2.3.1.1. Chỉ tiêu chung của nhóm nghiên cứu - Tuổi, giới, nghề nghiệp, điểm toàn trạng
- Thể bệnh, giai đoạn bệnh, các yếu tố tiên lượng, thời gian tái phát - Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
2.3.1.2. Chỉ tiêu về kết quả điều trị bằng phác đồ DHAP, ICE, GDP có hoặc không kết hợp với Ritubximab.
- Đánh giá kết quả điều trị của mỗi phác đồ sau 3 đợt, 6 đợt hóa chất.
- So sánh kết quả điều trị giữa các nhóm theo: giai đoạn bệnh, theo dưới nhóm tế bào B, theo chỉ số tiên lượng, theo thời gian tái phát.
- Đánh giá kết điều trị của nhóm không GTBG tạo máu
- Thời gian sống thêm toàn bộ, sống thêm không bệnh của nhóm điều trị bằng hóa chất.
- Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị: Tuổi, giới, giai đoạn bệnh, MYC, BCL2, BCL6, điểm IPI, thời gian tái phát.
2.3.1.3. Các chỉ tiêu về độc tính của các phác đồ - Độc tính trên lâm sàng
- Độc tính với hệ tạo máu
- Độc tính ngoài hệ tạo máu: Gan, thận, thần kinh.
2.3.2. Các bước nghiên cứu 2.3.2.1. Khám lâm sàng
- Đánh giá toàn trạng:
Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG [28]
Điểm Tình trạng bệnh nhân
0 Hoạt động bình thường, có thể thực hiện được tất cả các hoạt động thông thường, không hạn chế, không cần dùng thuốc giảm đau
1
Hạn chế các hoạt động gắng sức nhưng có thể đi lại được và thực hiện các công việc nhẹ nhàng, công việc không đòi hỏi đi lại nhiều. Nhóm này bao gồm cả nhóm 0 điểm nhưng có trợ giúp của thuốc giảm đau 2 Có thể đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể làm việc
được
Có thể ngồi hoặc đi lại > 50% thời gian thức.
3 Chăm sóc bản thân một cách hạn chế, nghỉ ngơi tại giường hoặc ghế
> 50% thời gian thức
4 Mất hoàn toàn khả năng, không thực hiện được bất kỳ thao tác chăm sóc bản thân nào và hoàn toàn năm nghỉ ngơi tại giường hoặc tại ghế
- Đo chiều cao, cân nặng, tính diện tích da cơ thể
- Đo kích thước tất cả các hạch ngoại vi và đánh giá sự xâm lấn của hạch ra tổ chức xung quanh, tính số vị trí tổn thương.
- Đánh giá các tổn thương khác ngoài hạch 2.3.2.2. Cận lâm sàng
- Nhuộm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch sinh thiết tổ chức hạch ( hoặc khối u)
- Tế bào học tủy xương và mô bệnh học tủy xương: đánh giá tình trạng sinh máu và sự xâm lấn của các tế bào ung thư trong tủy
- Chất chỉ điểm khối u: β2- micoglobulin, LDH - Đánh giá chức năng Gan, thận
- Chụp CT scanner lồng ngực, ổ bụng, khung chậu: đánh giá hạch trung thất, hạch ổ bụng, tổn thương phổi và các tổn thương tạng khác.
- Chụp PET – CT ( nếu bệnh nhân có đủ điều kiện): đánh giá sự xâm lấn của tế bào ung thư khắp cơ thể
2.3.2.3. Chẩn đoán
a) Chẩn đoán xác định: dựa trên kết quả sinh thiết và hóa mô miễn dịch tổ chức hạch hoặc tổ chức khối u được thực hiện tại khoa tế bào tổ chức học tại viện Huyết học – Truyền máu – Trung Ương.
* Chẩn đoán ULAKH tái phát: sau khi đạt ĐƯHT có những biểu hiện sau:
- Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào
- Trường hợp có xâm lấn tủy xương, lúc chẩn đoán và sau điều trị đạt đáp ứng hoàn toàn, không còn xâm lấn, sau một thời gian lại có xâm lấn và mặc dù không có tổn thương mới cũng được coi là tái phát.
b) Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Ann Arbor
Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor [16]
Giai đoạn Đặc điểm
I Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch
II
Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía cơ hoành hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và vùng hạch lympho của nó, kèm theo hoặc không tổn thương vùng lympho khác ở một phía của cơ hoành.
III
Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ hoành, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạch hoặc kèm theo tổn thương lách
III1
Tổn thương ở Lách, hạch rốn lách, hạch thân tạng và hạch thân tạng
III2
Tổn thương hạch cạnh động mạch chủ bụng, hạch chậu và hạch mạc treo
IV
Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngoài hạch, kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổn thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa.
Phân nhóm
A Không có triệu chứng toàn thân
B Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng, Sốt cao >
380C không rõ nguyên nhân. Ra mồ hôi về đêm c) Phân loại ULAKH theo WF và WHO 2008
Bảng 2.3: Phân loại ULAKH theo WF và WHO 2008 [47]
PHÂN LOẠI THEO WHO 2008 PHÂN LOẠI WF
Tế bào B Tế bào T/NK U Lympho diễn tiến chậm
U lympho - Plasmo U lympho vùng rìa lách
U tương bào/ u tủy tương bào U lympho ngoài hạch, dạng MALT U sùi dạng nấm
U lympho vùng rìa ngoài hạch U lympho tại hạch, vùng rìa hạch U lympho dạng nang (WF1, WF2, WF3)
U lympho tế bào vỏ nang U lympho diễn tiến nhanh U lympho tế bào B lớn lan tỏa U lympho tế bào lớn thoái sản U lympho tế bào T ngoại vi U lympho diễn tiến rất nhanh U lympho nguyên bào lympho B, T U lympho Burkitt
Độ ác tính thấp
WF1: dạng nang tế bào nhỏ
WF2: dạng nang, ưu thế tế bào nhỏ, nhân khía
WF3: dạng nang, hỗn hợp tế bào lớn, tế bào nhỏ, nhân khía
Độ ác tính trung bình
WF4: dạng nang ưu thế tế bào lớn WF5: dạng lan tỏa tế bào nhỏ, nhân khía
WF6: dạng lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn, nhỏ
WF7: dạng lan tỏa tế bào lớn có khía hoặc không có khía
Độ ác tính cao
WF8: Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch.
WF9: Nguyên bào lympho
WF10: Tế bào nhỏ, nhân không khía (Burkitt và không Burkitt)
d) Phân nhóm tiên lượng (theo chỉ số tiên lượng quốc tế - IPI) Bảng 2.4: Chỉ số tiên lượng quốc tế IPI [1],[5]
Yếu tố tiên lượng Độ ác tính thấp Độ ác tính cao Dạng nang 0 điểm 1 điểm 0 điểm 1 điểm 0 điểm 1 điểm
Toàn trạng 1,2 3,4
Tuổi < 60 ≥ 60 < 60 ≥ 60 < 60 ≥ 60
Giai đoạn I, II III, IV I, II III, IV I, II III, IV Số vị trí hạch ≤ 4 > 4 ≤ 2 > 2 ≤ 4 > 4
LDH Bình
thường
Tăng Bình thường
Tăng Bình thường
Tăng Hemoglobin(g/l) ≥ 120 < 120
Nguy cơ thấp 0 - 1 điểm 0 điểm 0 - 1 điểm
Nguy cơ trung bình
2 điểm 1 - 2 điểm 2 điểm
Nguy cơ cao ≥ 3điểm 3- 5 điểm ≥ 3điểm 2.3.2.4. Điều trị
Sử dụng phác đồ DHAP, ICE, GDP, ESHAP... có hoặc không kết hợp Ritubximab, điều trị 3 đợt, 6 đợt, mỗi đợt 21 ngày. Trước mỗi đợt điều trị BN đều được đánh giá tổng thể bao gồm khám LS, các xét nghiệm CLS như: tế bào máu ngoại vi, chức năng gan, thận, điện tâm đồ, siêu âm ổ bụng, vùng cổ. Sau 3 đợt chụp CT (bụng, ngực , khung chậu...). Kết thúc 6 đợt chụp CT hoặc PET/CT.
* Phác đồ DHAP +- R
Rituximab: 375 mg/m2da, ngày 1 (với các bệnh nhân DLBCL có CD20+), pha trong 500 ml natriclorua 0.9%, truyền qua máy truyền dịch giờ đầu 50 ml/giờ, sau tăng lên 100 ml/giờ
Thuốc Liều Đường dùng Ngày
Cisplatin 100mg/m2 da Truyền tĩnh mạch
chậm trong 24 giờ 1
Cytarabine 2g/m2 da/12 Truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 2
lần/ngày
2
giờ
Dexamethasone 40 mg Uống hoặc truyền
tĩnh mạch 1→4
- Nhắc lại sau 28 ngày
- Nhỏ mắt bằng dexamethasone trước và sau dùng cytarabine liều cao, - Thuốc chống nôn : Dùng trước khi truyền hóa chất
- Có thể dùng GCS-F nếu BC giảm.
* Phác đồ ICE +- R
Rituximab: 375 mg/m2da, ngày 1 (với các bệnh nhân DLBCL có CD20+), pha trong 500 ml natriclorua 0.9%, truyền qua máy truyền dịch giờ đầu 50 ml/giờ, sau tăng lên 100 ml/giờ
Thuốc Liều Đường dùng Ngày
Ifosfamide 5g/m2 da Truyền tĩnh mạch
liên tục 24 giờ 2
Etoposid 100mg/m2 da Truyền tĩnh mạch
trong 2 giờ 1→3
Carboplatin AUC 5 Truyền tĩnh mạch
trong 1 giờ 2
- Mỗi đợt cách nhau 21 ngày.
- Trì hoãn nếu BCĐTT < 1 G/L hoặc TC < 100 G/L - Dùng mesna theo phác đồ trước và sau truyền ifosfamid
* Phác đồ ESHAP +- R
Rituximab: 375 mg/m2da, ngày 1 (với các bệnh nhân DLBCL có CD20+), pha trong 500 ml natriclorua 0.9%, truyền qua máy truyền dịch giờ đầu 50 ml/giờ, sau tăng lên 100 ml/giờ
Thuốc Liều Đường dùng Ngày Cisplatin 25g/m2 da Truyền tĩnh mạch
liên tục 1→4
Etoposid 40mg/m2 da Truyền tĩnh mạch
trong 1 giờ 1→4
Cytarabine 2g/m2 da Truyền tĩnh mạch
trong 3 giờ 5
Methylprednisolon 500mg Truyền tĩnh mạch
trong 30 phút 1→5
- Mỗi đợt cách nhau 28 ngày.
- Trì hoãn nếu BCĐTT < 1 G/L hoặc TC < 100 G/L
- Nhỏ mắt bằng dexamethasone trước và sau khi dùng cytarabine liều cao.
- Bổ sung kali và magie trước và sau truyền
* Phác đồ GDP+- R
Rituximab: 375 mg/m2da, ngày 1 (với các bệnh nhân DLBCL có CD20+), pha trong 500 ml natriclorua 0.9%, truyền qua máy truyền dịch giờ đầu 50 ml/giờ, sau tăng lên 100 ml/giờ
Thuốc Liều Đường dùng Ngày
Cisplatin 75g/m2 da Truyền tĩnh mạch
liên tục trong 30 phút 1 Giemcitabin 1g/m2 da Truyền tĩnh mạch
trong 30 phút 1,8
Dexamethasone 40mg/m2 da Uống hoặc truyền
tĩnh mạch 1→4
Mỗi đợt cách nhau 21 ngày.
* Xử trí các độc tính trong quá trình điều trị
-Dùng thuốc kích BC khi BC < 1 G/l hoặc BC trung tính < 0.5 G/l -Trường hợp BN có sốt do nhiễm trùng sẽ được điều trị bằng kháng sinh.
-Truyền khối Hồng cầu nếu lượng huyết sắc tố < 90 g/l
-Truyền Tiểu cầu khi: TC< 20 G/l hoặc TC< 50 G/l kèm theo có xuất huyết
-Trường hợp chỉ số Gan, thận > 2,5 lần bình thường BN sẽ được điều trị nội khoa cho tới khi các chỉ số này ≤ 2,5 lần bình thường mới tiếp tục dùng hóa chất.
-Nếu xuất hiện độc tính đối với Tim mạch, hội chẩn sử dụng thuốc hỗ trợ.
2.3.2.5. Đánh giá kết quả điều trị
a) Đánh giá đáp ứng chung: sau 3 đợt và sau 6 đợt điều trị BN được đánh giá kết quả điều trị dựa trên sự so sánh với trước điều trị về khám lâm sàng và các xét nghiệm bao gồm cả chụp CT scaner, (PET - CT ) và sinh thiết tủy xương [23].
Bảng 2.5: Đánh giá đáp ứng theo International Working Group năm 2006
Mức độ đáp ứng
Định nghĩa PET - CT Gan và
Lách
Tủy xương ĐƯHT
(complete remission - CR)
- Mất hoàn toàn các triệu chứng LS và CLS.
- CT: Tất cả các hạch đều về kích thước bình thường: loại hạch lympho ≤ 1,5 cm nếu
Âm tính sau điều trị
Không sờ thấy trên lâm sàng
Sinh máu bình thường
ban đầu >1,5 cm hoặc < 1 cm, nếu ban đầu có kích thước từ 1,1 – 1,5 cm.
ĐƯMP (Partial
remission – PR)
- CT: Giảm ≥ 50% tổng của những đường kính lớn nhất của 6 hạch hoặc 6 khối hạch chiếm ưu thế lớn nhất, thường là hạch trung thất hoặc hạch sau phúc mạc.
- Không có tổn thương cơ quan khác và không xuất hiện thêm tổn thương mới
Dương tính một vài điểm
Không tăng kích thước.
Những nốt thâm nhiễm thoái lui
>50%
Tủy xương nghi ngờ
Bệnh ổn định (Stable
disease-SD)
- Không đạt được ĐƯHT và ĐƯMP
- Không tiến triển thêm
PET – CT:
không có dương tính mới, không thay đổi về kích thước Bệnh tái phát
và tiến triển (Relapsed or progressive disease)
Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào hoặc tăng trở lại của tổng những khối hạch lấy theo đường kính lớn nhất
b) So sánh kết quả điều trị với giai đoạn bệnh (theo Ann Arbor) c) So sánh kết quả điều trị giữa các nhóm tiên lượng (theo IPI) d) So sánh kết quả điều trị với thời gian tái phát
e) So sánh kết quả điều trị nhóm tế bào B trung tâm mầm với nhóm tế bào B hoạt hóa.
2.3.2.6. Đánh giá độc tính của các phác đồ.
Dựa vào bảng phân loại độc tính theo 5 mức độ của WHO a) Độc tính trên lâm sàng
Bảng 2.6: Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng
Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Nôn không ăn được khó ăn không ăn được
Buồn nôn
không 1 lần/24h 2-5 lần 6-10 lần >10 lần
Viêm miệng
không nổi ban, chợt, loét
nhẹ
nổi ban, phù nề, loét còn ăn được
nổi ban, phù nề, loét không ăn được Tiêu
chảy
không 2-3 lần/ngày 4-6 lần/ngày 7-9 lần/ngày
≥10 lần/ngày Rụng tóc không
rụng
rụng nhẹ rụng gần hết hoặc toàn bộ
b) Đối với hệ tạo máu
Bệnh nhân được làm xét nghiệm tế bào máu ngoại vi trước mỗi chu kỳ điều trị và 2 lần/ tuần, khi bạch cầu < 1G/l hoặc tiểu cầu < 50 G/l, xét nghiệm hằng ngày để theo dõi và đánh giá các chỉ số theo bảng sau:
Bảng 2.7: Đánh giá độc tính đối với hệ tạo máu
Độ Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Số lượng bạch cầu (G/l) ≥ 4 3-3,9 2-2,9 1-1,9 < 1
Bạch cầu hạt trung tính (G/
L)
≥ 2 1,5-1,9 1-1,4 0,5 - 0,9 < 0,5 Hemoglobin (g/l) 120-140 >100 80-100 65-79 < 65 Số lượng tiểu cầu (G/L) 150-300 >75 50 -74,9 25-49,9 < 25
c) Độc tính trên gan và thận
BN được xét nghiệm hóa sinh trước mỗi chu kỳ điều trị để đánh giá và theo dõi 2 lần/ tuần để theo dõi.
Bảng 2.8: Đánh giá độc tính trên gan và thận
Độ Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
AST (U/L 370C) <40 <2,5 lần BT
2,6-5 lần BT
5,1-20 lần BT
>20lần BT ALT (U/L 370C) <40 <2,5 lần
BT
2,6-5 lần BT
5,1-20 lầnBT
>20lần BT Ure (mmol/L) <7,5 7,6-10,9 11-18 >18 > 18 Creatinin(mmol/L) 96-106 >1,5 lần
BT
1,5-3 lần BT
3,1-6 lần BT >6 lần BT
2.3.2.7. Đánh giá thời gian sống thêm
a) Thời gian sống toàn bộ: là thời gian tính từ thời điểm bắt đầu chẩn đoán cho đến khi bệnh nhân tử vong do bất kỳ nguyên nhân gì.
b) Thời gian sống không bệnh: là thời gian tính từ khi bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn cho đến khi bệnh nhân có dấu hiệu tái phát