Bài giảng Hợp chất thứ cấp thiên nhiên - Chương 2: Phân loại các hợp chất tự nhiên

Bài giảng Hợp chất thứ cấp thiên nhiên - Chương 2: Phân loại các hợp chất tự nhiên, cung cấp cho người học những kiến thức như: Các hợp chất terpenoids; Một số terpenoid điển hình; Tác dụng sinh học của terpenoid; Các hợp chất alkaloids; Chức năng sinh học của alkaloids;...Mời các bạn cùng tham khảo!

CHƯƠNG 2

PHÂN LOẠI CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN

 Không thể phân loại các sản phẩm thiên nhiên một cách cứng nhắc do sự đa dạng lớn về cơ cấu, chức năng, và con đường sinh tổng hợp.

 Các hợp chất trao đổi thứ cấp thành năm lớp chính:

1 Terpenoids và steroid,

2 Các chất axit béo và polyketides,

3 Các alkaloids,

4 Các polypeptide không tham gia cấu tạo ribosome,

5 Các cofactor của các enzyme

3 nhóm quan trọng : (1) terpenoids và steroid, (2) các polyketides và (3) các alkaloids (các hợp chất chứa nitơ)

PHÂN LOẠI CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN

PHÂN LOẠI CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN

Terpenoid và steroid

 Terpenoid bao gồm một phổ rất lớn cấu trúc dường như không có mối liên quan (hơn 35.000 hợp chất được sinh tổng hợp từ đơn vị isopentenyl diphosphate)

 Các terpenoid chiếm tỉ lệ lớn nhất trong số các chất chuyển hóa thứ cấp

 Hầu hết các chất thuộc lớp này là không hòa tan trong nước, được tổng hợp từ acetyl-CoA hoặc các sản phẩm trung gian của acetyl-CoA

Alkaloid

 Một lớp lớn và đa dạng các hợp chất tự nhiên (> 12.000 hợp chất đã biết)

Các hợp chất đều chứa một nhóm amin cơ bản trong cấu trúc của chúng

và được sinh tổng hợp từ các con đường sinh tổng hợp amino acid

Các hợp chất terpenoids

Các cấu trúc terpenoid

Đơn vị cấu tạo của terpen

 Tất cả các terpen có nguồn gốc từ sự kết hợp của các yếu tố 5-carbon (còn gọi là C5) hoặc đơn vịisoprene vì terpen có thể bị phân hủy ở nhiệt độ cao để tạo isoprene

 Các terpene đôi khi cũng được gọi là isoprenoid

 Terpen được phân loại theo số lượng đơn vị C5

 Ví dụ, các terpene có 10C, tức là có chứa hai đơn vị 5C được gọi là monoterpene, terpen có 15C(ba đơn vị C5) được gọi là sesquiterpene;

 Terpen có 20C (bốn đơn vị C5) được gọi là diterpenes

 Terpen lớn hơn bao gồm triterpenes (30 nguyên tử cacbon), tetraterpenes (40 nguyên tử cacbon)

và polyterpenoids ([C5]n nguyên tử cacbon, trong đó n> 8)

Ví dụ các terpenoid

• Sesquiterpene vòng là eudesmol trong dầu bạch đàn

• Diterpenes bao gồm bốn đơn vị isoprene có nguồn gốc từ các geranylgeranyl pyrophosphate (GPP)

Ví dụ kahweol, cembrene, cafestol và taxadiene Nhiều chất có hoạt tính sinh học như phytol vàretinol

• Triterpenes có sáu đơn vị isoprene từ các squalene và lanosterol được tìm thấy trong dầu ô liu vàmầm lúa mì

Một số terpenoid điển hình

Tác dụng sinh học của terpenoid

1 Kích thích tăng trưởng và phát triển

 Một số terpen liên quan đến tăng trưởng hay phát triển của cây và do đó có thể được coi là các chất chuyển hóa sơ cấp chứ không phải là chất chuyển hóa thứ cấp Ví dụ, giberelin là các diterpenes, một nhóm quan trọng của hormone sinh trưởng thực vật Brassinosteroid gồm một các hormone thực vật có chức năng điều tiết tăng trưởng có nguồn gốc từ triterpenes.

 Sterol là dẫn xuất triterpene đó là những thành phần thiết yếu của màng tế bào, được

ổn định bằng cách tương tác với các phospholipid.

 Các chất màu đỏ, cam và vàng là các carotenoid tetraterpene có chức năng như các sắc tố phụ trong quang hợp và bảo vệ các mô quang hợp khỏi bị oxy hóa bởi ánh sáng Các hormone là acid abscisic cũng là terpene C15 được tạo ra từ kết quả phân giải một tiền chất carotenoid.

 Tuy nhiên phần lớn các terpen là các chất chuyển hóa thứ cấp tham gia vào các quá trình tự bảo vệ của cây.

Cấu trúc của limonene (A) và tinh dầu bạc hà (B).

2 monoterpene liên quan đến phòng vệ chống lại côn trùng và các động vật ăn lá

(A, cây cam; B, cây bạc hà)

• Một số terpen là độc tố có chức năng răn đe đối với nhiều loài

côn trùng ăn cỏ và động vật có vú; do đó chúng đóng vai trò

phòng thủ quan trọng cho thực vật

• Ví dụ, dạng este monoterpene gọi là pyrethroid, có trong lá và

hoa của các loài thuộc chi Chrysanthemum, có khả năng chống

côn trùng Cả hai pyrethroid tự nhiên và tổng hợp là thành

phần phổ biến trong thuốc trừ sâu thương mại hiện nay vì

chúng không ảnh hưởng đến môi trường và độc tính không

đáng kể của chúng với động vật có vú

• Cây lá kim như thông và linh sam, monoterpene tích tụ trong

ống nhựa được tìm thấy trong lá, cành cây, và thân cây Các

hợp chất này độc hại cho nhiều loài côn trùng, bao gồm cả bọ

cánh cứng vỏ, đây là những loài gây hại nghiêm trọng của các

loài cây lá kim trên toàn thế giới

• Nhiều loài cây lá kim đáp ứng với sự phá hoại của bọ cánh cứng

bằng cách tăng cường tổng hợp monoterpene Nhiều loài chứa

hỗn hợp các monoterpene dễ bay hơi và sesquiterpene, gọi là

tinh dầu, tạo ra mùi đặc trưng từ tán lá

Tác dụng sinh học của terpenoid

1 Bảo vệ nhiều loài thực vật chống lại động vật ăn cỏ

• Tinh dầu có đặc tính chống côn trùng Chúng thường được tiết ra lớp

biểu bì để thể hiện độc tính của thực vật nhằm đẩy lùi các loài ăn cỏ

• Terpen được lưu trữ trong không bào hoặc các túi Tinh dầu có thể

được chiết xuất từ thực vật bằng cách chưng cất hơi nước và được

thương mại hóa làm hương liệu cho thực phẩm và nước hoa

• Trong số các hợp chất terpene không bay hơi có khả năng chống động

vật ăn cỏ là các dạng limonoid, một nhóm các triterpenes (C30) cũng

được gọi là các chất đắng trong trái cây họ cam quýt

• Chất có khả năng răn đe mạnh nhất đối với bọn côn trùng ăn lá là

azadirachtin, một loại limonoid phức tạp có nguồn gốc từ cây neem

(sầu đâu) của châu Phi và châu Á

• Azadirachtin gây ra cảm giác không muốn ăn ở một số loài côn trùng ở

liều rất thấp (50 phần tỷ), và nó tác động trực tiếp rất nghiêm trọng

đến hệ tiêu hóa Vì thế, chất này có tiềm năng để sản xuất các chất

chống côn trùng vì độc tính thấp đến động vật có vú Hiện nay một số

chế phẩm chứa azadirachtin đang được bán tại Bắc Mỹ và Ấn Độ

Ảnh chụp hiển vi điện tử trên đài hoa

của một hiền cây từ tô (Salvia

sclarea) và cây thuốc phiện

(marijuana) Các lông tiết giọt tinh dầu (tròn, trắng).

Azadirachtin

Tác dụng sinh học của terpenoid

• Các phytoecdysones, lần đầu tiên được tách từ cây dương xỉ thường

(Polypodium vulgare), là một nhóm steroid thực vật có cấu trúc cơ bản

tương tự như hormone lột xác côn trùng Khi côn trùng nuối phải

phytoecdysones sẽ bị gián đoạn quá trình phát triển và lột xác khác, thường

là hậu quả dẫn đến chết Ngoài ra, gần đây phytoecdysones được tìm thấy

có khả năng phòng thủ chống lại tuyến trùng ký sinh thực vật.

• Triterpenes bảo vệ cây chống lại động vật ăn cỏ có xương sống bao gồm

cardenolides và saponin Cardenolides là các glicosid (hợp chất có chứa một

phân tử đường hoặc đường đính kèm) có vị đắng và rất độc hại đối với

động vật bậc cao.

• Các hợp chất này có ảnh hưởng lớn đến cơ tim  họ protein Na + / K +

-ATPases Với liều lượng theo quy định, các chất này có tác dụng điều hòa

nhịp tim và một số bệnh tim.

Tác dụng sinh học của terpenoid

Steroid và triterpene glycosides saponinsare (đặt tên

như vậy vì tính chất giống xà phòng) có khả năng hòa

tan trong lipid nên saponin có khả năng làm chất tẩy

rửa, chúng tạo thành bọt xà phòng khi lắc với nước

Saponin có độc do chúng có thể can thiệp vào sự hấp

thu sterol từ hệ tiêu hóa hoặc phá vỡ màng tế bào

sau khi được hấp thụ vào máu

Cấu trúc của hai triterpenes, azadirachtin (A) và α-ecdysone (B), làm thuốc trừ sâu Azadirachtin ảnh hưởng đến hơn 200 loài côn trùng và có thể được coi là một loại thuốc trừ sâu tự nhiên α-Ecdysone là steroidal prohormone là một trong 20- hydroxyecdysone, gây ra lột xác bất thường đối với côn trùng ăn cỏ.

Các hợp chất alkaloids

ALKANOID VÀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA NITƠ

Lịch sử 3000 năm của alkaloid

 Alkaloid đều chứa nguyên tử nitơ ở dạng dị vòng Các

alkaloid có tính kiềm

 Alkaloids có mặt tự nhiên trong sinh vật bao gồm cả thực

vật, động vật, nấm và vi khuẩn

 Ở phía đông Địa Trung Hải, người ta đã sử dụng mủ của cây

thuốc phiện (Papaver somniferum) từ 1400-1200 trước công

nguyên Morphine, đặt tên cho Morpheus, thần của những

giấc mơ trong thần thoại Hy Lạp Việc tách chiết morphine

vào năm 1806 đã được dược sĩ người Đức Friedrich

Sertürner tiến hành đã mở đầu cho các nghiên cứu alkaloid

Ví dụ nổi tiếng về cuộc chiến tranh nha phiến giữa Trung

Quốc và Anh (1839-1859) liên quan đến thuốc phiện

 Các chất trong rễ cây Rauwolfia serpentine đã được sử dụng

ở Ấn Độ khoảng 1000 trước công nguyên

 Người cổ đại sử dụng chất chiết xuất purgative, antitussive

để làm thuốc an thần và điều trị nhiều bệnh khác như sốt,

động kinh

 Nữ hoàng Cleopatra đã sử dụng chiết xuất của cây phỉ ốc

(Hyoscyamus), có chứa atropine để làm giãn đồng tử của

mình và xuất hiện quyến rũ hơn trước các đối thủ chính trị

Rauwolfia serpentine

Papaver somniferum

 Một trong những alkaloids nổi tiếng nhất là chống

ho và giảm đau là codeine từ cây thuốc phiện.

hóa của morphine và cocain) có mặt ở cây coca.

không phải duy nhất có mặt ở thực vật mà còn có ở

nhiều nhóm sinh vật khác, chẳng hạn động vật.

cấp có chứa nitơ được biết đến với khả năng chống

lại động vật ăn cỏ như các alkaloid và cyanogenic

glycoside Đây cũng là nhóm gồm nhiều chất gây

độc cho con người và đồng thời cũng là các thuốc

chữa bệnh.

tổng hợp từ các axit amin phổ biến Các chất chuyển

hóa thứ cấp chứa nitơ, trong đó có các alkaloid,

cyanogenic glycoside, glucosinolate, và các axit

amin không có mặt trong protein (amino acid

nonprotein).

ALKANOID VÀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA NITƠ

Cyanogenic glycoside

Các cấu trúc của các alkaloid codeine và morphine từ cây thuốc phiện Papaver somniferum

Dạng khung C bất đối xứng được đánh dấu với các chấm màu đỏ

(B) Ếch Bufo marinuns tích lũy lượng đáng kể morphine trong da.

ALKANOID VÀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA NITƠ

Cấu trúc của indole monoterpenoid alkaloid là dẫn xuất của

quinine ở cây Cinchona officinalis ( Cây Canh ki na)

Vỏ Canhkina dùng làm thuốc chữa thiếu máu, mệt mỏi toàn thân,

dưỡng sức, chữa sốt, sốt rét vì nhiễm trùng, lao và đái đường Dùng

ngoài chữa mưng mủ hoại tử, vết thương không trương lực Liều dùng

5-10g dạng bột, viên hoặc rượu thuốc Bột Canhkina dùng rắc các vết

thương, vết loét Người ta thường dùng vỏ làm nguyên liệu chiết các

alcaloid, nhất là quinin Quinin dùng làm thuốc chữa sốt, sốt rét với liều

1-2g một ngày.

• Vai trò của alkaloid của thực vật được nhắc đến rất nhiều, ban đầu

chúng được coi là chất thải chứa nitơ (tương tự như urê và acid uric

ở động vật), các hợp chất nitơ, hoặc điều hòa sinh trưởng

• Sau này hầu hết các alkaloid được cho là có chức năng như phòng

vệ chống lại động vật ăn cỏ, đặc biệt là động vật có vú, vì độc tính

và khả năng răn đe của chúng Một số lượng lớn các trường hợp

động vật bị chết trong chăn nuôi là do ăn phải thực vật có chứa

alkaloid Tại Hoa Kỳ, nhiều gia súc chăn thả bị nhiễm độc do ăn

phải thực vật chứa alkaloid như lupin (Lupinus), phi yến (yến), và

một loại cỏ (senecio)

• Đối với con người, gần như tất cả các alkaloids cũng gây độc khi

đạt liều đủ lớn Ví dụ, strychnine, atropine, và coniine từ Conium

maculatum (cây Độc Cần nước) là những alkaloid có khả năng gây

độc

• Ở liều thấp, nhiều alkaloid có tác dụng dược lý hữu ích, chẳng hạn

morphine, codeine, và scopolamine chỉ là một trong số rất nhiều

alkaloid thực vật hiện đang được sử dụng trong y học

• Các alkaloids khác, bao gồm cocaine, nicotine và caffeine được sử

dụng phổ biến như chất kích thích hay thuốc an thần

• Các alkaloid thường tác động các thành phần của hệ thống thần

kinh, đặc biệt là dẫn truyền thần kinh; những nhóm khác khác ảnh

hưởng đến vận chuyển màng, tổng hợp protein, hoặc hoạt động của

• Một số thực vật, chẳng hạn như các cây dừa cạn (Catharanthus

roseus) có chứa hơn 100 alkaloid indole monoterpenoid khác

nhau

• Câu hỏi đặt ra là tại sao thực vật lại đầu tư nhiều N vào việc tổng

hợp lượng lớn các alkaloid với cấu trúc đa dạng như vậy?

• Ví dụ nicotine có trong cây thuốc lá hoang dã hay độc tố côn

trùng caffeine tìm thấy trong hạt và lá của cây ca cao, cà phê,

cola, chè Ấu trùng hoặc côn trùng ăn phải sẽ bị ức chế enzyme

phosphodiesterase, thủy phân cAMP trong vòng 24h

• Các steroid alkaloid α-solanine, một chất ức chế cholinesterase

được tìm thấy trong củ khoai tây, là thành phần độc hại ngay cả

ở dạng vết có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng cho con người

(ngộ độc, gây quái thai và tử vong)

CHỨC NĂNG SINH HỌC CỦA ALKANOID

Boraginaceae (Họ Mồ hôi

 2 nhóm alkaloid đã được nghiên cứu liên quan

đến vai trò sinh thái là pyrrolizidine và

quinolizidine Các alkaloid pyrrolizidine thường

được tìm thấy trong các thành viên của bộ

phận của cây Với loài cúc Senecio vulgaris và S.

vernalis, 60% đến 80% các alkaloid pyrrolizidine

tích lũy trong các cụm hoa Các thành viên của chi

cúc senecio liên quan đến các trường hợp ngộ độc

trong chăn nuôi và cho cả con người.

 Trong tự nhiên, alkaloid pyrrolizidine là vô hại

nhưng sẽ trở thành dạng độc tính cao khi biến đổi

bởi enzyme monooxygenases cytochrome P450 ở

gan.

• Trong tự nhiên, một số loài côn trùng đã thích nghi với các

pyrrolizidine do chúng có cơ chế sử dụng các alkaloids đến

lợi ích riêng của mình trong quá trình tiến hóa Một số côn

trùng có thể ăn pyrrolizidine và có thể loại bỏ chất này bằng

các phản ứng chuyển hóa xúc tác bằng enzyme thành các

dẫn xuất Noxide

• Côn trùng khác không chỉ ăn thực vật mà còn lưu trữ các

alkaloid pyrrolizidine để tự vệ hoặc chuyển hóa thành

pheromone để thu hút bạn tình

• Các alkaloid quinolizidine ở chi Lupinus thường gọi là lupin

rất độc đối với động vật ăn cỏ, đặc biệt là cừu Mức độ thiệt

hại chăn nuôi cừu do ngộ độc lupin xảy ra trong mùa thu

(giai đoạn thực vật chống chịu với môi trường vì vậy hạt tích

lũy hàm lượng cao nhất alkaloid) Do vị đắng alkaloid lupin

có chức năng như răn đe động vật ăn chúng

CHỨC NĂNG SINH HỌC CỦA ALKANOID

Cấu trúc của caffeine (alkaloid purine) từ Coffea arabica.

Cấu trúc của các α-solanine (steroid glycoside alkaloid) từ khoai tây Solanum tuberosum

Các solanidine aglycone có nguồn gốc từ cholesterol

Cấu trúc của Pyrrolizidine

(senecionine alkaloid) từ loại cúc

vàng Senecio jacobaea.

Cấu trúc của quinolizidine (lupanine alkaloid)

từ các loại đậu cay đắng Lupinus polyphyllus.

Nhóm Alkaloid Cấu trúc Tiền chất Ví dụ Ứng dụng

Coniine Chất kích thích hệ thống thần kinh trung

ương, gây tê cục bộ Chất độc (làm tê liệt các nơron vận động) Pyrrolizidine Ornithine Retrorsine Không dùng

Quinolizidine Lysine Lupinine Phục hồi nhịp tim

Isoquinoline Tyrosine Codeine

gây ảo giác Điều trị tăng huyết áp, điều trị các rối loạn tâm thần

Chất diệt chuôt, điều trị rối loạn mắt

Alkaloid Nguồn thực vật Mục đích sử dụng

Ajmaline Rauwolfia serpentina Chống loạn nhịp có chức năng ức chế bởi sự hấp thu glucose của mitochondria mô

tim Atropine, -(±)-

hyoscyamine

Hyoscyamus niger Kháng cholinergic, thuốc giải độc cho ngộ độc khí độc

Caffeine Coffea arabica Rộng rãi được sử dụng chất kích thích thần kinh trung ương hệ thống

Camptothecin Camptotheca acuminata Nhân tố mạnh chống ung thư

Cocaine Erythroxylon coca Gây tê, mạnh kích thích hệ thống thần kinh trung ương, và adrenergic ngăn chặn đại

lý; lạm dụng ma túy Codeine Papaver somniferum Thuốc giảm đau gây nghiện tương đối không và chống ho

Coniine Conium maculatum Alkaloid đầu tiên được tổng hợp; cực kỳ độc hại, gây tê liệt thần kinh của động cơ

hậu, sử dụng trong vi lượng đồng căn ở liều nhỏ

Emetine Uragoga ipecacuanha Nôn hoạt động bằng miệng, amoebicide

Morphine P somniferum Thuốc giảm đau có chất gây mê mạnh mẽ, thuốc gây nghiện lạm dụng

Nicotine Nicotiana tabacum Độc tính cao, gây tê liệt hô hấp, thuốc trừ sâu làm vườn; lạm dụng ma túy

Pilocarpine Pilocarpus jaborandi Chất kích thích ngoại vi của hệ phó giao cảm, được sử dụng để điều trị bệnh tăng

nhãn áp Quinine Cinchona officinalis Sốt rét truyền thống, quan trọng trong điều trị Plasmodium falciparumstrains đó đề

kháng với thuốc chống sốt rét khác Sanguinarine Eschscholzia californica Kháng khuẩn cho thấy hoạt động antiplaque, được sử dụng trong kem đánh răng và

nước súc miệng Scopolamine Hyoscyamus niger Chất ma tuý mạnh mẽ, được sử dụng như một thuốc an thần cho say tàu xe

Strychnine Strychnos nux-vomica Chất độc thuộc về chứng phong đòn gánh bạo lực, thuốc diệt chuột, sử dụng trong vi

lượng đồng căn (homeopathy) (+)-Tubocurarine Chondrodendron tomentosm Nondepolarizing giãn cơ bắp sản xuất tê liệt, được sử dụng như một chất bổ trợ để

gây mê Vinblastine Catharanthus roseus Thuốc chống ung thư được sử dụng để điều trị bệnh Hodgkin và u lympho khác.