DE CUONG CHUYEN KHOA II 1(chỉnh)

- Khoảng 40% bệnh nhân có tổn thương ngoài hạch nguyên phát, thậmchí duy nhất ngoài hạch lympho như: dạ dày, amydal, hốc mắt, tủy xương,da...- Lách có thể to, đặc biệt u lympho thể lách

NGUYỄN LAN PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ ĐIỀU TRỊ

U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT TẠI VIỆN HUYẾT

HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG.

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI – 2018

NGUYỄN LAN PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ ĐIỀU TRỊ

U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT TẠI VIỆN HUYẾT

HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG.

Chuyên ngành: HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU

Mã số: 62722501

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN HÀ THANH

HÀ NỘI – 2018

BN: Bệnh nhân

CLS:

DLBCL:

Cận lâm sàngDiffuse large B-Cell lymphoma (U Lymphokhông Hodgkin tế bào B lớn, lan tỏa)

ĐƯHT: Đáp ứng hoàn toàn

1.1 U LYMHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ 3

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 3

1.1.4 Lâm sàng ULAKH 4

1.1.5 Cận lâm sàng ULAKH 5

1.1.6 Chẩn đoán 10

1.1.7 Yếu tố tiên lượng 11

1.1.8 Điều trị ULAKH 13

1.1.9 Điều trị ULAKH tái phát 14

1.1.10 Đánh giá đáp ứng điều trị 15

1.2 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TẠI VIỆT NAM 16

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 18

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 18

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 19

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 19

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: 19

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 19

2.4 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH 31

2.4.1 Cách mô tả kết quả 31

2.4.2 So sánh các kết quả 31

2.4.3 Thời gian sống thêm 31

2.5 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA NGHIÊN CỨU 32

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 34

3.1.1 Tuổi và giới 34

3.1.2 Đặc điểm tổn thương 35

3.1.3 Giai đoạn bệnh 35

3.1.4 Thời gian tái phát 36

3.1.5 Triệu chứng toàn thân 36

3.1.6 Tuỷ đồ 37

3.2 Kết quả điều trị 37

3.2.1 Đáp ứng với điều trị 37

3.2.2 Các yếu tố liên quan tới kết quả điều trị 38

3.2.3 Tác dụng không mong muốn 38

DỰ KIẾN BÀN LUẬN 39

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 39

Bảng 1.2 Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008 7

Bảng 1.3 Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor 10

Bảng 1.4 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)với ULAKH độ ác tính thấp 11

Bảng 1.5 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao 12

Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG 20

Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor 21

Bảng 2.3: Phân lọa ULAKH theo WF và WHO 2008 22

Bảng 2.4: Chỉ số tiên lượng quốc tế IPI 23

Bảng 2.5: Đánh giá đáp ứng theo International Working Group năm 2006 27

Bảng 2.6: Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng 29

Bảng 2.7: Đánh giá độc tính đối với hệ tạo máu 30

Bảng 2.8: Đánh giá độc tính trên Gan và Thận 30

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là nhóm bệnh lý có diễnbiến phức tạp do tăng sinh ác tính dòng lympho Bệnh khởi phát và tiến triểnchủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết, ngoài ra ULAKH còn khởi phát ở ngoài

hệ thống hạch bạch huyết như ở dạ dày, ruột, phổi, xương, vú, da, tinh hoàn [1],[2],[3] Đây là nhóm bệnh lý thường gặp trong chuyên khoa Huyết học,luôn nằm trong 10 loại ung thư hàng đầu hay gặp Theo báo cáo của tổ chứcnghiên cứu ung thư trên thế gới (GLOBOCAN) năm 2008 ở Việt Nam tỷ lệmắc ULAKH là 1,7/100.000 dân, đứng hàng thứ 14 trong các loại ung thư [1],[35]

ULAKH là nhóm bệnh rất đa dạng về mặt lâm sàng và sinh học, baogồm các thể diễn tiến chậm đến diễn tiến nhanh Thể diễn tiến nhanh bao gồm

u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL- Diffuse lar ge B cell lymphoma), ulympho tế bào T ngoại biên (PTCL- Peripheral T-Cell Lymphoma ) và ulympho tế bào vỏ ( MCL-Mantle Cell lymphoma) Trong các thể diễn tiếnnhanh, DLBCL thường gặp nhất, chiếm khoảng 30% các ca NHL được chẩnđoán ở người lớn Hơn một nửa số bệnh nhân DLBCL có thể được điều trịbằng phác đồ R- CHOP tiêu chuẩn, tuy nhiên khoảng 30 đến 40% bệnh nhân

sẽ tái phát, 10% bệnh dai dẳng (kháng thuốc) [4],[41]

Đa số tái phát xảy ra trong 2 năm đầu sau khi kết thúc điều trị Tuy vậy,

có đến 18% tái phát xuất hiện muộn hơn 5 năm sau điều trị ban đầu Tái phát thường có triệu chứng và hiếm khi chỉ được xác định đơn độc qua chẩn đoán hình ảnh thường qui Chẩn đoán xác định bệnh nhân tái phát cần phải khám lâm sàng, sinh thiết hạch hoặc khối u, chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, chụp cắt lớp phát xạ (PET/CT - positrron emission tomography/computed

tomography), hoặc CT bụng, ngực, khung chậu, và sinh thiết tủy xương [5],[17], [30],[33],[39],[43]

Nhóm BN này có đặc điểm là khó điều trị, tỷ lệ tử vong cao, thời giansống thêm ngắn Việc tìm ra phương pháp điều trị đạt hiệu quả cao đang làmột thách thức cho các nhà khoa học trong nước và trên thế giới [3] Ngàynay, ghép tế bào gốc tự thân trở thành tiêu chuẩn điều trị cho những bệnhnhân DLBCL tái phát lần đầu [4] Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhântái phát đều được ghép tế bào gốc như điều kiện kinh tế, độ tuổi, thể trạngkém hay các bệnh đi kèm nghiêm trọng thì đặc biệt khó khăn trong điều trịvới thời gian sống giảm rõ rệt (với tỷ lệ sống mong đợi dưới 1 năm ) [6] Do

đó, sự lựa chọn giữa các phác đồ điều trị chủ yếu dựa trên các dữ kiện về tácdụng phụ và kinh nghiệm lâm sàng của các bác sỹ Một số hóa chất và phác

đồ phối hợp thường được sử dụng cho các bệnh nhân DLBCL kháng trị hoặctái phát hiện nay như DHAP, ICE, GDP có hoặc không kết hợp thêm vớiRitubximab [6],[7],[8],[9] Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về ulympho non Hodgkin tái phát đặc biệt là nhóm tế bào B lớn lan tỏa nên chúngtôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh nhân u lympho tế bào B lớn lan toả tái phát.

2 Đánh giá kết quả điều trị u lympho tế bào B lớn lan toả tái phát tại viện Huyết học -Truyền máu Trung Ương giai đoạn 2016-2019.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 U LYMHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN

Tại Việt Nam, mỗi năm có khoảng gần 2.700 trường hợp mắc ULAKH,chiếm 2% trong tổng số ca mới mắc các bệnh ung thư Bệnh gặp ở nam nhiềuhơn nữ Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 với trung bình 52 tuổi [1],[2],[5],[10],[25]

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Nguyên nhân sinh bệnh vẫn chưa rõ ràng nhưng có một số yếu tố nguy

cơ mà y văn thế giới đã được đề cập tới [1],[2],[4],[6]:

- Yếu tố nhiễm khuẩn: Các virus bao gồm Epstein Barr virus (EBV),Human Immunodeficiency virus (HIV), Human T– Cell leukemia/lymphomavirus 1 (HTLV-1), Human Herpes virus 8 (HHV 8), Helicobacter pylori,Chlamydophia psiitacy, Cambynobacter Jejuni và Borrelia burgdorferi…làcác tác nhân được xác định là nguyên nhân gây ra bệnh ULAKH

- ULAKH có liên quan nhiều đến các bệnh lý tự miễn như: viêm đakhớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren

- Yếu tố gen: Một số dạng ULAKH được tìm thấy có liên quan đến vấn

đề đột biến gen Trong u lympho Burkitt, oncogen c-myc chuyển dạng đượctìm thấy ở NST số 8 tại vị trí chuyển đoạn với gen chuỗi nặng trên NST số 14hay một trong các gen chuỗi nhẹ (trên NST số 2 hoặc NST số 22) [3],[11],[18]

- Nhóm người bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh và mắc phải có tỷ lệ mắcULAKH cao hơn BN AIDS có nguy cơ cao mắc ULAKH cao gấp 150 – 650lần [12]

- Môi trường: Tia xạ, phóng xạ, thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc điều trị ungthư… Diphenylhydantoin, Phenoxyherbiciden 2,4 – D, Benzene,

Formaldehyde… những người tiếp xúc với các yếu tố này có tỷ lệ ULAKH tăng cao [13],[25],[27]

1.1.4 Lâm sàng ULAKH

Triệu chứng lâm sàng của ULAKH như sau [1],[2],[4],[14]:

Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B)

- Bệnh nhân có ít nhất một trong các triệu chứng sau trở lên:

+ Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

+ Sốt cao > 38*C kéo dài trên 1 tuần, dai dẳng hoặc tái diễn

+ Ra mồ hôi về đêm mà không tìm được nguyên nhân khác

- Có khoảng 25% bệnh nhân ULAKH có triệu chứng B, thường gặp ởnhóm diễn tiến nhanh, ít gặp hơn ở nhóm diễn tiến chậm

Triệu chứng thực thể

- 60 - 100% bệnh nhân có hạch to, không đau gặp trong 60-100% trườnghợp tổn thương thường gặp ở vùng cổ, hố thượng đòn, nách, bẹn, có thể gặphạch trung thất, hạch ổ bụng

- Khoảng 40% bệnh nhân có tổn thương ngoài hạch nguyên phát, thậmchí duy nhất ngoài hạch lympho như: dạ dày, amydal, hốc mắt, tủy xương,da

- Lách có thể to, đặc biệt u lympho thể lách hoặc giai đoạn muộn củabệnh

- Gan to ít gặp hơn và thường kèm theo hạch to và hoặc lách to

- Ở giai đoạn muộn của bệnh thường xuất hiện thiếu máu, xuất huyết,chèn ép tĩnh mạch chủ trên do khối hạch trung thất lớn, đau xương do xâmlấn, lồi mắt do u ở hốc mắt, tắc ruột do u chèn ép hoặc xấm lấn làm chít hẹplòng ruột

1.1.5 Cận lâm sàng ULAKH

1.1.5.1 Tế bào học và mô bệnh học

- Hạch đồ: giúp định hướng chẩn đoán trong nhiều trường hợp và định

hướng các thăm dò tiếp theo, tuy nhiên không cho phép chẩn đoán chính xáccác thể mô bệnh học của ULAKH

- Sinh thiết hạch hoặc tổ chức u: Là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoánxác định bệnh Ở tổ chức hạch lympho Ở tổ chức hạch lympho, tế bào ulympho có xu hướng phá hủy cấu trúc hạch Còn ở các tổ chức lympho khác,

tế bào ác tính thâm nhiễm giữa những tế bào bình thường, collagen hoặc sợi

cơ của mô [8]

- Hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết hạch hoặc tổ chức u: Dựa trên cácdấu ấn miễn dịch giúp phân loại ULAKH tế bào B, T hoặc T/NK

Cũng như lâm sàng, mô bệnh học của u lympho rất đa dạng vàphức tạp Nhiều bảng phân loại đã được đưa ra, đáng chú ý nhất là phân loạithực hành WF (Working Formulation – 1982) [14],[15]

Bảng 1.1 Phân loại ULAKH theo WK

*Năm 1994, phân loại REAL (Revised European – American Lymphoma

classifition) ra đời, chia u lympho theo dòng tế bào B, T/NK và bệnh ulympho Hodgkin [16]

*Năm 2001, WHO đưa ra bảng phân loại dựa trên hình thái học, miễn dịch

học, những biến đổi về di truyền và cả đặc điểm lâm sàng và được cập nhậtlại năm 2008 [16],[47]

Bảng 1.2 Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008

U lympho tiền thân TB B U lympho tiền thân TB T

LXM cấp dòng lympho B/U lympho

nguyên bào lympho B không đặc hiệu

U lympho lách/ LXN không xếp loại

U lympho TB nhỏ vùng tủy đỏ của

lách

U lympho dạng lympho – plasmo

Bệnh Waldestrom

Bệnh chuỗi nặng: α,γ, μ

Đa u tủy tương bào

U tương bào đơn độc của xương

U tương bào ngoài xương

U lympho vùng rìa ngoài hạch của

MALT

U lympho vùng rìa hạch

Tế bào T/NK trưởng thành

LXM TB lympho lớn có hạtBệnh lý tăng sinh lympho mạn tínhcủa TB NK

LXM TB NK diễn tiến nhanhBệnh lý tăng sinh TB lympho T toànthân có EBV (+) ở trẻ em

U lympho giống với bệnh đậu mùagây phổng nước

U lympho/ LXM TB T người lớn

U lympho TB T/NK ngoài hạch, kiểumũi

U lympho TB T kết hợp với bệnh lý ởruột

U lympho TB T ở gan, lách

U lympho TB T giống viêm mỡ dưới

U lymoho TB B lớn giàu tế bào T

U lympho TB B lớn lan tỏa nguyên

phát của hệ thần kinh trung ương

U lympho TB B lớn lan tỏa da nguyên

phát, kiểu chân

U lympho TB B lớn lan tỏa, EBV +

U lympho TB B lớn lan tỏa kết hợp

U lympho loại nguyên tương bào

U lympho TB B lớn xuất hiện ở bệnh

Castleman đa tâm kết hợp với nhiễm

Herpes virus 8 ở người

U lympho tràn dịch nguyên phát

U lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại,

có đặc điểm trung gian giữa U

lympho TB B lớn lan tỏa và U

da

U lympho dạng sùi nấm (mycosisfungoides)

Hội chứng SerazyBệnh lý tăng sinh TB lympho T có

CD 30 (+) ở da nguyên phát

U lympho TB T tăng tạo sần

U lympho TB T ngoại vi không đặchiệu

U lympho TB lớn thoái sản đanguyên phát

U lympho TB T gamma/delta danguyên phát

U lympho TB NK gây độc tế bàodiễn tiến nhanh hướng biểu bì, danguyên phát

U lympho TB T nhỏ, trung bình, CD4+, nguyên phát ở da

U lympho TB T ngoại vi không đặchiệu ở da

U lympho TB T nguyên bào miễndịch mạch

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (+)

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (-)

lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại,

có đặc điểm trung gian giữa U

lympho TB B lớn lan tỏa và bệnh

Hodgkin cổ điển

1.1.5.2 Các xét nghiệm khác

- Huyết đồ: đánh giá tình trạng máu các dòng tế bào máu ngoại vi

- Chất chỉ điểm u: β2 Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l

- LDH (Lactate dehydrogenase) tăng trong khoảng 30% trường hợp, làyếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc típ giải phẫu bệnh

- Chức năng gan, thận: ure, creatinine máu, men transaminase

- Tủy đồ, sinh thiết tủy xương, nhuộm hóa mô miễn dịch mảnh sinhthiết tủy xương giúp phát hiện u lympho thể tủy hoặc u lympho xâm lấn tủy

- Xét nghiệm di truyền - sinh học phân tử: Tùy từng loại ULAKH mà

có chỉ định xét nghiệm hợp lý Nghiên cứu mức độ phân tử phát hiện nhữngchuyển đoạn NST như: t(14,18), t(11,14) và những tổ hợp gen đặc trưngnhư BCL2, BCl6, MYC…có vai trò quan trọng trong tiên lượng bệnh giúpcho lựa chọn phác đồ phù hợp trong điều trị [3],[16]

- Các thăm dò về hình ảnh trong ULAKH bao gồm: siêu âm, chụp Xquang, chụp cắt lớp vi tính - CT scanner giúp phát hiện hạch sâu như hạchtrung thất, hạch ổ bụng, và các vị trí di căn khác, qua đó xác định chính xácgiai đoạn, theo dõi tiến triển cũng như đáp ứng điều trị Chụp cắt lớp ghi hìnhphóng xạ - positron emission tomography (PET) hoặc kết hợp PET/CT cókhả năng phát hiện các hạch, vị trí ngoài hạch với độ nhạy 80% và độ đặchiệu 90% Hiện nay, ở nhiều nước PET/ PET-CT được sử dụng rộng rãi để

chẩn đoán cũng như đánh giá đáp ứng điều trị trong ULAKH [3],[5],[9],[17],[33],[44].

1.1.6 Chẩn đoán

1.1.6.1 Chẩn đoán xác định

Do biểu hiện lâm sàng rất phong phú nên không có một tiêu chuẩn chẩnđoán cụ thể với ULPKH Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh là mô bệnh họchạch hoặc tổ chức u

1.1.6.2 Chẩn đoán giai đoạn

Hệ thống xếp giai đoạn Ann - Arbor năm 1971

Bảng 1.3 Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor [16]

I Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí

hoặc một cơ quan ngoài hạch

II

Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ hoànhhoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoàihạch và hạch lympho vùng của nó, kèm theo hoặc không tổnthương vùng lympho khác ở một phía của cơ hoành

III

Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơhoành, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quanngoài hạch hoặc kèm theo tổn thương lách

IV

Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngoài hạch,kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặctổn thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ởxa

Phân nhóm

A Không có triệu chứng toàn thân

B Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng, Sốt cao >

380C không rõ nguyên nhân Ra mồ hôi về đêm

1.1.7 Yếu tố tiên lượng

1.1.7.1 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI: International Prognostic Index)

Bao gồm 5 yếu tố tiên lượng độc lập: tuổi, toàn trạng với ULAKH có độ

ác tính cao và hemoglobin với ULAKH có độ ác tính thấp, giai đoạn bệnh, số

vị trí ngoài hạch và nồng độ LDH máu, được xếp vào 4 nhóm nguy cơ [1],[5]

Bảng 1.4 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)với ULAKH độ ác tính thấp

Bảng 1.5 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao

1.1.7.2 Một số yếu tố tiên lượng khác

- Hạch có kích thước to (đường kính > 10 cm)

- β2- microglobulin

- Yếu tố liên quan đến điều trị: nếu BN điều trị > 5 chu kỳ với phác đồtiêu chuẩn mới đạt được lui bệnh hoặc giảm liều hóa trị thì có nguy có tái phátcao

- Những yếu tố sinh học, miễn dịch: chuyển đoạn NST, đột biến gen

Các phác đồ điều trị hay được lựa chọn hàng 1 như: CHOP, CHOPE,

CVP, FC, COP, hoặc hàng 2 như Hyper CVAD, ICE, ESHAP, DHAP

Trong các phác đồ điều trị, phác đồ có Anthacyclin thường có hiệu quả caohơn

1.1.8.4 Kháng thể đơn dòng

Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người, gắn đặc hiệuvào kháng nguyên xuyên màng CD20 Kháng nguyên này có mặt ở tiềnlympho bào B và lympho bào B trưởng thành, nhưng không có trên các TBgốc tạo máu Kháng nguyên có mặt ở 95% của tất cả các ULAKH TB B Cơchế tiêu TB bao gồm độc tính TB phụ thuộc bổ thể, độc tính TB phụ thuộckháng thể, gây chết tế bào tự nhiên và làm cho các dòng u lympho TB B ởngười kháng thuốc nhạy cảm hơn với tác động độc TB của một vài thuốc hoátrị [4],[6],[7].

1.1.8.5 Hóa trị liệu kết hợp kháng thể đơn dòng (Rituximab)

Các công trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy, việc kết hợp giữahóa chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại TB B cóCD20(+), làm tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh cũngnhư sống thêm toàn bộ Đây là phác đồ chuẩn đang được áp dụng ở các nướcphát triển [1],[9]

1.1.9 Điều trị ULAKH tái phát

Điều trị ULAKH đã đạt những bước tiến lớn nhờ áp dụng khoa học kỹthuật và chẩn đoán, phân loại và điều trị bệnh Nhưng khi tái phát lại rất khó điềutrị, tỷ lệ đạt ĐƯHT thấp, thời gian tái phát lại nhanh hơn rất nhiều so với lầnđiều trị ban đầu

1.1.9.1 Hóa trị liệu

Một số hóa chất và phác đồ phối hợp đã được sử dụng cho các bệnh nhânDLBCL kháng trị hoặc tái phát, được sử dụng phổ biến hiện nay là: DHAP ;GDP; ICE; ESHAP; GemOx có hoặc không kết hợp với Ritubximab Hầu hếtcác phác đồ này đều chứa các thuốc không kháng chéo ở liều cao hơn [10],[11],[12] Không có thuốc hoặc phác đồ nào chứng tỏ được ưu thế hơn so với cácphác đồ khác Do đó, sự lựa chọn giữa các phác đồ điều trị chủ yếu dựa trên các

dữ kiện về tác dụng phụ và kinh nghiệm lâm sàng của các bác sỹ [29],[31],[32],[34],[41],[44],[45]

1.1.9.2 GTBG tạo máu trong điều trị ULAKH

Năm 1987, nghiên cứu của Philip và cs đã cho thấy hóa trị liệu liều caokết hợp với ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có thể mang lại tỷ lệ khỏi bệnhkhoảng 35% - 40% đối với nhóm bệnh nhân ULPKH độ ác tính cao tái phát[19] Đến năm 1995, sau khi kết quả của nghiên cứu đa trung tâm của nhómPARMA được công bố, hiệu quả của ghép tự thân trong điều trị ULPKH độ

ác tính cao tái phát đã được cả thế giới công nhận [20] GTBG không đượcchỉ định cho tất cả các trường hợp ULAKH nhưng trong một số trường hợpGTBG giúp tăng tỷ lệ lui bệnh, kéo dài thời gian sống thêm cho BN [21],[22],[37],[38],[40]

1.1.10 Đánh giá đáp ứng điều trị

Theo tiêu chuẩn đáp ứng của International Working Group đối vớiULAKH năm 2006 [23]

- Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) - complete remission (CR)

+ Mất hoàn toàn các triệu chứng LS và X quang, các triệu chứng bướcđầu liên qua đến bệnh có trước điều trị, các bất thường về XN hóa sinhnhư: LDH, β2- micoglobulin trở về bình thường

+ Chụp CT: Tất cả các hạch lympho đều về kích thước bình thường,loại hạch lympho ≤ 1,5 cm nếu ban đầu >1,5 cm hoặc < 1 cm, nếu banđầu có kích thước từ 1,1 – 1,5 cm Hoặc PET – CT: âm tính sau điềutrị

+ Lách và các cơ quan khác lúc đầu to, sau đó phải không sờ thấy trên

LS

+ Tủy đồ: sinh máu bình thường

- Đáp ứng một phần (ĐƯMP) - Partial remission (PR)

+ Giảm ≥ 50% tổng của những đường kính lớn nhất của 6 hạch hoặc 6khối hạch chiếm ưu thế lớn nhất, thường là hạch trung thất hoặc hạchsau phúc mạc.

+ Không tăng kích thước hạch, lách hay gan

+ Những nốt thâm nhiễm gan, lách thoái lui tối thiểu 50% tổng sốnhững đường kính lớn nhất

+ Không có tổn thương cơ quan khác

+ Tủy xương nghi ngờ

+ Không xuất hiện thêm tổn thương mới

+ PET – CT: còn dương tính một vài điểm

- Bệnh ổn định - Stable disease (SD)

+ Không đạt được tiêu chuẩn ĐƯHT và ĐƯMP

+ Không có tiến triển thêm của bệnh

- Bệnh tiến triển: Chỉ đạt ĐƯMP hay bệnh ổn định có biểu hiện sau:

+ Bệnh không đáp ứng từ đầu

+ Tăng trở lại ≥ 50% kích thước của tổng những khối hạch lấy theođường kính lớn nhất

+ Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào trong hay cuối quá trình điều trị

- Bệnh tái phát : Sau khi đạt ĐƯHT trên 6 tháng có những biểu hiện sau

+ Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào

+ Trường hợp có xâm lấn tủy xương, lúc chẩn đoán và sau điều trị đạtđáp ứng hoàn toàn, không còn xâm lấn, sau một thời gian lại có xâmlấn và mặc dù không có tổn thương mới cũng được coi là tái phát

1.2 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TẠI VIỆT NAM

Các tác giả Nguyễn Văn Hồng, Lê Đình Roanh, Lê Đình Hòe từ năm

1998 đến năm 2002 liên tục đăng tải các đề tài nghiên cứu mô bệnh học vàhóa mô miễn dịch của u lympho không Hodgkin ngoài hạch nói chung, u khutrú tại xương và amidale, áp dụng phân loại mới trên bệnh nhân Việt Nam [3].Sau năm 2000 Nguyễn Phi Hùng, Đặng Thế Căn, Tạ Văn Tờ, Lê Đình Roanhcông bố các công trình nghiên cứu về u lympho tại hạch, áp dụng phân loạimới của WHO trên bệnh nhân Việt nam, u lympho T, u lympho khôngHodgkin tại dạ dày U lympho đã được nghiên cứu riêng biệt và có vị trí riêngtrong cuốn Bệnh học khối u của Lê Đình Roanh năm 2001 [27] Năm 2012 đã

có những nghiên cứu sâu hơn của Đỗ Anh Tú và Nguyễn Bá Đức về kết quảđiều trị u lymphô không Hodgkin thể lan tỏa tế bào B, loại lớn bằng phác đồCHOP kết hợp với xạ trị [28] Năm 2014, tác giả Bạch Quốc Khánh có nghiêncứu hiệu quả của ghép tế bào gốc tự thân điều trị bệnh đa u tủy xương và 8bệnh nhân u lympho ác tính không hodgkin đã đánh giá ghép tế bào gốc tựthân là biện pháp có hiệu quả trong điều trị ULAKH có chỉ định ghép [26].Các nghiên cứu trong nước đã đi vào nghiên cứu các nhóm bệnh củaULAKH nhưng chưa có nghiên cứu nào trên nhóm DLBCL tái phát, đây lànhóm chiếm tỷ lệ cao trong ULAKH, chẩn đoán và tiên lượng điều trị cònnhiều khó khăn nên nghiên cứu này sẽ giúp ích cho việc chẩn đoán cũng nhưlựa chọn phác đồ thích hợp cho những bệnh nhân không GTBG

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

- Các bệnh nhân được chẩn đoán là ULAKH tế bào B lớn tái phát điềutrị tại Viện Huyết học -Truyền máu Trung Ương

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân có độ tuổi: ≥ 16 tuổi

- Bệnh nhân và gia đình đồng ý điều trị

- Chẩn đoán ULAKH tái phát thỏa mãn các điều kiện sau:

*Tiêu chuẩn chẩn đoán ULAKH tế bào B lớn lan tỏa: theo phân loại

của WHO 2008 [47]

*Tiêu chuẩn tái phát: theo tiêu chuẩn đáp ứng của International

Working Group đối với ULAKH năm 2006 [23]

- Được điều trị bằng hóa chất theo các phác đồ DHAP, ICE, ESHAP,GDP có hoặc không kèm Ritubximab

- Không mắc các bệnh lý phối hợp khác như: Tim mạch, gan, thận …

- Bệnh nhân theo đủ và đúng thời gian liệu trình điều trị

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đủ các điều kiện trên

- Mắc các bệnh phối hợp như: Tim mạch, Gan, Thận …

- Bệnh nhân không theo hết liệu trình điều trị

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

- Nghiên cứu mô tả cắt ngang có hồi cứu và tiến cứu

- Lấy mẫu thuận tiện

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu:

Trong khoảng thời gian từ tháng 1/2016 đến tháng 5/2019, dựa trên kinhnghiệm lâm sàng và báo cáo ghi nhận các ca bệnh chúng tôi dự kiến thu nhậnđược khoảng 35 bệnh nhân

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.3.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1.1 Chỉ tiêu chung của nhóm nghiên cứu

- Tuổi, giới, nghề nghiệp, điểm toàn trạng

- Thể bệnh, giai đoạn bệnh, các yếu tố tiên lượng, thời gian tái phát

- Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

2.3.1.2 Chỉ tiêu về kết quả điều trị bằng phác đồ DHAP, ICE, GDP có hoặc không kết hợp với Ritubximab.

- Đánh giá kết quả điều trị của mỗi phác đồ sau 3 đợt, 6 đợt hóa chất

- So sánh kết quả điều trị giữa các nhóm theo: giai đoạn bệnh, theo dướinhóm tế bào B, theo chỉ số tiên lượng, theo thời gian tái phát

- Đánh giá kết điều trị của nhóm không GTBG tạo máu

- Thời gian sống thêm toàn bộ, sống thêm không bệnh của nhóm điềutrị bằng hóa chất

- Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị: Tuổi, giới, giai đoạn bệnh,

MYC, BCL2, BCL6, điểm IPI, thời gian tái phát

2.3.1.3 Các chỉ tiêu về độc tính của các phác đồ

- Độc tính trên lâm sàng

- Độc tính với hệ tạo máu

- Độc tính ngoài hệ tạo máu: Gan, thận, thần kinh

2.3.2 Các bước nghiên cứu

2.3.2.1 Khám lâm sàng

- Đánh giá toàn trạng:

Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG [28]

0 Hoạt động bình thường, có thể thực hiện được tất cả các hoạt động

thông thường, không hạn chế, không cần dùng thuốc giảm đau

1

Hạn chế các hoạt động gắng sức nhưng có thể đi lại được và thực hiệncác công việc nhẹ nhàng, công việc không đòi hỏi đi lại nhiều Nhómnày bao gồm cả nhóm 0 điểm nhưng có trợ giúp của thuốc giảm đau

2 Có thể đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể làm việc

Có thể ngồi hoặc đi lại > 50% thời gian thức

3 Chăm sóc bản thân một cách hạn chế, nghỉ ngơi tại giường hoặc ghế

> 50% thời gian thức

4 Mất hoàn toàn khả năng, không thực hiện được bất kỳ thao tác chăm

sóc bản thân nào và hoàn toàn năm nghỉ ngơi tại giường hoặc tại ghế

- Đo chiều cao, cân nặng, tính diện tích da cơ thể

- Đo kích thước tất cả các hạch ngoại vi và đánh giá sự xâm lấn củahạch ra tổ chức xung quanh, tính số vị trí tổn thương

- Đánh giá các tổn thương khác ngoài hạch

- Chất chỉ điểm khối u: β2- micoglobulin, LDH

- Đánh giá chức năng Gan, thận

- Chụp CT scanner lồng ngực, ổ bụng, khung chậu: đánh giá hạchtrung thất, hạch ổ bụng, tổn thương phổi và các tổn thương tạng khác

- Chụp PET – CT ( nếu bệnh nhân có đủ điều kiện): đánh giá sự xâmlấn của tế bào ung thư khắp cơ thể

2.3.2.3 Chẩn đoán

a) Chẩn đoán xác định: dựa trên kết quả sinh thiết và hóa mô miễn

dịch tổ chức hạch hoặc tổ chức khối u được thực hiện tại khoa tế bào tổ chứchọc tại viện Huyết học – Truyền máu – Trung Ương

* Chẩn đoán ULAKH tái phát: sau khi đạt ĐƯHT có những biểu hiện

sau:

- Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào

- Trường hợp có xâm lấn tủy xương, lúc chẩn đoán và sau điều trị đạtđáp ứng hoàn toàn, không còn xâm lấn, sau một thời gian lại có xâm lấn vàmặc dù không có tổn thương mới cũng được coi là tái phát

b) Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Ann Arbor

Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor [16]

I Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí

hoặc một cơ quan ngoài hạch

II

Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía cơ hoành hoặc tổnthương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch vàvùng hạch lympho của nó, kèm theo hoặc không tổn thươngvùng lympho khác ở một phía của cơ hoành

III

Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơhoành, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quanngoài hạch hoặc kèm theo tổn thương lách

IV

Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngoài hạch,kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặctổn thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ởxa

Phân nhóm

A Không có triệu chứng toàn thân

B Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng, Sốt cao >

380C không rõ nguyên nhân Ra mồ hôi về đêm

c) Phân loại ULAKH theo WF và WHO 2008

Bảng 2.3: Phân loại ULAKH theo WF và WHO 2008 [47]

U tương bào/ u tủy tương bào

U lympho ngoài hạch, dạng MALT

U sùi dạng nấm

U lympho vùng rìa ngoài hạch

U lympho tại hạch, vùng rìa hạch

U lympho dạng nang (WF1, WF2,

WF3)

U lympho tế bào vỏ nang

U lympho diễn tiến nhanh

U lympho tế bào B lớn lan tỏa

U lympho tế bào lớn thoái sản

U lympho tế bào T ngoại vi

U lympho diễn tiến rất nhanh

U lympho nguyên bào lympho B, T

U lympho Burkitt

Độ ác tính thấp

WF1: dạng nang tế bào nhỏWF2: dạng nang, ưu thế tế bào nhỏ,nhân khía

WF6: dạng lan tỏa, hỗn hợp tế bàolớn, nhỏ

WF7: dạng lan tỏa tế bào lớn có khíahoặc không có khía

d) Phân nhóm tiên lượng (theo chỉ số tiên lượng quốc tế - IPI)

Bảng 2.4: Chỉ số tiên lượng quốc tế IPI [1],[5]