Sirolimus hợp chất tự nhiên làm chậm lão hóa

Bài viết tiến hành nghiên cứu về Sirolimus hợp chất tự nhiên làm chậm lão hóa, cấu tạo phân tử và tác dụng của Sirolimus, sản xuất Sirolimus trong công nghệ sinh học.

1 Sirolimus

Sirolimus là hợp chất tự nhiên do vi khuẩn

Streptomyces hygroscopicus thuộc chi

Strepto-myces trong họ Streptomycetaceae có trong đất

sản sinh ra Streptomyces hygroscopicus là vi

khuẩn Gram dương, có hình sợi, sống hiếu khí,

thuộc sinh vật nhân sơ (prokaryote) đã được tìm

thấy lần đầu tiên (năm 1970) trong đất ở Rapa

Nui Easter Island (đảo Phục Sinh) ngoài khơi

Chile [1][4]

Sirolimus còn gọi là rapamycin, tên gọi này

đến từ Rapa Nui, tên bản địa của Easter Island,

nơi mà lần đầu tiên Suren Sehgal phát hiện ra

hợp chất này được trong các mẫu đất [1] Đây là

chất đặc trưng chủ yếu bởi khả năng ngăn chặn

hệ thống miễn dịch, được sử dụng trong việc

phòng chống “từ chối” khi phẫu thuật cấy ghép

và tác dụng của nó đã được cơ quan quản lý thực

phẩm, dược phẩm Mỹ (US Food and Drug

Ad-ministration-FDA) chấp thuận tháng 9/1999, từ

đó được thương mại hóa với tên gọi Rapamune

bởi Pfizer (tên trước đây Wyeth đã dùng)[1][4]

Tuy nhiên, gần đây, những kết quả nghiên cứu

cho thấy, tác dụng quan trọng nhất của Sirolimus

là chống lão hóa, kéo dài tuổi thọ và một số bệnh

Sirolimus

Hợp cHất tự nHiên làm cHậm lão Hóa

n Nguyễn Dương Tuệ

“tai quái” khác, đặc biệt là hội chứng HGPS (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome) - bệnh

do đột biến di truyền ở người liên quan đến lão hóa và tuổi thọ, vì thế người ta đã gắn cho nó những cái tên như “thuốc trường sinh”, “thuốc tiên” và thôi thúc các nhà công nghệ sinh học tập trung nghiên cứu để tìm ra các giải pháp nuôi

cấy vi khuẩn Streptomyces hygroscopicus sao cho

lên men tốt để sản xuất ra nhiều Sirolimus hơn

2 Tác dụng

Điều mà mọi người quan tâm nhiều hơn đối với Sirolimus (rapamycin) là nó có tác dụng làm

Khuẩn lạc và tế bào vi khuẩn Streptomy hygroscopicus

chậm lão hóa, tăng tuổi thọ cho dù ban đầu nó được

sử dụng như là một chất kháng nấm Bởi thế, việc sử

dụng kháng nấm đã bị bỏ rơi khi phát hiện ra nó có

tác dụng ức chế miễn dịch mạnh và tính chống lại sự

tăng lên nhanh số lượng tế bào (antiproliferative)

trong ung thư Những kết quả thu được khi nghiên

cứu, thực nghiệm trên động vật đã được chứng minh

là có tác dụng kéo dài tuổi thọ của chuột tới 14% và

progerin cũng có vai trò trong quá trình ngăn ngừa

lão hóa ở người bình thường [3] Trong bài báo đăng

ở Health and medicine (09 Jul 2009), nhà nghiên cứu

Daniel Cressey cho rằng đây là một loại thuốc có

trong tự nhiên và ngay từ đầu được sử dụng cho

người Kể từ đó, nó cũng dùng cho những bệnh nhân

cấy ghép trong phẫu thuật, nhờ đó mà các nhà nghiên

cứu Matt Kaeberlein, Brian Kennedy ở trường Đại

học Washington, Seattle, đã gọi là “thuốc tiên” của

sự sống

Hội chứng HGPS (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome) là một trong những hội chứng già trước tuổi rất sớm (progeroid), một bệnh di truyền dù hiếm gặp, đặc trưng bởi sự xuất hiện sự lão hóa nhanh ở trẻ em do rối loạn

di truyền trong đó có các triệu chứng giống như các biểu hiện của quá trình lão hóa, được thấy

ở tuổi còn nhỏ, có thể gây tử vong [5] Rối loạn này tuy có tỷ lệ mắc thấp, (1/8.000.000 ca sinh sống) nhưng khá nguy hiểm [6][7] Hội chứng Progeria được mô tả lần đầu tiên vào năm 1886 bởi Jonathan Hutchinson [6] và năm 1897 bởi Hastings Gilford [7] Sau đó được đặt tên là hội chứng Progeria Hutchinson-Gilford Ở những bệnh nhân HGPS, nhân tế bào có hình thái bất thường đáng kể chứ không phải là hình dạng giống như chúng ta thường thấy ở những người khỏe mạnh

Trong những năm cuối thế kỷ 20, nghiên cứu về

Progeria mang lại rất ít thông tin Đến năm 2003,

nguyên nhân của Progeria được phát hiện là một đột

biến điểm ở codon 608 (G608G) của gen LMNA Gen

LMNA là gen mã hóa một protein gọi là prelamin A

Prelamin A có một nhóm farnesyl gắn vào nó tạo ra

pro-tein bất thường được gọi là progerin và nó vĩnh viễn

gắn liền với màng nhân tế bào Việc progerin tích tụ

trong tế bào được neo vào màng nhân tế bào thành một

khối làm cho hình thái cấu trúc nhân trở nên bất thường

[3] Các nhà khoa học nhận thấy, hội chứng đội biến

gen HGPS đã khiến cho loại protein đột biến progerin

này được tăng lên về số lượng trong tế bào khiến chúng

bị lỗi và lão hóa nhanh hơn bình thường

Từ lâu nay, trẻ em bị progeria rất khó chữa khỏi, bệnh thường phát triển các triệu chứng đầu tiên trong thời gian vài tháng đầu đời Các triệu chứng sớm nhất có thể bao gồm xơ cứng bì một nơi nào đó và trở nên rõ ràng hơn khi trẻ được 18-24 tháng tuổi Ở những bệnh nhân này, sự tăng trưởng cơ thể

bị hạn chế, rụng tóc và có một khuôn mặt đặc biệt: mặt nhỏ với một hàm lõm nông và một cái mũi bị chèn ép Sau đó, tiến triển bệnh làm cho da nhăn nheo, xơ vữa động mạch, suy thận, giảm thị lực và có vấn đề về tim mạch Trẻ bị HGPS còn bị xơ cứng bì, xơ cứng và thắt chặt của da trên thân thể, tứ chi

Người được chẩn đoán mắc chứng rối loạn này thường

có các cơ quan nhỏ, yếu ớt giống như những người cao

tuổi Da mặt thường bị nhăn, với một cái đầu lớn hơn

trong mối tương quan với các cơ quan, một khuôn mặt

hẹp và một mũi nhỏ, đáng chú ý đôi mắt khác người

bình thường, tĩnh mạch da đầu nổi bật (dễ thấy rõ ràng

hơn bởi rụng tóc) Cơ xương khớp thoái hóa gây mất

mỡ cơ thể và cơ bắp, khớp cứng, trật khớp hông và các

triệu chứng khác vốn hầu như vắng bóng ở những

người chưa vào độ tuổi già

Cô bé Hayley Okines, sống tại Sussex (Anh), là một

trường hợp điển hình của hội chứng đột biến gen

HGPS Hayley vừa tròn 13 tuổi vào tháng 1/2011,

nhưng khuôn mặt của cô bé chẳng khác một cụ già

Các bác sĩ cho biết, hội chứng HGPS khiến bé Hayley

già nhanh hơn 8 lần so với một người bình thường

Hoặc 2 cậu bé ở Mỹ đã trở thành những ông già dù

mới 8 tuổi

Nhiều nghiên cứu những năm qua về tác dụng của

rapamycin cho thấy loại “thần dược” này có khả năng

kéo dài tuổi thọ khoảng hơn 10 năm Khi điều trị bằng

rapamycin, protein đột biến progerin sẽ bị đẩy ra khỏi

các tế bào trong cơ thể và giúp những tế bào này trở

lại trạng thái bình thường khỏe mạnh Ngoài ra, chất

rapamycin cũng có tác dụng giúp các tế bào sống lâu

hơn bình thường Theo các nhà khoa học người Mỹ,

các tế bào của những trẻ em mắc hội chứng già trước

tuổi đã có thể sống lâu hơn sau khi được điều trị bằng

loại thuốc “trường thọ” rapamycin Tiến sĩ Francis

Collins, một trong những nhà khoa học xuất sắc và

cũng là thành viên nhóm nghiên cứu, hy vọng phát

hiện của họ sẽ giúp tìm ra một phương pháp điều trị

mới đối với hội chứng HGPS - một hội chứng đột biến

gen đẩy nhanh quá trình lão hóa và khiến bệnh nhân có thể chết khi còn ít tuổi[6][7] Bởi thế, các nhà khoa học đặc biệt quan tâm

về progeria vì qua đó có thể tiết lộ những manh mối về quá trình lão hóa bình thường [5][6]

Phương thức tác dụng của Sirolimus là ức chế IL-2 và các cytokine Cytokine là glyco-protein có khối lượng phân tử thấp, thường

từ 8-30 kDa, trung bình khoảng 25 kDa, rất quan trọng trong tín hiệu tế bào Cytokine được sản xuất bởi một phạm vi rộng của các

tế bào, kể cả tế bào miễn dịch như đại thực bào, tế bào lympho B, lympho T và tế bào mast, cũng như các tế bào nội mô, nguyên bào sợi và nhiều tế bào mô đệm; một cy-tokine nhất định có thể được sản xuất bởi nhiều hơn một loại tế bào Các glycoprotein này hoạt động trong vai trò là các chất trung gian điều hòa giữa các tế bào trong cơ thể

Có thể nói rằng cytokine là một ngôn ngữ chung của các tế bào trong cơ thể nhằm trao đổi thông tin giữa chúng với nhau do những glycoprotein này cũng làm trung gian điều hòa trực tiếp sự tương tác giữa các tế bào và kiểm soát các quá trình xảy ra trong khoang ngoại bào Rất nhiều yếu tố phát triển và cy-tokine hoạt động như những yếu tố giúp tế bào sống sót bằng cách ngăn ngừa hiện tượng chết tế bào Hợp chất này phát huy tác dụng thông qua các thụ thể đặc hiệu và có thể có các hình thức tác động như: cận tiết (paracrine), tự tiết (autocrine), nội tiết (en-docrine) và xúc tiết (juxtacrine) đặc biệt nó ảnh hưởng đến hoạt động và kích thích các

tế bào khác bởi cơ chế truyền tín hiệu phụ thuộc, thông qua tác động trên mTOR (mam-malian target of rapamycin) là một protein kinase serine/threonine có tác dụng theo chiều hướng tăng trưởng tế bào, tăng sinh tế bào, có trong con người được mã hóa bởi gen mTOR [4] Các mTOR làm rối loạn điều hòa trong các bệnh nhân, chẳng hạn như bệnh tiểu đường, béo phì, trầm cảm và một số bệnh ung thư [2] Với rapamycin thì hợp chất này sẽ ức chế mTOR bằng cách liên kết với các thụ thể của nó [6], nhờ đó mà ức chế các quá trình sinh trưởng, sinh sản tế bào diễn ra

và kết quả là kéo dài sự sống và do vậy mà

nó còn có tác dụng trong điều trị ung thư [6]

Cô bé Hayley Okines

Tài liệu tham khảo

1 Biotech, October 2014, Volume 4, Issue 5-Kinetics of rapamycin production by Streptomyces

hygroscop-icus MTCC 4003.

2 Beevers CS, Li F, Liu L, Huang S (2006) "Curcumin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated

signaling pathways in cancer cells" Int J Cancer119 (4)

3 De Sandre-Giovannoli, A.; Bernard, R.; Cau, P.; Navarro, C.; Amiel, J.; Boccaccio, I.; Lyonnet, S.; Stewart,

CL et al (Jun 2003) "Lamin a truncation in Hutchinson-Gilford progeria".Science 300 (5628)

4 Huang S, Bjornsti MA, Houghton PJ (2003) "Rapamycins: mechanism of action and cellular resistance".

Cancer Biol Ther 2 (3)

5 Lu MK, Gong XG, Guan KL mTOR in podocyte function: is rapamycin good for diabetic nephropathy?

Cell Cycle 2011; 10: 3415-3416

6 Korf B (2008) "Hutchinson-Gilford progeria syndrome, aging, and the nuclear la mina" N Engl J Med.

358 (6)

7 Merideth MA, Gordon LB, Clauss S et al (2008) "Phenotype and course of Hutchinson-Gilford progeria

syndrome" N Engl J Med 358 (6).

Theo Viviana Perez, một trợ lý giáo sư tại Khoa

Sinh hóa và Lý sinh học tại OSU College of Science,

một bước tiến quan trọng khi nghiên cứu rapamycin là

chúng ta tìm thấy lợi ích rõ ràng của hợp chất này là

nó không làm tăng sức đề kháng insulin nên có thể đáp

ứng không chỉ để tăng tuổi thọ mà để giải quyết một

số bệnh liên quan đến tuổi và cải thiện sức khỏe nói

chung Nhờ đó, họ có thể tìm thấy cách mà để mọi

người không chỉ sống lâu hơn, mà còn để sống tốt hơn

với một chất lượng cuộc sống cao hơn

3 Sản xuất Sirolimus trong công nghệ sinh học

Sirolimus (hay Rapamycin) là một hợp chất tự

nhiên nên khó có thể sản xuất theo con đường hóa học

mà phải bằng con đường sinh học Khi phân lập được

vi khuẩn Streptomyces hygroscopicus, bằng

con đường công nghệ sinh học sẽ cho nhiều lợi thế hơn như về môi trường nuôi cấy, thiết bị nuôi cấy, phương pháp nuôi cấy và các chỉ tiêu theo dõi Công trình nghiên cứu

để nuôi Streptomyces hygroscopicus MTCC4003 cùng các giải pháp để tăng trưởng tế bào nhằm sản xuất rapamycin tối

đa đã được thực thi theo phương pháp lên men chìm trong các bioreactor, lắc ở 300 rpm và sục khí Trong môi trường nuôi cấy, Fructose được sử dụng làm nguồn carbon duy nhất Đây là hydratcarbon phổ biến và

dễ kiếm Bằng các mô hình toán học đáng tin cậy và tối ưu hóa các thông số của quá trình lên men nên hàm lượng rapamycin thu được trong sản xuất là khá cao, đáp ứng được nhu cầu của y học

Với việc chú trọng đến hàng triệu dân số đang già đi, Novartis - công ty dược phẩm khổng lồ của Thụy Sĩ đã bước đầu xác định rapamycin là loại thuốc đầu tiên chống lão hóa được đưa ra thị trường [1] Mặt khác, trong thập niên vừa qua, sử dụng rapamycin cho thấy đây là loại thuốc không chỉ kéo dài cuộc sống mà còn ngăn chặn một số tác động do tuổi tác thông thường, ngăn ngừa

sự tấn công của ung thư, bệnh tim và Alzheimer./