép ngược của virus Sau khi thâm nhập vào tế bào, didanosin được phosphat (ddATP), tranh chấp với dATP (deoxyadenosin triphosphat), ức chế RT của virus, đồng thời ngăn cản kéo dài chuỗi ADN, ngăn cản tổng hợp ADN của provirus

* Tác dụng không mong muốn