DE CUONG CHUYEN KHOA II chỉnh 6

Castleman đa tâm kết hợp với nhiễmHerpes virus 8 ở người U lympho tràn dịch nguyên phát U lympho Burkitt U lympho TB B, không thể xếp loại, có đặc điểm trung gian giữa U lympho TB B lớn

NGUYỄN LAN PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ ĐIỀU TRỊ

U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT TẠI VIỆN HUYẾT

HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG.

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI – 2018

NGUYỄN LAN PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ ĐIỀU TRỊ

U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT TẠI VIỆN HUYẾT

HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG.

Chuyên ngành: HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU

Mã số: 62722501 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học:

Hướng dẫn 1: PGS.TS NGUYỄN HÀ THANH

Hướng dẫn 2: TS VŨ ĐỨC BÌNH

HÀ NỘI – 2018

BOĐ:

Bệnh nhânBệnh ổn địnhCLS:

DLBCL:

Cận lâm Diffuse large B-Cell lymphoma (U Lymphokhông Hodgkin tế bào B lớn, lan tỏa)

ĐƯHT: Đáp ứng hoàn toàn

1.1 U LYMHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ 3

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 3

1.1.4 Lâm sàng ULAKH 4

1.1.5 Cận lâm sàng ULAKH 5

1.1.6 Chẩn đoán 14

1.1.7 Yếu tố tiên lượng 16

1.1.8 Điều trị ULAKH 18

1.1.9 Điều trị ULAKH tái phát 19

1.1.10 Đánh giá đáp ứng điều trị 24

1.2 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TẠI VIỆT NAM 26

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 28

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 29

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: 29

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 29

2.4 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH 40

2.4.1 Cách mô tả kết quả 40

2.4.2 So sánh các kết quả 40

2.4.3 Thời gian sống thêm 40

2.5 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA NGHIÊN CỨU 40

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 42

3.1.1 Tuổi và giới 42

3.1.2 Đặc điểm tổn thương 43

3.1.3 Giai đoạn bệnh 47

3.1.4 Thời gian tái phát 48

3.1.5 Triệu chứng toàn thân Error! Bookmark not defined 3.1.6 Tuỷ đồ Error! Bookmark not defined 3.2 Kết quả điều trị Error! Bookmark not defined 3.2.1 Đáp ứng với điều trị Error! Bookmark not defined 3.2.2 Các yếu tố liên quan tới kết quả điều trị 58

3.2.3 Tác dụng không mong muốn Error! Bookmark not defined DỰ KIẾN BÀN LUẬN 67

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 67

Bảng 1.2 Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008 7

Bảng 1.3 Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor 10

Bảng 1.4 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)với ULAKH độ ác tính thấp 8

Bảng 1.5 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao 15

Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG 30

Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor 31

Bảng 2.3: Phân lọa ULAKH theo WF và WHO 2008 .Error! Bookmark not defined Bảng 2.4: Chỉ số tiên lượng quốc tế IPI Error! Bookmark not defined. Bảng 2.5: Đánh giá đáp ứng theo International Working Group năm 2006 35

Bảng 2.6: Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng 37

Bảng 2.7: Đánh giá độc tính đối với hệ tạo máu 38

Bảng 2.8: Đánh giá độc tính trên Gan và Thận 38

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là nhóm bệnh lý có diễnbiến phức tạp do tăng sinh ác tính dòng lympho Bệnh khởi phát và tiến triểnchủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết, ngoài ra ULAKH còn khởi phát ở ngoài

hệ thống hạch bạch huyết như ở dạ dày, ruột, phổi, xương, vú, da, tinh hoàn [1], [2], [3] Đây là nhóm bệnh lý thường gặp trong chuyên khoa Huyết học,luôn nằm trong 10 loại ung thư hàng đầu Theo báo cáo của tổ chức nghiêncứu ung thư trên thế gới (GLOBOCAN) năm 2008 ở Việt Nam tỷ lệ mắcULAKH là 1,7/100.000 dân, đứng hàng thứ 14 trong các loại ung thư [1], [4].ULAKH là nhóm bệnh rất đa dạng về mặt lâm sàng và sinh học, baogồm các thể diễn tiến chậm đến diễn tiến nhanh Thể diễn tiến nhanh bao gồm

u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL- Diffuse large B cell lymphoma), ulympho tế bào T ngoại biên (PTCL- Peripheral T-Cell Lymphoma ) và ulympho tế bào vỏ ( MCL-Mantle Cell lymphoma) Trong các thể diễn tiếnnhanh, DLBCL thường gặp nhất, chiếm khoảng 30% các ca NHL được chẩnđoán ở người lớn Hơn một nửa số bệnh nhân DLBCL có thể được điều trịbằng phác đồ R- CHOP tiêu chuẩn, tuy nhiên khoảng 30 đến 40% bệnh nhân

sẽ tái phát, 10% bệnh dai dẳng (kháng thuốc) [5], [6]

Đa số tái phát xảy ra trong 2 năm đầu sau khi kết thúc điều trị Tuy vậy,

có đến 18% tái phát xuất hiện muộn hơn 5 năm sau điều trị ban đầu Tái phát thường có triệu chứng và hiếm khi chỉ được xác định đơn độc qua chẩn đoán hình ảnh thường qui Chẩn đoán xác định bệnh nhân tái phát cần phải khám lâm sàng, sinh thiết hạch hoặc khối u, chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, chụp cắt lớp phát xạ (PET/CT - positrron emission tomography/computed

tomography), hoặc CT bụng, ngực, khung chậu, và sinh thiết tủy xương [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Nhóm BN này có đặc điểm là khó điều trị, tỷ lệ tử vong cao, thời giansống thêm ngắn Việc tìm ra phương pháp điều trị đạt hiệu quả cao đang làmột thách thức cho các nhà khoa học trong nước và trên thế giới [3] Ngàynay, ghép tế bào gốc tự thân trở thành tiêu chuẩn điều trị cho những bệnhnhân DLBCL tái phát lần đầu [5] Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhântái phát đều được ghép tế bào gốc như điều kiện kinh tế, độ tuổi, thể trạngkém hay các bệnh đi kèm nghiêm trọng thì đặc biệt khó khăn trong điều trịvới thời gian sống giảm rõ rệt (với tỷ lệ sống mong đợi dưới 1 năm ) [13] Do

đó, sự lựa chọn giữa các phác đồ điều trị chủ yếu dựa trên các dữ kiện về tácdụng phụ và kinh nghiệm lâm sàng của các bác sỹ Một số hóa chất và phác

đồ phối hợp thường được sử dụng cho các bệnh nhân DLBCL kháng trị hoặctái phát hiện nay như DHAP, ICE, GDP có hoặc không kết hợp thêm vớiRitubximab [13], [14], [15], [16] Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về ulympho non Hodgkin tái phát đặc biệt là nhóm tế bào B lớn lan tỏa nên chúngtôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh nhân u lympho tế bào B lớn lan toả tái phát.

2 Đánh giá kết quả điều trị u lympho tế bào B lớn lan toả tái phát tại viện Huyết học -Truyền máu Trung Ương giai đoạn 2016-2019.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 U LYMHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN

Tại Việt Nam, mỗi năm có khoảng gần 2.700 trường hợp mắc ULAKH,chiếm 2% trong tổng số ca mới mắc các bệnh ung thư Bệnh gặp ở nam nhiềuhơn nữ Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 với trung bình 52 tuổi [1], [2], [7], [17], [18]

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Nguyên nhân sinh bệnh vẫn chưa rõ ràng nhưng có một số yếu tố nguy

cơ mà y văn thế giới đã được đề cập tới [1], [2], [5], [13]:

- Yếu tố nhiễm khuẩn: Các virus bao gồm Epstein Barr virus (EBV),Human Immunodeficiency virus (HIV), Human T– Cell leukemia/lymphomavirus 1 (HTLV-1), Human Herpes virus 8 (HHV 8), Helicobacter pylori,Chlamydophia psiitacy, Cambynobacter Jejuni và Borrelia burgdorferi…làcác tác nhân được xác định là nguyên nhân gây ra bệnh ULAKH

- ULAKH có liên quan nhiều đến các bệnh lý tự miễn như: viêm đakhớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren

- Yếu tố gen: Một số dạng ULAKH được tìm thấy có liên quan đến vấn

đề đột biến gen Trong u lympho Burkitt, oncogen c-myc chuyển dạng đượctìm thấy ở NST số 8 tại vị trí chuyển đoạn với gen chuỗi nặng trên NST số 14hay một trong các gen chuỗi nhẹ (trên NST số 2 hoặc NST số 22) [3], [19],[20]

- Nhóm người bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh và mắc phải có tỷ lệ mắcULAKH cao hơn BN AIDS có nguy cơ cao mắc ULAKH cao gấp 150 – 650lần [21]

- Môi trường: Tia xạ, phóng xạ, thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc điều trị ungthư… Diphenylhydantoin, Phenoxyherbiciden 2,4 – D, Benzene,

Formaldehyde… những người tiếp xúc với các yếu tố này có tỷ lệ ULAKH tăng cao [18], [22], [23]

1.1.4 Lâm sàng ULAKH

Triệu chứng lâm sàng của ULAKH [1], [2], [5], [24] [25]

Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B)

- Bệnh nhân có ít nhất một trong các triệu chứng sau trở lên:

+ Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

+ Sốt cao > 38*C kéo dài trên 1 tuần, dai dẳng hoặc tái diễn

+ Ra mồ hôi về đêm mà không tìm được nguyên nhân khác

- Có khoảng 25% bệnh nhân ULAKH có triệu chứng B, thường gặp ởnhóm diễn tiến nhanh, ít gặp hơn ở nhóm diễn tiến chậm

Triệu chứng thực thể

- 60 - 100% bệnh nhân có hạch to, không đau gặp trong 60-100% trườnghợp tổn thương thường gặp ở vùng cổ, hố thượng đòn, nách, bẹn, có thể gặphạch trung thất, hạch ổ bụng

- Khoảng 40% bệnh nhân có tổn thương ngoài hạch nguyên phát, thậmchí duy nhất ngoài hạch lympho như: dạ dày, amydal, hốc mắt, tủy xương,da

- Lách có thể to, đặc biệt u lympho thể lách hoặc giai đoạn muộn củabệnh

- Gan to ít gặp hơn và thường kèm theo hạch to và hoặc lách to

- Ở giai đoạn muộn của bệnh thường xuất hiện thiếu máu, xuất huyết,chèn ép tĩnh mạch chủ trên do khối hạch trung thất lớn, đau xương do xâmlấn, lồi mắt do u ở hốc mắt, tắc ruột do u chèn ép hoặc xấm lấn làm chít hẹplòng ruột

1.1.5 Cận lâm sàng ULAKH

1.1.5.1 Tế bào học và mô bệnh học

- Hạch đồ: giúp định hướng chẩn đoán trong nhiều trường hợp và định

hướng các thăm dò tiếp theo, tuy nhiên không cho phép chẩn đoán chính xáccác thể mô bệnh học của ULAKH

- Sinh thiết hạch hoặc tổ chức u: Là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoánxác định bệnh Ở tổ chức hạch lympho, tế bào u lympho có xu hướng pháhủy cấu trúc hạch Còn ở các tổ chức lympho khác, tế bào ác tính thâm nhiễmgiữa những tế bào bình thường, collagen hoặc sợi cơ của mô bị ảnh hưởng [15]

Hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết hạch hoặc tổ chức u: HMMD là kếthợp phản ứng miễn dịch và hóa chất để làm rõ các kháng nguyên hiện diệntrong mô Vì kháng nguyên không thể quan sát hình thái được nên người taphải xác định vị trí của nó trên tế bào bằng các phản ứng miễn dịch và hóahọc HMMD là một phương pháp nhuộm đặc biệt để giúp chẩn đoán xác định

và chẩn đoán phân biệt Kỹ thuật này cho phép quan sát được sự hiện diện củakháng nguyên trên lát cắt mô nhờ vậy có thể quan sát và đánh giá được hình

thái học cũng như kiểu hình miễn dịch trên mô hay trên tế bào Kỹ thuật này

có thể áp dụng trên khối nến và quan sát dưới kính hiển vi quang học nên rất

có giá trị trong chẩn đoán Dựa trên các dấu ấn miễn dịch giúp phân loạiULAKH tế bào B, T hoặc T/NK [26]

Cũng như lâm sàng, mô bệnh học của u lympho rất đa dạng vàphức tạp Nhiều bảng phân loại đã được đưa ra, đáng chú ý nhất là phân loạithực hành WF (Working Formulation – 1982) [24], [27]

Bảng 1.1 Phân loại ULAKH theo WF

WF9 Nguyên bào lymphoWF10 Tế bào nhỏ không khía (Burkitt và

không Burkitt)

*Năm 1994, phân loại REAL (Revised European – American Lymphoma

classifition) ra đời, chia u lympho theo dòng tế bào B, T/NK và bệnh ulympho Hodgkin Khi so với WF, các nhà nghiên cứu tại Southwest OncologyGroup đã khẳng định phân loại REAL có giá trị trong phân nhóm ULPKH.Mặt khác, các type sinh học sẽ làm phát triển chiến lược điều trị Ví dụ, sử

dụng các kháng thể đơn dòng như một phương pháp điều trị nhắm đích giúpcải thiện hiệu quả điều trị.

*Năm 2001, WHO đưa ra bảng phân loại dựa trên hình thái học, miễn dịch

học, những biến đổi về di truyền và cả đặc điểm lâm sàng U lympho lan tỏa,

tế bào B lớn là nhóm bệnh hay gặp nhất DLBCL có thể là tiên phát hoặc thứ

phát do chuyển dạng từ các u lympho nguy cơ thấp Về mặt mô học, hình thái

tế bào u rất đa dạng, lan tỏa, phá vỡ cấu trúc hạch Thường có kích thước vừađến to, tương tự như nguyên tâm bào, bào tương rộng Bệnh thường biểu hiệnngoài hạch và kèm hoại tử Các tế bào này thường dương tính với các markerdòng lympho B, CD10+, BCL-2, BCLC-6

BCL2 là một protein chống lại sự chết theo chương trình, bộc lộ ở bàotương của các tế bào lymphô nhỏ bình thường và rất nhiều loại tế bào ulymphô [28] BCL6 là yếu tố sao chép cần thiết cho sự phát triển của tế bào

B tâm mầm và tế bào T hỗ trợ của nang lymphô [29, 6] MUM-1/IRF4 là mộtyếu tố sao chép nhân được bộc lộ từ giai đoạn muộn của tâm bào đến tươngbào trong quá trình biệt hóa tế bào B và tế bào T hoạt động 34, Ki67 là mộtkháng nguyên nhân được bộc lộ trong tất cả các pha của chu kỳ tế bào (trừpha G0) Phần trăm các tế bào bộc lộ Ki67 phản ánh tỉ lệ tế bào u có hoạtđộng phân bào [30], [31]

Các biến thể của DLBCL rất đa dạng, hình thái cũng như các marker bề mặtcũng có sự thay đổi (Bảng 1.4)

Bảng 1.4 Các biển thể của u lympho tế bào B lớn, lan tỏa

CD43+/-*Năm 2008 chẩn đoán được cập nhật lại [32], [33].

Bảng 1.2 Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008

U lympho tiền thân TB B

LXM cấp dòng lympho B/U lympho

nguyên bào lympho B không đặc hiệu

U lympho tiền thân TB T

LXM cấp dòng lympho T/U lymphonguyên bào lympho T

U lympho lách/ LXN không xếp loại

U lympho TB nhỏ vùng tủy đỏ của

LXM TB NK diễn tiến nhanhBệnh lý tăng sinh TB lympho T toànthân có EBV (+) ở trẻ em

U lympho giống với bệnh đậu mùagây phổng nước

Bệnh chuỗi nặng: α,γ, μ

Đa u tủy tương bào

U tương bào đơn độc của xương

U tương bào ngoài xương

U lympho vùng rìa ngoài hạch của

U lympho TB B lớn giàu tế bào T

U lympho TB B lớn lan tỏa nguyên

phát của hệ thần kinh trung ương

U lympho TB B lớn lan tỏa da nguyên

phát, kiểu chân

U lympho TB B lớn lan tỏa, EBV +

U lympho TB B lớn lan tỏa kết hợp

U lympho loại nguyên tương bào

U lympho TB B lớn xuất hiện ở bệnh

U lympho/ LXM TB T người lớn

U lympho TB T/NK ngoài hạch, kiểumũi

U lympho TB T kết hợp với bệnh lý ởruột

CD 30 (+) ở da nguyên phát

U lympho TB T tăng tạo sần

U lympho TB T ngoại vi không đặchiệu

U lympho TB lớn thoái sản đanguyên phát

U lympho TB T gamma/delta danguyên phát

U lympho TB NK gây độc tế bàodiễn tiến nhanh hướng biểu bì, danguyên phát

U lympho TB T nhỏ, trung bình, CD4+, nguyên phát ở da

U lympho TB T ngoại vi không đặchiệu ở da

Castleman đa tâm kết hợp với nhiễm

Herpes virus 8 ở người

U lympho tràn dịch nguyên phát

U lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại,

có đặc điểm trung gian giữa U

lympho TB B lớn lan tỏa và U

lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại,

có đặc điểm trung gian giữa U

lympho TB B lớn lan tỏa và bệnh

Hodgkin cổ điển

U lympho TB T nguyên bào miễndịch mạch

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (+)

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (-)

Hiện nay, chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) vẫn là công cụ quan trọng giúp

dự đoán đáp ứng điều trị và phân loại bệnh nhân thành các nhóm với tiênlượng khác nhau Tuy nhiên trong thực tế thấy có sự khác nhau về đáp ứngđiều trị cũng như thời gian sống thêm giữa các bệnh nhân trong cùng mộtnhóm Rất nhiều nghiên cứu đã tập trung vào bản chất thực của u, ví dụ như sựbộc lộ gen hoặc protein và sự đứt gãy nhiễm sắc thể Ngoài ra, sau khi điềuchỉnh sự ảnh hưởng chồng chéo của các chỉ số tiên lượng quốc tế, người ta thấymột số dấu ấn có khả năng tiên lượng cho từng cá thể [28], [34]

Sự bộc lộ các gen mang giá trị tiên lượng trong DLBCL độc lập với chỉ

số tiên lượng quốc tế Các u có đặc trưng giống tế bào B của tâm mầm có tiênlượng tốt hơn các u đặc trưng giống tế bào B ngoại vi hoạt động [30], [31]

Hình : Thời gian sống chung ở nhóm tâm mầm tốt hơn so với không tâm mầm ( nguồn:Journal of clinical oncology 2011)

Dựa trên những nghiên cứu về sự bộc lộ gen, Hans và cộng sự đã phát triểnthuật toán để phân biệt típ tâm mầm và không tâm mầm của DLBCL bằngphân tích sự bộc lộ của các dấu ấn CD10, BCL6 và MUM1/IRF4 bằng hóa

mô miễn dịch Cho đến nay hầu hết các dữ liệu được công bố là trên nhómbệnh nhân điều trị bằng liệu pháp chuẩn (sử dụng phác đồ CHOP-like) Trongnghiên cứu của G.W.van Imhoff và cộng sự [35], [36] mặc dù các bệnh nhânđều thuộc nhóm nguy cơ xấu, cùng được điều trị phác đồ hóa chất liều caoliên tiếp hoặc ghép tế bào gốc tự thân ngay từ đầu, nhưng vẫn thấy có sự khácbiệt về thời gian sống thêm giữa nhóm tâm mầm và không tâm mầm [35],[37]

Sơ đồ 1.1 Phân loại tâm mầm và không tâm mầm của DLBCL

1.1.5.2 Các xét nghiệm khác

- Huyết đồ: đánh giá tình trạng máu các dòng tế bào máu ngoại vi

- Chất chỉ điểm u: β2 Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l

- LDH (Lactate dehydrogenase) tăng trong khoảng 30% trường hợp, làyếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc típ giải phẫu bệnh

- Chức năng gan, thận: ure, creatinine máu, men transaminase

- Tủy đồ, sinh thiết tủy xương, nhuộm hóa mô miễn dịch mảnh sinhthiết tủy xương giúp phát hiện u lympho thể tủy hoặc u lympho xâm lấn tủy

- Xét nghiệm di truyền - sinh học phân tử: Tùy từng loại ULAKH mà

có chỉ định xét nghiệm hợp lý Nghiên cứu mức độ phân tử phát hiện nhữngchuyển đoạn NST như: t(14,18), t(11,14) và những tổ hợp gen đặc trưngnhư BCL2, BCl6, MYC…có vai trò quan trọng trong tiên lượng bệnh giúpcho lựa chọn phác đồ phù hợp trong điều trị Một số nghiên cứu cho thấy cácbệnh nhân có Double Hit ( MYC và BCL2 phản ứng dương tính) và TripleHit (MYC, BCL2 và BCL6 phản ứng dương tính) có tiên lượng xấu hơn bệnhnhân không có hoặc chỉ có MYC dương [3], [32], [38]

Các thăm dò về hình ảnh trong ULAKH bao gồm: siêu âm, chụp Xquang, chụp cắt lớp vi tính - CT scanner giúp phát hiện hạch sâu như hạchtrung thất, hạch ổ bụng, và các vị trí di căn khác mà khám lâm sàng khôngphát hiện được, qua đó xác định chính xác giai đoạn, theo dõi bệnh tiến triểncũng như đáp ứng điều trị

Dựa trên nguyên lý các khối u có nhu cầu sử dụng glucose cao hơn tổchức bình thường Nếu gắn glucose với 18Fluorodeoxyglucose (18F -FDG)hoặc 11Carbon (11C-Glucose) thì các dược chất phóng xạ này sẽ tập trung tạicác khối u ác tính nhiều hơn tổ chức lành Chụp cắt lớp ghi hình phóng xạ -positron emission tomography (PET) – với các dược chất phóng xạ có khảnăng phát hiện các hạch, vị trí ngoại hạch( bao gồm cả tủy xương) với độnhạy 80% và độ đặc hiệu 90%

Hình ảnh CT ở bệnh nhân chẩn đoán giai đoạn II, chụp PET chẩn

đoán giai đoạn IIIs

( nguồn: International Cancer Imaging Society, 2007)

Gần đây, loại máy kết hợp PET với CT – Scanner, PET-CT tức là ghép

2 loại đầu dò trên một máy và dùng chung hệ thống ghi nhận lưu giữ số liệu

và các kỹ thuật của máy tính Bệnh nhân đồng thời vừa được chụp CT vừađược chụp PET, cho phép ghép chồng hình ảnh của CT và xạ hình (PET) lênnhau Sự phối hợp hình ảnh cấu trúc giải phẫu của CT và hình ảnh chức năngchuyển hoá của PET đã tăng độ nhạy, độ đặc hiệu trong chẩn đoán có khảnăng phát hiện các hạch, vị trí ngoài hạch với độ nhạy 80% và độ đặc hiệu90% Hiện nay, ở nhiều nước PET/ PET-CT được sử dụng phổ biến trongchẩn đoán, đánh giá đáp ứng điều trị cũng như theo dõi điều trị bệnh lý áctính, trong đó có ULAKH [3], [7], [8], [10], [11], [12], [16]

Hình ảnh PET/CT ở bệnh nhân trước và sau điều trị

( nguồn: International Cancer Imaging Society, 2007)

1.1.6 Chẩn đoán

1.1.6.1 Chẩn đoán xác định

Do biểu hiện lâm sàng rất phong phú nên không có một tiêu chuẩn chẩnđoán cụ thể với ULPKH Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh là mô bệnh họchạch hoặc tổ chức u

1.1.6.2 Chẩn đoán giai đoạn

Trong ULKH, đánh giá giai đoạn bệnh chỉ có một phần giá trị bởi tiênlượng bệnh tùy thuộc nhiều hơn vào loại tổ chức học Rất nhiều xếp loại giaiđoạn được đưa ra như: phân loại St Jude cho u lympho ở trẻ em; Xếp loại củaNCI ( National Cancer Institute) cho u lympho Burkitt; Xếp loại Ann Arborsửa đổi bởi Musshoff áp dụng cho u lympho thể MALT….Nhưng hệ thốngxếp loại giai đoạn của Ann Arbor (1971) áp dụng cho cả u lympho Hodgkin

và ULKH vẫn được coi là xếp loại giai đoạn tiêu chuẩn (Bảng 1.3)

Bảng 1.3 Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor [32]

Giai đoạn

I Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí ngoài hạch (IE)

II Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ hoành

Có thể bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE) hoặc cả hai(IIES) nhưng vẫn nằm một phía cơ hoành

III Tổn thương nằm hai phía cơ hoành Có thể tổn thương ở lách

(IIIS), hoặc vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES)

IV Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch (như:

tủy xương, gan, phổi…), có kèm hoặc không kèm tổn thươnghạch

Ngoài ra, tùy theo tình trạng mà phân thành mức độ A hoặc B:

- B là khi có biểu hiện hội chứng “B”: sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng

- A là khi không có các triệu chứng trên

1.1.6.3 Chẩn đoán bệnh tái phát: [37]

Sau khi đạt ĐƯHT bệnh có những biểu hiện sau

+ Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào

+ Trường hợp có xâm lấn tủy xương, lúc chẩn đoán và sau điều trị đạtđáp ứng hoàn toàn, không còn xâm lấn, sau một thời gian lại có xâm lấn

và mặc dù không có tổn thương mới cũng được coi là tái phát

1.1.7 Yếu tố tiên lượng

1.1.7.1 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI: International Prognostic Index)

Bao gồm 5 yếu tố tiên lượng độc lập: tuổi, toàn trạng với ULAKH có độ

ác tính cao và hemoglobin với ULAKH có độ ác tính thấp, giai đoạn bệnh, số

vị trí ngoài hạch và nồng độ LDH máu, được xếp vào 4 nhóm nguy cơ [1],[7], [39]

Bảng 1.4 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)với ULAKH độ ác tính thấp

Bảng 1.5 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao

Thời gian sống chung theo IPI ở nhóm nguy cơ thấp (n=28) tốt hơn so

với nhóm nguy cơ cao ( n= 22)

( nguồn: Med Oncol 2012).

1.1.7.2 Một số yếu tố tiên lượng khác

- Hạch có kích thước to (đường kính > 10 cm)

- β2- microglobulin

- Yếu tố liên quan đến điều trị: nếu BN điều trị > 5 chu kỳ với phác đồtiêu chuẩn mới đạt được lui bệnh hoặc giảm liều hóa trị thì có nguy có tái phátcao

- Những yếu tố sinh học, miễn dịch: chuyển đoạn NST, đột biến gen

1.1.8 Điều trị ULAKH

Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn cứvào kết quả chẩn đoán mô bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh [1], [5], [40]

1.1.8.1 Phẫu thuật:

Phẫu thuật được chỉ định trong một số u lympho ở các cơ quan ngoàihạch như tuyến giáp, dạ dày , phẫu thuật được áp dụng nhằm loại bỏ khối unguyên phát nhưng không giúp ngăn chặn u tái phát [20]

Các phác đồ điều trị hay được lựa chọn hàng 1 như: CHOP, CHOPE,

CVP, FC, COP, hoặc hàng 2 như Hyper CVAD, ICE, ESHAP, DHAP

1.1.8.4 Kháng thể đơn dòng

Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người, gắn đặc hiệuvào kháng nguyên xuyên màng CD20 Kháng nguyên này có mặt ở tiềnlympho bào B và lympho bào B trưởng thành, nhưng không có trên các TBgốc tạo máu Kháng nguyên có mặt ở 95% của tất cả các ULAKH TB B Cơchế tiêu TB bao gồm độc tính TB phụ thuộc bổ thể, độc tính TB phụ thuộckháng thể, gây chết tế bào tự nhiên và làm cho các dòng u lympho TB B ởngười kháng thuốc nhạy cảm hơn với tác động độc TB của một vài thuốc hoátrị [5], [14], [37]

1.1.8.5 Hóa trị liệu kết hợp kháng thể đơn dòng (Rituximab)

Các công trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy, việc kết hợp giữahóa chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại TB B cóCD20(+), làm tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh cũng

như sống thêm toàn bộ Đây là phác đồ chuẩn đang được áp dụng ở các nướcphát triển [1], [15], [43], [44].

Thời gian sống thêm không bệnh ở nhóm điều trị Ritubximab tốt hơn

nhóm không dùng Ritubximab

( nguồn: American Society of Hematology,2011).

1.1.9 Điều trị ULAKH tái phát

Điều trị ULAKH đã đạt những bước tiến lớn nhờ áp dụng khoa học kỹthuật và chẩn đoán, phân loại và điều trị bệnh Nhưng khi tái phát lại rất khó điềutrị, tỷ lệ đạt ĐƯHT còn thấp, thời gian tái phát lại nhanh hơn rất nhiều so với lầnđiều trị ban đầu

1.1.9.1 Hóa trị liệu

Một số hóa chất và phác đồ phối hợp đã được sử dụng cho các bệnh nhânDLBCL kháng trị hoặc tái phát Hầu hết các phác đồ này đều chứa các thuốckhông kháng chéo ở liều cao hơn [17], [19], [21], [39], [45], [46] Không cóthuốc hoặc phác đồ nào chứng tỏ được ưu thế hơn so với các phác đồ khác Do

đó, sự lựa chọn giữa các phác đồ điều trị chủ yếu dựa trên các dữ kiện về tácdụng phụ và kinh nghiệm lâm sàng của các bác sỹ, phác đồ ưu tiên sẽ không sửdụng lại các thuốc ở các phác đồ mà bệnh nhân đã được điều trị gần đây Các

phác đồ được sử dụng phổ biến hiện nay là DHAP, ESHAP, ICE…có hoặckhông có Ritubximab.

Phác đồ DHAP là sự kết hợp giữa Dexamethazone, Cisplatin và liều caoCytarabine, điều trị cho những bệnh nhân ULAKH tái phát hoặc dai dẳng Độctính về huyết học hay gặp là thiếu máu, giảm bạch cầu và tiểu cầu, các tác dụngphụ không thuộc huyết học nghiêm trọng (độ ¾) bao gồm nhiễm trùng và độctính thận

Giemcitabin là một thuốc chống ung thư có tên quốc tế là 2’ - deoxy – 2’, 2diflourocitidine monohydrochride, được nghiên cứu thử nghiệm trên lâm sàng từđầu thập niên 1990, đến năm 1996 được FDA phê duyệt, thuốc này được sửdụng điều trị cho một số ung thư như: ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ungthư vú di căn, ung thư buồng trứng, ung thư tụy Giemcitabin có thể dùng đơnđộc hoặc kết hợp với một số loại hóa chất khác Trên thế giới, một số tác giả sửdụng Giemcitabin kết hợp với Cisplastin và Dexamethazone (phác đồ GDP) điềutrị cho ULAKH tái phát hoặc dai dẳng và đạt được nhiều kết quả tích cực Haygặp độc tính về huyết học, sốt do giảm bạch cầu khoảng 15% [15], [47], [48],[49], [50]

1.1.9.2 GTBG tạo máu trong điều trị ULAKH

Ghép tế bào gốc tự thân (auto SCT- auto hematopoietic celltransplantation) trở thành tiêu chuẩn điều trị cho những bệnh nhân DLBCL táiphát lần đầu Dựa trên thử nghiệm Panama, những bệnh nhân NHL tái phátđược phân nhóm ngẫu nhiên hóa trị thông thường hay hóa trị liều cao và sau

đó ghép tự thân, với đáp ứng và tỷ lệ sống còn không biến cố tốt hơn đáng kể

so với hóa trị thông thường [51] Năm 1987, nghiên cứu của Philip và cs đã chothấy hóa trị liệu liều cao kết hợp với ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có thểmang lại tỷ lệ khỏi bệnh khoảng 35% - 40% đối với nhóm bệnh nhân ULPKH

độ ác tính cao tái phát [19] Đến năm 1995, sau khi kết quả của nghiên cứu đa

trung tâm của nhóm PARMA được công bố, hiệu quả của ghép tự thân trongđiều trị ULPKH độ ác tính cao tái phát đã được cả thế giới công nhận [20].GTBG không được chỉ định cho tất cả các trường hợp ULAKH nhưng trong một

số trường hợp GTBG giúp tăng tỷ lệ lui bệnh, kéo dài thời gian sống thêm cho

BN [52], [53], [54], [55], [56]

Ghép đồng loại mang lại 2 lợi ích tiềm năng hơn ghép tự thân, đó lànguồn tế bào gốc không có tế bào ung thư cũng như có thể có tác dụng ghépchống khối u Trong 1 báo cáo của hội ghép tủy xương châu Âu, tỷ lệ tái phátsau ghép đồng loại thấp hơn so với sau ghép tự thân Tuy vậy, ghép đồng loạicùng với phác đồ hóa trị diệt tủy có liên quan tới tỷ lệ mắc bệnh và tử vong doghép cao hơn dẫn đến kết quả tương tự về tỷ lệ của PFS khi so sánh với ghép

tự thân Tỷ lệ bệnh dẫn đến việc phải điều trị trong các nghiên cứu này trongkhoảng từ 20 đến 50%, thường do biến chứng ghép chống chủ (GVHD),nhiễm trùng cơ hội, viêm phổi Ghép đồng loại nên được cân nhắc ở các bệnhnhân huy động tế bào gốc thất bại hoặc tái phát sau ghép tự thân [57], [58]

1.1.9.3 Những liệu pháp điều trị mới:

Trong khi có nhiều tiến bộ đáng kể trong việc nghiên cứu các liệu phápkháng thể trị liệu bao gồm các thuốc mới như lenalidomide, ibrutinib,bortezomib, CC-122, pratuzumab hoặc pidilizumab dùng đơn độc hoặc kết hợpvới (rituximab), obinutuzumab, blinatumomab, các chất ức chế deacetylasehistone everolimus, brentuximab vedotin, polatuzumab vedotin (một kháng thểkháng CD79b nghiên cứu kết hợp với monomethyl auristatin E)

Liệu pháp kháng thể đơn dòng kháng CD20: Trong vòng hai thập kỷ qua,

sự phát triển và việc sử dụng kháng thể đơn dòng (mAb) rituximab đã cải thiệnđáng kể tiên lượng của bệnh nhân NHL Hiện nay, có nhiều bằng chứng chothấy sự kháng lại rituximab Kháng rituximab trên lâm sàng được ghi nhận bằngviệc đáp ứng kém với điều trị với phác đồ có rituximab hoặc tiến triển sau 6

tháng điều trị với phác đồ đó Tỷ lệ đáp ứng giảm cũng được ghi nhận trên nhómbệnh nhân được điều trị bằng rituximab trước đó trên nhiều loại u lympho nonHodgkin Với vấn đề nổi cộm về kháng rituximab, các thế hệ kháng CD20 sauđược nghiên cứu phát triển để làm tăng hiệu quả hệ miễn dịch và tăng khả nănggắn kết với CD20 Thế hệ kháng CD20 thứ hai và thứ ba đã được phát triển vàđang trong các thử nghiệm lâm sàng Các kháng thể thế hệ thứ hai đều có cácglobulin nguồn gốc hoàn toàn từ người để giảm tính sinh miễn dich bao gồmocrelizumab, veltuzumab và ofatumumab Thế hệ thứ ba được nhân hóa và phần

Fc được thiết kế để làm tăng chức năng điều trị Bao gồm AME-133v, GA101,TRU-015, PRO13192, và các loại khác

Các kháng thể đơn dòng khác: Erpratuzumab là một kháng thể nhân hóakháng CD22 được nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân NHL diễn tiến nhanh CD22

là một kháng nguyên bề mặt tế bào biểu hiện trên lympho B trưởng thành giúpđiều chỉnh chức năng và sống còn dòng tế bào B Nghiên cứu pha II của cặp đôinày trên bệnh nhân NHL tái phát hoặc dai dẳng (23% bệnh nhân được điều trịvới rituximab trước đó) cho thấy đáp ứng có lợi (tỷ lệ đáp ứng 47% và đáp ứngtoàn phần là 22%) đặc biệt tốt trên bệnh nhân FL và DLBCL

Đồng hợp các kháng thể: (ADCs-Antibody–drug conjugates) bao gồm mộtkháng thể đơn dòng kết hợp với một tác nhân gây độc tế bào, vì đó cơ chế hoạtđộng xảy ra bởi liên kết kháng thể với kháng nguyên và tiếp đó là hiệu quả củacác thuốc gây độc tế bào Các hợp chất không chỉ gia tăng hiệu quả của cáckháng thể cũng như hạn chế các tác dụng phụ và cửa sổ điều trị rộng hơn, hướngtới mục tiêu kháng nguyên cụ thể

Inotuzumab ozogamicin: Inotuzumab ozagamicin (CMC-544) là một khángthể miễn dịch kháng CD22 kết hợp với kháng sinh kháng khối u calicheamicin

và là một nghiên cứu về ADC nhiều nhất trong NHL Với đặc tính ít độc tính với

cơ thể và tăng độc tính với tế bào u, nên thuốc được nghiên cứu phát triển Trong

nghiên cứu đầu tiên trên người, inotuzumab ozagamicin được dung đầu tiên chobệnh nhân u lympho thể nang (FL-follicular lymphoma) và DLBCL, cho kết quả

tỷ lệ sống ORR là 39% (68% in FL và 15% trong DLBCL) Sự kết hợp giữaInotuzumab ozogamicin và rituximab được đánh giá trên nghiên cứu pha I/IItrên bệnh nhân FL hoặc DLBCL tái phát hoặc dai dẳng với tỷ lệ đáp ứng sơ bộđược ghi nhận 88% bệnh nhân FL và 71% bệnh nhân DLBCL ở nhóm bệnhnhân dung nạp với liều dung tối đa Độc tính điều trị thường gặp của thuốc đượcghi nhận qua các nghiên cứu đầu tiên gồm có giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trungtính và giảm bạch cầu Dựa trên các nghiên cứu này, nghiên cứu pha III đangđược tiến hành [59], [60]

Phương pháp xạ trị miễn dịch: Như ứng dụng các liệu pháp kháng thể khác,

xạ trị miễn dịch sử dụng các kháng thể đơn dòng hoặc các vector có nguồn gốc

từ các kháng thể đơn dòng được kết hợp với đồng vị phóng xạ để hướng đích vàphân phối thuốc tới khối u Kháng thể liên hợp với các đồng vị phóng xạ có lợithế vô cùng quan trọng về mặt lý thuyết so với các liệu pháp kháng thể đơn dòngkhác trong các tế bào khối u không bao ngoài bởi các kháng thể đơn dòng mAb(bởi vì phụ thuộc vào tính biểu hiện kháng thể thấp hay không có) có thể đượcloại trừ bởi các độc tính trên tế bào bởi các bức xạ tạo ra xung quanh Đối vớiNHL, FDA chấp thuận cho 2 loại phóng xạ miễn dịch là 131I-tositumomab(Bexxar) và 90Y-ibritumomabtiutexan (Zevalin) đều hướng tới đích là CD20 Các tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR-T): Các tế bào CAR-T làmột dạng miễn dịch tự miễn đã được biến đổi gen có hoạt tính chống lại các tếbào CD19 DLBCL Trong một nghiên cứu, đáp ứng được thấy ở 7 trong số 9bệnh nhân DLBCL dai dẳng, tái phát lần 2 được điều trị bằng CAR-T cells Có 4trường hợp đáp ứng hoàn toàn với thời gian kéo dài trong khoảng từ 6 đến 22tháng

Việc tìm ra các liệu pháp không là kháng thể, bao gồm phát triển các thuốcphân tử nhỏ có tác dụng ức chế các con đường quan trọng trong quá trình sinhbệnh NHL như các chất ức chế Bruton's tyrosine kinase, các chất ức chế PI3kinase, các chất ức chế aurora A kinase, và các chất ức chế syk đã đem đếnnhiều hứa hẹn cho những bệnh nhân DLBCL tái phát/ và dai dẳng Một số đíchnhắm mới của các thuốc có tiềm năng đã được xác định gần đây như BETprotein bromodomain (BRD) -4, phosphoribosyl-pyrophosphate synthetase(PRPS) -2, chứa macrodomain ADO-ribosylotransferase mono-ADP (ARTD) -9(còn gọi là PARP9), deltex-3 giống như libaza Ubiquitin E3 (DTX3L) (cũngđược gọi là BBAP), kinase kích thích NF-kappaB (NIK) và chuyển đổi thụ thểbeta thụ thể beta (TGFβR) [59], [60].

1.1.10 Đánh giá đáp ứng điều trị

Theo tiêu chuẩn đáp ứng của International Working Group đối vớiULAKH năm 2006 [61]

- Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) - complete remission (CR)

+ Mất hoàn toàn các triệu chứng LS và X quang, các triệu chứng bướcđầu liên qua đến bệnh có trước điều trị, các bất thường về XN hóa sinhnhư: LDH, β2- micoglobulin trở về bình thường

+ Chụp CT: Tất cả các hạch lympho đều về kích thước bình thường,loại hạch lympho ≤ 1,5 cm nếu ban đầu >1,5 cm hoặc < 1 cm, nếu banđầu có kích thước từ 1,1 – 1,5 cm Hoặc PET – CT: âm tính sau điềutrị

+ Lách và các cơ quan khác lúc đầu to, sau đó phải không sờ thấy trên

LS

+ Tủy đồ: sinh máu bình thường

- Đáp ứng một phần (ĐƯMP) - Partial remission (PR)

+ Giảm ≥ 50% tổng của những đường kính lớn nhất của 6 hạch hoặc 6khối hạch chiếm ưu thế lớn nhất, thường là hạch trung thất hoặc hạchsau phúc mạc.

+ Không tăng kích thước hạch, lách hay gan

+ Những nốt thâm nhiễm gan, lách thoái lui tối thiểu 50% tổng sốnhững đường kính lớn nhất

+ Không có tổn thương cơ quan khác

+ Tủy xương nghi ngờ

+ Không xuất hiện thêm tổn thương mới

+ PET – CT: còn dương tính một vài điểm

- Bệnh ổn định - Stable disease (SD)

+ Không đạt được tiêu chuẩn ĐƯHT và ĐƯMP

+ Không có tiến triển thêm của bệnh

- Bệnh tiến triển: Chỉ đạt ĐƯMP hay bệnh ổn định có biểu hiện sau:

+ Bệnh không đáp ứng từ đầu

+ Tăng trở lại ≥ 50% kích thước của tổng những khối hạch lấy theođường kính lớn nhất

+ Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào trong hay cuối quá trình điều trị

- Bệnh tái phát : Sau khi đạt ĐƯHT trên 6 tháng có những biểu hiện sau

+ Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào

+ Trường hợp có xâm lấn tủy xương, lúc chẩn đoán và sau điều trị đạtđáp ứng hoàn toàn, không còn xâm lấn, sau một thời gian lại có xâmlấn và mặc dù không có tổn thương mới cũng được coi là tái phát

1.2 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TẠI VIỆT NAM

Có nhiều nghiên cứu trong nước đã đi vào nghiên cứu các nhóm bệnhcủa ULAKH Các tác giả Nguyễn Văn Hồng, Lê Đình Roanh, Lê Đình Hòe từnăm 1998 đến năm 2002 liên tục đăng tải các đề tài nghiên cứu mô bệnh học

và hóa mô miễn dịch của u lympho không Hodgkin ngoài hạch nói chung, ukhu trú tại xương và amidale, áp dụng phân loại mới trên bệnh nhân Việt Nam [3] Sau năm 2000 Nguyễn Phi Hùng, Đặng Thế Căn, Tạ Văn Tờ, Lê ĐìnhRoanh công bố các công trình nghiên cứu về u lympho tại hạch, áp dụng phânloại mới của WHO trên bệnh nhân Việt nam, u lympho T, u lympho khôngHodgkin tại dạ dày U lympho đã được nghiên cứu riêng biệt và có vị trí riêngtrong cuốn Bệnh học khối u của Lê Đình Roanh năm 2001 [23] Năm 2012 đã

có những nghiên cứu sâu hơn của Đỗ Anh Tú và Nguyễn Bá Đức về kết quảđiều trị u lymphô không Hodgkin thể lan tỏa tế bào B, loại lớn bằng phác đồCHOP kết hợp với xạ trị [26] Nghiên cứu của Phan Thị Phượng và NguyễnTuấn Tùng năm 2017 đã đánh giá kết quả điều trị một số dưới nhóm ULAKH

tế bào B lớn lan tỏa bằng phác đồ R-CHOP tại bệnh viện Bạch Mai [62].Năm 2014, tác giả Bạch Quốc Khánh có nghiên cứu hiệu quả của ghép tế bàogốc tự thân điều trị bệnh đa u tủy xương và 8 bệnh nhân u lympho ác tínhkhông hodgkin đã đánh giá ghép tế bào gốc tự thân là biện pháp có hiệu quảtrong điều trị ULAKH có chỉ định ghép [42]

Đã có những nghiên cứu trong nước đi sâu vào nghiên cứu nhómDLBCL, tuy nhiên, chưa có nhiều nghiên cứu về điều trị trên nhóm bệnh nhânDLBCL tái phát, đây là nhóm chiếm tỷ lệ cao trong ULAKH, chẩn đoán vàtiên lượng điều trị còn nhiều khó khăn, sự khác biệt về tính không đồng nhấtcủa bệnh nhân, tình trạng thể chất, tuổi tác, và liệu pháp cảm ứng nên nghiêncứu này sẽ giúp ích cho việc chẩn đoán cũng như lựa chọn phác đồ thích hợpcho những bệnh nhân không GTBG

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

- Các bệnh nhân được chẩn đoán là ULAKH tế bào B lớn tái phát điềutrị tại Viện Huyết học -Truyền máu Trung Ương.

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân có độ tuổi: ≥ 16 tuổi

- Bệnh nhân và gia đình đồng ý điều trị

- Chẩn đoán ULAKH tái phát thỏa mãn các điều kiện sau:

*Tiêu chuẩn chẩn đoán ULAKH tế bào B lớn lan tỏa: theo phân loại

của WHO 2008 [61]

*Tiêu chuẩn tái phát: theo tiêu chuẩn đáp ứng của International

Working Group đối với ULAKH năm 2006 [61]

- Được điều trị bằng hóa chất theo các phác đồ DHAP kết hợpRitubximab; GDP kết hợp Ritubximab

- Không mắc các bệnh lý phối hợp khác như: Tim mạch, gan, thận …

- Bệnh nhân theo đủ và đúng thời gian liệu trình điều trị

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đủ các điều kiện trên

- Mắc các bệnh phối hợp như: Tim mạch, Gan, Thận …

- Bệnh nhân không theo hết liệu trình điều trị

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

- Nghiên cứu mô tả cắt ngang có hồi cứu và tiến cứu

- Lấy mẫu thuận tiện

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu:

Trong khoảng thời gian từ tháng 1/2016 đến tháng 5/2019, dựa trên kinhnghiệm lâm sàng và báo cáo ghi nhận các ca bệnh chúng tôi dự kiến thu nhậnđược khoảng 35 bệnh nhân.

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.3.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1.1 Chỉ tiêu chung của nhóm nghiên cứu

- Tuổi, giới, nghề nghiệp, điểm toàn trạng

- Thể bệnh, giai đoạn bệnh, các yếu tố tiên lượng, thời gian tái phát

- Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

2.3.1.2 Chỉ tiêu về kết quả điều trị bằng phác đồ DHAP, GDP có kết hợp với Ritubximab.

- Đánh giá kết quả điều trị: Tỷ lệ LBHT, LBMP, tiến triển và tử vong sau

- Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị: Tuổi, giới, giai đoạn bệnh,

MYC, BCL2, BCL6, điểm IPI, thời gian tái phát

2.3.1.3 Các chỉ tiêu về độc tính của các phác đồ

- Độc tính trên lâm sàng

- Độc tính với hệ tạo máu

- Độc tính ngoài hệ tạo máu: Gan, thận, thần kinh

2.3.2 Các bước nghiên cứu

2.3.2.1 Khám lâm sàng

- Đánh giá toàn trạng:

Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG [26]

Điểm Tình trạng bệnh nhân

0 Hoạt động bình thường, có thể thực hiện được tất cả các hoạt động

thông thường, không hạn chế, không cần dùng thuốc giảm đau

1

Hạn chế các hoạt động gắng sức nhưng có thể đi lại được và thực hiệncác công việc nhẹ nhàng, công việc không đòi hỏi đi lại nhiều Nhómnày bao gồm cả nhóm 0 điểm nhưng có trợ giúp của thuốc giảm đau

2

Có thể đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể làm việcđược

Có thể ngồi hoặc đi lại > 50% thời gian thức

3 Chăm sóc bản thân một cách hạn chế, nghỉ ngơi tại giường hoặc ghế

> 50% thời gian thức

4 Mất hoàn toàn khả năng, không thực hiện được bất kỳ thao tác chăm

sóc bản thân nào và hoàn toàn năm nghỉ ngơi tại giường hoặc tại ghế

- Đo chiều cao, cân nặng, tính diện tích da cơ thể

- Đo kích thước tất cả các hạch ngoại vi và đánh giá sự xâm lấn củahạch ra tổ chức xung quanh, tính số vị trí tổn thương

- Đánh giá các tổn thương khác ngoài hạch

Chất chỉ điểm khối u: β2 micoglobulin, LDH

- Đánh giá chức năng Gan, thận

Các xét nghiệm này thực hiện theo quy trình tại khoa hóa sinh viện Huyếthọc - Truyền máu trung ương.

- Chụp CT scanner lồng ngực, ổ bụng, khung chậu: đánh giá hạchtrung thất, hạch ổ bụng, tổn thương phổi và các tổn thương tạng khác tại khoachẩn đoán hình ảnh bệnh viện Bạch Mai

- Chụp PET – CT ( nếu bệnh nhân có đủ điều kiện tại bệnh viện ViệtĐức): đánh giá sự xâm lấn của tế bào ung thư khắp cơ thể

2.3.2.3 Chẩn đoán

a) Chẩn đoán xác định: dựa trên kết quả sinh thiết và hóa mô miễn

dịch tổ chức hạch hoặc tổ chức khối u được thực hiện tại khoa tế bào tổ chứchọc viện Huyết học – Truyền máu – Trung Ương

* Chẩn đoán ULAKH tái phát: sau khi đạt ĐƯHT có những biểu hiện

sau:

- Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào

- Trường hợp có xâm lấn tủy xương, lúc chẩn đoán và sau điều trị đạtđáp ứng hoàn toàn, không còn xâm lấn, sau một thời gian lại có xâm lấn vàmặc dù không có tổn thương mới cũng được coi là tái phát

b) Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Ann Arbor [32]

c) Phân loại ULAKH theo WF và WHO 2008 [33]

d) Phân nhóm tiên lượng (theo chỉ số tiên lượng quốc tế - IPI) [1],

[7]

Xếp loại bệnh thận dựa vào mức lọc cầu thận ức tính (eGFR: estimatedglomerular filtration rate) Để tính eGFR cần thông số creatinine huyết thanh,tuổi, giới, chủng tộc

Công thức MDRD 4 thông số (Modification of diet In renal Disease study) dùng để ước đoán

độ lọc cầu thận từ creatinin huyết thanh theo công thức sau:

eGFR (mL/phút) = 1,86 x Cr-1.154 x tuổi-0.203 x 1,21 (người da đen) x 0,742 (nữ)

Bảng 2.2: Phân độ xếp loại giai đoạn thận eGFR [62]

Xếp loại suy thận theo mức lọc cầu thận hoặc creatinin

siêu âm ổ bụng, vùng cổ Sau 3 đợt chụp CT (bụng, ngực , khung chậu ) Kếtthúc 6 đợt chụp CT hoặc PET/CT.

* Phác đồ DHAP + R

Rituximab: 375 mg/m2da, ngày 1 (với các bệnh nhân DLBCL cóCD20+), pha trong 500 ml natriclorua 0.9%, truyền qua máy truyền dịch giờđầu 50 ml/giờ, sau tăng lên 100 ml/giờ Dùng kháng histamin và paracetamontrước truyền Ritubximab

Cisplatin 100mg/m2 da Truyền tĩnh mạch

Cytarabine

2g/m2 da/12giờ

Truyền tĩnh mạchtrong 3 giờ, 2lần/ngày

2

Dexamethasone 40 mg Uống hoặc truyền

- Nhắc lại sau 28 ngày

- Nhỏ mắt bằng dexamethasone trước và sau dùng cytarabine liều cao ( dùng 7 ngày , bắt đầu dùng từ ngày thứ 2)

- Thuốc chống nôn : Dùng trước khi truyền hóa chất

- Có thể dùng GCS-F nếu BC giảm

* Phác đồ GDP+ R

Rituximab: 375 mg/m2da, ngày 1 (với các bệnh nhân DLBCL cóCD20+), pha trong 500 ml natriclorua 0.9%, truyền qua máy truyền dịch giờđầu 50 ml/giờ, sau tăng lên 100 ml/giờ

Thuốc Liều Đường dùng Ngày

Cisplatin 75g/m2 da Truyền tĩnh mạch

liên tục trong 30 phút 1Giemcitabin 1g/m2 da

Truyền tĩnh mạch

Dexamethasone 40mg/m2 da Uống hoặc truyền

Mỗi đợt cách nhau 21 ngày

* Xử trí các độc tính trong quá trình điều trị

-Dùng thuốc kích BC khi BC < 1 G/l hoặc BC trung tính ≤ 0.5 G/l

-Trường hợp BN có sốt do nhiễm trùng sẽ được điều trị bằng khángsinh

-Truyền khối Hồng cầu nếu lượng huyết sắc tố < 90 g/l

-Truyền Tiểu cầu khi: TC< 20 G/l hoặc TC< 50 G/l kèm theo có xuấthuyết

-Trường hợp chỉ số Gan, thận > 2,5 lần bình thường BN sẽ được điều trịnội khoa cho tới khi các chỉ số này ≤ 2,5 lần bình thường mới tiếp tục dùnghóa chất

-Nếu xuất hiện độc tính đối với Tim mạch, hội chẩn sử dụng thuốc hỗtrợ

2.3.2.5 Đánh giá kết quả điều trị

a) Đánh giá đáp ứng chung: sau 3 đợt và sau 6 đợt điều trị BN

được đánh giá kết quả điều trị dựa trên sự so sánh với trước điều trị vềkhám lâm sàng và các xét nghiệm bao gồm cả chụp CT scaner, (PET -

CT ) và sinh thiết tủy xương [61]

Bảng 2.5: Đánh giá đáp ứng theo International Working Group năm

2006