THUỐC KHÁNG KHUẨN HỌ QUINOLON

THUỐC KHÁNG KHUẨN HỌ QUINOLON Nguồn gốc thuốc kháng khuẩn Quinolon là acid nalidixic, một thuốc kháng khuẩn tổng hợp trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu bởi vi khuẩn gram âm(-) từ năm 1964.Đây là thuốc đầu tiên thuộc nhóm quinolon. Thuốc này bị giới hạn điều trị do sự đề kháng và nhiều tác dụng phụ, tuy nhiên hiện nay vẫn còn được sử dụng. Các dẫn chất quinolon trong thời kỳ đầu (1965-1985) được gội là các quinolon thế hệ I Các quinolon thế hệ I : Tên thuốcXYR Acid oxolinicHHC2H5 CinoxacinNHC2H5 MibxacinHHOCH2 Các quinolon thế hệ 1 không chứa F (trừ flumequin), hấp thu kém và chuyển hóa nhiều ở gan thành sản phẩm không có tác dụng. Phổ kháng khuẩn của những chất này hẹp, chỉ có tác dụng trên một số vi khuẩn đường ruột và đường tiết niệu E.coli, Proteus, Salmonella, Enterobacter, Gonorrhea. Nhóm này bị đề kháng nhanh do đó hiện nay ít được sử dụng. Từ sau 1985 sự thêm nguyên tử flour và cấu trúc quinolon đã tạo ra một thế hệ mới: fluoroquinolon hay quinolon thế hệ II (xem bảng dưới). Các quinolon thế hệ II: Mở rộng phổ kháng khuẩn trong đó cs các vi khuẩn gram (+). Các fluoroquinolon ít có tác dụng phụ và sự đề kháng không phát triển nhanh như các quinolon cũ. Chất đầu tiên trong nhóm này là norfloxacin, đưa vào sử dụng năm 1986, sau đó là nhiều chất khác ra đời 1.2. Các quinolon mới Các quinolon mới thường có sự biến đổi trên vị trí nhóm thế ở vị trí 7, tăng số lượng nhóm thế fluoro hay thay đổi vòng ở vị trí 1,8 với mục đích tăng tính hiệu quả điều trị: giảm tác dụng phụ, mở rộng phổ kháng khuẩn giảm sự đề kháng của vi khuẩn Các quinolon mới: 1.3. Liên quan cấu trúc và tác động dược học Khung chính có tác dụng kháng khuẩn là 1,4-dihydro-oxo-3-pyridincarboxylic Hệ thống pyridon phải ngưng tụ với nhân thơm -Vị trí 1 thế alkyl ngắn (methy, ethyl, cylopropy) tăng tác dụng kháng khuẩn. -Sự thế ở vị trí 2 làm giảm hay hủy tác dụng -Sự thế đẳng cấu điện tử N cho C ở vị trí 2 (cinnolin), 5(1,5-naphthyridin), 6(1,6-naphthyridin), 8 (1,8-naphthyridin) vẫn duy trì tác dụng kháng khuẩn. -Vị trí 3 phải là –COOH -Vị trí 4 nhóm C=O không được thay đổi -Vị trí 5,6 khi thế làm giảm tác dụng nhưng 5 và 6 có thể trong một vòng vẫn cho tác dụng -Thế F ở vị trí 6 làm tăng tác dụng kháng khuẩn. Nếu thế bằng dị vòng có thể tăng tác dụng nhưng nếu thế bằng những nhóm cồng kềnh có thể làm mất tác dụng -Vị trí 7 thế làm giảm tác dụng trừ sự thế nhân pyperazinyl cho tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa làm giảm sự đề kháng. Thêm nhóm N-CH2 làm tăng thời gian bán hủy -Vị trí 8 có thể thế bằng F cho tác dụng tốt -Vòng ngưng tụ bơi 1-8, 5-6, 6-7, 7-8 cho tác dụng tốt 1.4. Tính chất Quimolon có thể ở dưới dạng muối (hydroclorid, acetat…) hoặc dạng base khan hay ngậm nước. Tất cả đều ở dạng kết tinh trắng hay trắng ngà. Dạng base không tan trong nước, ít tan trong dung môi hữu cơ: CHCl3, ¬alcol. Dạng muối tan nhiều trong nước ít tan trong dung môi hữu cơ. Trong dụng dịch H2SO4 0.5N cho huỳnh quang. Hóa tính -Tính bền: các quinolon đều không bền ngoài ánh sáng -Phản ứng kết tủa: quinolon base cho phản ứng kết tủa với các thuốc thử chung alkaloid -Phản ứng tạo phức các quinolon đều có thể tạo phức chelat với các ion hóa trị 2,3 như Ca2+¬, Mg2+, Al3+, Fe3+….. -Nhóm acid có thể cho phản ứng tạo este -Nhóm C=O cho phản ứng với natri nitroprussat cho màu 1.5 Kiểm nghiệm Định tính: Dùng các phản ứng tạo tủa, phức, màu nói trên. Dùng các phương pháp hóa lý: phổ tử ngoại, sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu năng cao Định lượng Phương pháp môi trường khan: HClO4 0,1N trong các acid acetid băng 1.6 Tác động dược lực học Tác dụng kháng khuẩn: fluoroquinolon có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hiệu quả cao chống vi khuẩn gram (-) hiếu khí Một số vi khuẩn nhạy cảm cới fluoroquinolon trên in vitro: Chủng vi khuẩnCiprofloxacinEnoxacinlomefloxacinNorfloxacinofloxacin Acinetobacter sp+++ Aeromonas sp++++ Alcaligenes+ Brucella melitensis+ Campylobacter sp+++ Citrobacter sp+++++ Edwardsiella tarda++ Enterobacter sp +++++ Escherichia coli+++++ Flavobacterium sp+ Hafnia alvei ++ Haemophilus ducreyi++ H. influenzae ++++ H. parainfluenzae++++ Kiebsiella pneumoniae+++++ Kiebsiella sp +++++ Legionella sp ++++ Listeria monocytogene+ Cơ chế tác động AND gồm 2 chuỗi. Nhưng chuỗi này phải tách ra trước khi sao chép. Trong quá trình tách, sự duỗi của chuỗi AND xảy ra AND gyrase chịu trách nhiệm điều khiển quá trình này. Tế bào người không chứa AND gyrase nhưng chứa topoisomerase có chức năng tương tự. Fluoroquinolon chỉ ức chế AND gyrase ở liều điều trị, nồng độ cao hơn gấp 100-1000 lần sẽ ức chế topoisomerase. 1.7. Chỉ định Nói chung, fluoquinolon tốt trong điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram (-). Trừ norfloxacin do kha năng sinh học kém bền, nên khi uống chỉ hạn chế trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu như các quinolon thế hệ 1. Các quinolon còn lại sử dụng trong nhiều trường hợp nhiễm trùng: nhiễm trùng đường tiết niệu, sinh dục, tiêu chảy, thương hàn, hô hấp, xương, tiền liệt, lao… Lomefloxacin và fleroxacin có thời gian bán hủy dài nhất trong nhóm, do vậy chỉ cần uống một liều trong ngày. Ofloxacin thải trừ qua thận dưới dạng không biến đổi nhiều nhất. Ofloxacin ức chế mạnh nhất Staphylococcus aureus, mặc dù như đã nố trên, fluoroquinolon cần dùng cẩn thận trong điều trị vi khuẩn này. Ciprofloxacin được đưa ra sử dụng năm 1987, nhanh chóng trở thành kháng sinh sử dụng rộng rãi nhất dùng đường uống. Ciprofloxacin hoạt tính mạnh nhất chống Pseudomonas aeruginosa mặc dù sự đề kháng ciprofloxacin đã phát triển trên P.aeruginosa và Seratina marcescens. Ciprofloxacin hiện nay đuộc dùng điều trị Mycobacterium ở bệnh nhân AIDS và phối hợp với các thuốc khác trong điều trị đa thuốc chống đề kháng lao 1.8. Tác dụng phụ Fluoroquinolon tương đối ít phản ứng phụ và độc tính khi dùng. Những tác dụng phụ có thể gặp. Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, khó chịu Mổi mày đay, dị ứng Rối loạn thị giác Tăng sự mẫn cảm da với ánh sáng mặt trời Những biến chứng về sụn đã thấy ở động vật chưa trưởng thành khi dùng liều lớn hơn liều cho người, do đó khuyến cá nhũng thuốc này không nền dungfcho trẻ em dưới 16 tháng tuổi mặc dù trẻ em không có biểu hiện bị tác dụng khi dùng floroquinolon. Không dùng cho trẻ sơ sinh Gần đây lưu ý biến chứng trên gân ngay cả khi dùng liều ngắn, bệnh nhân dùng quinolon cần lưu ý tập thể dục trong khi dùng thuốc và vài tuần sau khi ngưng thuốc Tóm lại: fluoquinolon là nhóm kháng sinh mới, nên dùng thận trọng chúng sẽ là thuốc quan trọng trong điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram (-) 1.9. Tương tác thuốc Enoxacin cản trở sự chuyển hóa các thuốc khác ở gan thiều nhất. Một số vấn đề khác khi sử dụng fluoroquinolon là sự kết hợp với các cation hóa trị 2 và 3 vấn đề cũng gặp ở tetracylin Thuốc chống acid, thuốc chứa sắt, ngay cả multivitamin với các chất khoáng như kềm và calci có thể gắn và làm giảm hoạt tính sinh học khi uống của quinolon cố thể tới 90% Thời gian uống thuốc có thể làm giảm đáng kể sự liên hợp trên. Hơn nữa lâm sàn cũng khuyến cáo không nên bỏ qua thuốc chứa các cation hóa trị 2 và 3. Thí dụ: sucralflat chứa ion Al3+ có thể gắn với ciprofloxacin. Didanosin chứa chất ddienj có ion Al và Mg nên hoạt tính sinh học ciprofloxacin và norfloxacin bị mất khi uống 30% bị khử tác dụng còn gần 70% fleroxacin được hấp thu. Tránh sử dụng thuốc này trước và sau khi dùng quinolon 2-4 giờ Thuốc kháng ung thư làm giảm nồng độ fluoroquinolon nên làm tăng tác dụng đặc biệt trên nhiễm khuẩn gram (-) nặng nhưng có thể làm tăng độc tính. Bismut subsalicylat làm giảm tác dụng của enoxacin nên dùng cách nhau 60 phút. Ciprofloxacin, enoxacin, norfloxacin làm giảm thải trừ cafein Enoxacin làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương Ciprofloxacin làm giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương, làm giảm tác dụng fluoroquinolon làm giảm sự chuyển hóa theophylin dẫn đến tăng độc tính. Lomefloxacin ít tương tác này. Thức ăn cũng làm giảm sự hấp thu fluoroquinolon Thí dụ: thức ăn làm chậm tốc độ lomefloxacin tới 41% nồng độ tối đa trong huyết tương giảm 18% 2. CÁC THUỐC KHÁNG KHUẨN QUINOLON CIPROFLOXACIN Tên khoa học: acid 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pirerazinyl)-3-quinolon cacboxylic Điều chế

THU C KHÁNG KHU N H QUINOLON Ố Ẩ Ọ

1.ĐẠI CƯƠNG

1.1 Lịch sử

Nguồn gốc thuốc kháng khuẩn Quinolon là acid nalidixic, một thuốc kháng khuẩn tổng hợp trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu bởi vi khuẩn gram âm(-) từ năm 1964.Đây là thuốcđầu tiên thuộc nhóm quinolon

Thuốc này bị giới hạn điều trị do sự đề kháng và nhiều tác dụng phụ, tuy nhiên hiện nayvẫn còn được sử dụng Các dẫn chất quinolon trong thời kỳ đầu (1965-1985) được gội

là các quinolon thế hệ I

Các quinolon thế hệ I :

Quinolin

Tên thuốc X Y R

Các quinolon thế hệ 1 không chứa F (trừ flumequin), hấp thu kém và chuyển hóa nhiều

ở gan thành sản phẩm không có tác dụng Phổ kháng khuẩn của những chất này hẹp, chỉ

có tác dụng trên một số vi khuẩn đường ruột và đường tiết niệu E.coli, Proteus,

Salmonella, Enterobacter, Gonorrhea Nhóm này bị đề kháng nhanh do đó hiện nay ít được sử dụng

Từ sau 1985 sự thêm nguyên tử flour và cấu trúc quinolon đã tạo ra một thế hệ mới: fluoroquinolon hay quinolon thế hệ II (xem bảng dưới).

Các quinolon thế hệ II:

Mở rộng phổ kháng khuẩn trong đó cs các vi khuẩn gram (+) Các fluoroquinolon ít có tác dụng phụ và sự đề kháng không phát triển nhanh như các quinolon cũ Chất đầu tiêntrong nhóm này là norfloxacin, đưa vào sử dụng năm 1986, sau đó là nhiều chất khác ra đời

1.2 Các quinolon mới

Các quinolon mới thường có sự biến đổi trên vị trí nhóm thế ở vị trí 7, tăng số lượng nhóm thế fluoro hay thay đổi vòng ở vị trí 1,8 với mục đích tăng tính hiệu quả điều trị: giảm tác dụng phụ, mở rộng phổ kháng khuẩn giảm sự đề kháng của vi khuẩn

Các quinolon mới:

1.3 Liên quan cấu trúc và tác động dược học

Khung chính có tác dụng kháng khuẩn là 1,4-dihydro-oxo-3-pyridincarboxylic

Hệ thống pyridon phải ngưng tụ với nhân thơm

- Vị trí 1 thế alkyl ngắn (methy, ethyl, cylopropy) tăng tác dụng kháng khuẩn

- Sự thế ở vị trí 2 làm giảm hay hủy tác dụng

- Sự thế đẳng cấu điện tử N cho C ở vị trí 2 (cinnolin), 5(1,5-naphthyridin), naphthyridin), 8 (1,8-naphthyridin) vẫn duy trì tác dụng kháng khuẩn

6(1,6 Vị trí 3 phải là –COOH

- Vị trí 4 nhóm C=O không được thay đổi

- Vị trí 5,6 khi thế làm giảm tác dụng nhưng 5 và 6 có thể trong một vòng vẫn cho tác dụng

- Thế F ở vị trí 6 làm tăng tác dụng kháng khuẩn Nếu thế bằng dị vòng có thể tăngtác dụng nhưng nếu thế bằng những nhóm cồng kềnh có thể làm mất tác dụng

- Vị trí 7 thế làm giảm tác dụng trừ sự thế nhân pyperazinyl cho tác dụng trên

thời gian bán hủy

Hóa tính

- Tính bền: các quinolon đều không bền ngoài ánh sáng

- Phản ứng kết tủa: quinolon base cho phản ứng kết tủa với các thuốc thử chung alkaloid

- Phản ứng tạo phức các quinolon đều có thể tạo phức chelat với các ion hóa trị 2,3như Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe3+…

- Nhóm acid có thể cho phản ứng tạo este

- Nhóm C=O cho phản ứng với natri nitroprussat cho màu

1.5 Kiểm nghiệm

Định tính:

Dùng các phản ứng tạo tủa, phức, màu nói trên

Dùng các phương pháp hóa lý: phổ tử ngoại, sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu năngcao

Enoxacin lomefloxaci

n

Norfloxacin

1.7 Chỉ định

Nói chung, fluoquinolon tốt trong điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram (-) Trừ norfloxacin do kha năng sinh học kém bền, nên khi uống chỉ hạn chế trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu như các quinolon thế hệ 1 Các quinolon còn lại sử dụngtrong nhiều trường hợp nhiễm trùng: nhiễm trùng đường tiết niệu, sinh dục, tiêu chảy, thương hàn, hô hấp, xương, tiền liệt, lao… Lomefloxacin và fleroxacin có thờigian bán hủy dài nhất trong nhóm, do vậy chỉ cần uống một liều trong ngày

Ofloxacin thải trừ qua thận dưới dạng không biến đổi nhiều nhất Ofloxacin ức chế

mạnh nhất Staphylococcus aureus, mặc dù như đã nố trên, fluoroquinolon cần dùng

cẩn thận trong điều trị vi khuẩn này Ciprofloxacin được đưa ra sử dụng năm 1987, nhanh chóng trở thành kháng sinh sử dụng rộng rãi nhất dùng đường uống

Ciprofloxacin hoạt tính mạnh nhất chống Pseudomonas aeruginosa mặc dù sự đề

kháng ciprofloxacin đã phát triển trên P.aeruginosa và Seratina marcescens

Ciprofloxacin hiện nay đuộc dùng điều trị Mycobacterium ở bệnh nhân AIDS và phối hợp với các thuốc khác trong điều trị đa thuốc chống đề kháng lao

1.8 Tác dụng phụ

Fluoroquinolon tương đối ít phản ứng phụ và độc tính khi dùng Những tác dụng phụ

có thể gặp

Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, khó chịu

Mổi mày đay, dị ứng

Rối loạn thị giác

Tăng sự mẫn cảm da với ánh sáng mặt trời

Những biến chứng về sụn đã thấy ở động vật chưa trưởng thành khi dùng liều lớn hơn liều cho người, do đó khuyến cá nhũng thuốc này không nền dungfcho trẻ em dưới 16 tháng tuổi mặc dù trẻ em không có biểu hiện bị tác dụng khi dùng

floroquinolon Không dùng cho trẻ sơ sinh

Gần đây lưu ý biến chứng trên gân ngay cả khi dùng liều ngắn, bệnh nhân dùng quinolon cần lưu ý tập thể dục trong khi dùng thuốc và vài tuần sau khi ngưng thuốcTóm lại: fluoquinolon là nhóm kháng sinh mới, nên dùng thận trọng chúng sẽ là thuốc quan trọng trong điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram (-)

1.9 Tương tác thuốc

Enoxacin cản trở sự chuyển hóa các thuốc khác ở gan thiều nhất Một số vấn đề kháckhi sử dụng fluoroquinolon là sự kết hợp với các cation hóa trị 2 và 3 vấn đề cũng gặp ở tetracylin

Thuốc chống acid, thuốc chứa sắt, ngay cả multivitamin với các chất khoáng như kềm và calci có thể gắn và làm giảm hoạt tính sinh học khi uống của quinolon cố thểtới 90%

Thời gian uống thuốc có thể làm giảm đáng kể sự liên hợp trên Hơn nữa lâm sàn cũng khuyến cáo không nên bỏ qua thuốc chứa các cation hóa trị 2 và 3

Thí dụ: sucralflat chứa ion Al3+ có thể gắn với ciprofloxacin Didanosin chứa chất ddienj có ion Al và Mg nên hoạt tính sinh học ciprofloxacin và norfloxacin bị mất khi uống 30% bị khử tác dụng còn gần 70% fleroxacin được hấp thu

Tránh sử dụng thuốc này trước và sau khi dùng quinolon 2-4 giờ

Thuốc kháng ung thư làm giảm nồng độ fluoroquinolon nên làm tăng tác dụng đặc biệt trên nhiễm khuẩn gram (-) nặng nhưng có thể làm tăng độc tính

Bismut subsalicylat làm giảm tác dụng của enoxacin nên dùng cách nhau 60 phút.Ciprofloxacin, enoxacin, norfloxacin làm giảm thải trừ cafein

Enoxacin làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương

Ciprofloxacin làm giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương, làm giảm tác dụng fluoroquinolon làm giảm sự chuyển hóa theophylin dẫn đến tăng độc tính

Lomefloxacin ít tương tác này

Thức ăn cũng làm giảm sự hấp thu fluoroquinolon

Thí dụ: thức ăn làm chậm tốc độ lomefloxacin tới 41% nồng độ tối đa trong huyết tương giảm 18%

2 CÁC THUỐC KHÁNG KHUẨN QUINOLON

CIPROFLOXACIN

Tên khoa học: acid

1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pirerazinyl)-3-quinolon cacboxylic

Điều chế

Tính chất

Bột kết tinh trắng hay hơi vàng, hơi tan trong HCl loãng và acid băng Phân hủy ở 255-257C

Kiểm nghiệm:

- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

- Phương pháp acid kiềm

- Phương pháp môi trường khan

Tác động dược học

Ciprofloxacin có tác dụng trên hầu hết vi khuẩn hiếu khí gram (-) gồm cả thương

hàn, tuy nhiên đã xuất hiện đề kháng trên chủng Pseudomonas aeruginosa, serratia

marcescens Nó tác dụng trên vi khuẩn gram (+) nhưng sự đề kháng đã được lưu ý

trên S.aureus và pneumococus, với lý do này ciprofloxacin cần sử dụng cẩn thận với nhiễm trùng da Ciprofloxacin được EDA cho dùng tháng 10/1987

Ciprofloxacin cần dùng cẩn thận trên bệnh nhân bị bệnh gan hay thận

Không nên dùng cho người nhạy cảm với quinolon

Dùng cẩn thận cho người bị mất nước vì nước giúp cho tránh tạo nồng độ cao trong nước tiểu tránh kết tinh

Dùng cẩn thận cho bệnh nhân bị đường tiêu hóa

Phản ứng trên đường tiêu hóa biểu hiện ở khoảng 10% bệnh nhân dùng

ciprofloxacin

Cipro cũng có thể gây phản ứng phụ ở trên hệ thần kinh trung ương như rối loạn thàn kinh, trầm uất, hoa mắt, ảo giác, run, kích động, lo lắng, ngủ gà, đau đầu, mất ngủ, khó chịu, rối loạn về đêm, chóng mặt Các triệu chứng này có thể xảy ra trong liều đầu tiên

Các tác dụng phụ trên hệ tim mạch có thể gặp <1% bệnh nhân khi dùng

ciprofloxacin nhạy cảm với ánh sáng cũng gặp khi dùng cipro nhưng gặp nhiều hơn với lomefloxacin

Tương tác thuốc

Cipro làm giảm khả năng giải độc của gan trên cafein và theophyllin

Cipro làm giảm sự chuyển hoas và tăng thời gian bán huỷ diazepam

Khi dùng ciprofloxacil với foscanet (thuốc chống virus) tăng nguy cơ co giật

Dạng dùng

Viên 250 mg, 500mg, 700 mg

Dung dịch tiêm truyền: 200 mg trên 100 ml

Liều dùng

Người lớn: uống 500-700 mg x 2 laafdn sangs và chiều

Tiêm truyền tĩnh mạch trong 30 phút 200 mg x 2 lần /24 giờ cho những nhiễm trùng nặng

Trẻ em: 15-20 mg/ngày chia 2 lần giờ tuỳ thuộc vào sự nhiễm trùng (dùng cẩn thận )

OFLOXACIN

Tên khoa học: acid

(±)-9-Fluoro-2,3-dihdro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7 H-pyrido[1,2,3- dư-1,4-benzoxazin-6-carboxylic

Điều chế:

Tính chất

Tính chất tinh thể không màu

Nhiệt độ nóng chảy 250-257 ºC (phân huỷ)

Tác động dược lực

Ofloxacin có thời gian bán huỷ nằm giữa norfloxacin và lomefloxacin Nói chung ofloxacin kém hơn ciprofloxacin trong khả năng chống vi khuẩn gam (-) Trong lâm sàng, ofloxacin được dùng trị nhiễm trùng đường tiết niệu nhẹ hay trung bình, tiền liệt,

hô hấp và da Ofloxacin cũng có hiệu quả chống lậu cầu và nhiễm trùng niệu đạo gây ra

bởi chlamidia Trong những nghiên cứu gần đây cho thấy ofloxacin có triển vọng trong

hoá trị liệu cùi Hiện nay, đang nằm trong chướng trình chống phong do WHO tài trợ Ofloxacin được chấp thuận bởi FDA 1990 dưới dạng uống, thuốc tiêm Thuốc nhỏ mắt

và dạng thuốc nhỏ tai được đưa ra 12/96 được chấp thuận 12/97 Levofloxacin, đồng phân quay trái của ofloxacin, tác dụng mạnh hơn ofloxacin

Ofloxacin được dùng trong uống, tiêm và nhỏ mắt

Dạng dùng

Viên nén 200 mg, 300 mg, 400 mg

Thuốc pha dịch truyền: 200 mg trong 50 ml dung dịch glucose 5%

Thuốc nhỏ mắt: dung dịch 0.3% chai 10 ml

Liều dùng

Uống: 200 mg x 2 lần/ ngày x 3 ngày

Tiêm tĩnh mạch: 200 mg trong 60 phút x 2 lần/ ngày

SPARFLOXACIN

Tên khoa học: acid(cis)-5-Amino-1-cyclopropyl-7-(3,5-di

methyl-1-piperazinyl)-6,8-difluoro-1,4 dihydro-4-oxo-3-puinolin carboxylic

Tính chất

Kết tinh từ cloroform và ethanol

Nhiệt độ nóng chảy 266-269 ºC (phân huỷ)

Sparfloxacin là puinolon thế hệ thứ 2 Được FDA cho phép 1996

Chỉ định

Viêm phổi và nhiễm khuẩn nặng trong viêm phế quản mạn tính, viêm xoang gây ra bởi

Chlammydia pneumoniae, H parainfluenzae H influenzae S pneumoniae,

mycoplasma pneumoniae và đượcc chỉ định cho trẻ em trên 18 tuổi.

Cho tác dụng trên những vi khuẩn gam (+) nhạy cảm ciprofloxacin như Streptococci,

tác dụng chống một vài vi khuẩn yếm khí và nhiều chủng Mycabacteria Sparfloxacin kém tác dụng hơn ciprofloxacin trên Pseudomonas, thời gian bán huỷ sparfloxacin từ

16-30 giờ khả dụng sinh học là 92%

Tác dụng phụ

Đau bụng, ỉa chảy, chóng mặt, đau đầu, mất ngủ, buồn nôn, co giật, rối loạn tâm thần, nhạy cảm ánh sáng và ít hơn là kéo dài thời gian sóng QT và các tác dụng phụ khác của quinolon

Nhóm này được chia làm 2 thế hệ:

- Vị trí 2: thay thế trên nhóm carboxamid (rolitetrecyclin)

- Vị trí 6: loại nhóm hydroxyl hoặc methyl (metacyclin, minocyclin, doxycyclin)

- Vị trí 7: loiaj nhóm halogen, amin hóa (minocyclin)

- Vị trí 9: amin hóa (amicyclin)

- Tổng hợp toàn phần

- Một số cyclin có thể tổng hợp toàn phần bởi các tác giả như Woodward,

Connover, nhưng khó áp dụng trong sản xuất vì quá trình tổng hợp khác phức tạp và hiệu suất không cao

1.4 Tính chất lý hóa

- Các tetracyclin có màu vàng nhạt đến vàng sậm, vị đắng

- Dạng base ít tan trong nước, tan trong alcol và các dung môi hữu cơ Dạng muối

có tính tan ngược lại

- Năng suất quay cực: tả triền và giá trị tương đối cao

- Phát huỳnh quang trong môi trường kiềm

- Nhóm dimethylamin ở vị trí 4 làm cho sản phẩm có tính kiềm, trong khi đó các nhóm phenol và enol có tính acid nhẹ

- Các cyclin cho phản ứng alkaloid với acid picric, idomercuric, idoiodid

- Tan được trong dung dịch kiềm và phản ứng tạo màu với Fe3+

- Kết hợp với các ion hoác trị 2 và 3 thường nhất là Fe3+, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+, tạo các phức chelat không tan, kém hấp thu qua ruột.

- Kếm bền với nóng ẩm và ánh sáng chiếu trực tiếp, dẫn đến sự phân hủy thuốc tạo thành một số dẫn chất như anhydrotetrecyclin 4-epitetracyclin, anhydro 4-

epitetrecyclin có độc tính cao trên thận

- Quang phổ hấp thu hồng ngoài

- Sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu năng cao

Định lượng

Phương pháp vi sinh

- Phương pháp khuếch tán trên thạch

- Phương pháp đo độ đục

Phương pháo hóa lý

- Phương pháp đo huỳnh qunag

- Phương pháp so màu

- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

- Phương pháp định lượng trong môi trường khan

- Thức ăn ảnh hưởng rất nhiều đến sự hấp thu của các cyclin trừ minocyclin và doxycyclin Các yếu tố làm giảm sự hấp thu của thuốc ở ruột như pH kiềm, các ion kim loại hóa trị II và III Gốc phosphat làm tăng sự hấp thu.

- Tích lũy trong hệ võng mạc nội mô, lách, tủy xương, ngà răng, men răng, qua được nhau thai, sữa mẹ, các mô và dịch cơ thể nhưng kém vào não tủy

- Đào thải chủ yếu qua nước tiểu ( người suy thận thuốc tích lũy lâu trong cơ thể và phân Ngoại trừ minocyclin chủ yếu thải qua mật

Các cyclin có hoạt phổ rộng không chỉ trên vi khuẩn Gram dương và Gram âm, mà

còn trên một số mầm nội bào khác: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma,

Plasmodium, có hoạt tính yếu trên vi khvi nấm Candida, tác động ức chế gián tiếp

sự phát triển của amip ruột

Kháng sinh nhóm này tác động trên vi khuẩn Gram dương ở liều thấp hơn so với vi khauanr Gram âm, nhưng thực tế ít dùng điều trị nhiễm khuẩn Gram dương do các chủng này đề kháng nhanh với thuốc

1.8 Cơ chế tác động

Tất cả các cyclin có tác động kìm khuẩn, ngoại trừ minocyclin có tác động diệt khuẩn Các cyclin kết dính với tiểu thể 30S của ribosom sau khi đi qua màng tề tế bào của vi khuẩn Sự kết dính này dẫn đến ngăn cản tARN kết hợp với mARN, cuối cùng acid amin không được phóng thích tại ribosom, do vậy sự tổng hợp protein bị

ức chế

1.9 Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng

- Tính thân dầu càng mạnh, tác dụng kháng khaaurn và dduowjc động học cnagf tăng

- Vòng A/B cis, C12a mang nhóm OH α làm tăng tác dụng kháng khuẩn

- Nhóm N(CH3)2 ở vị trí 4 hướng trục (cấu hình S cảu C4) có tác dụng, nhưng khi epimer hóa tác dụng giảm đến 90%

- Nhóm alkyl cồng kềnh gây bất lợi cho tác động của thuốc

- Nhóm CH3(α) và OH(β) ở vị trí 6 trong đa số các tetracyclin là không cần thiết.

- Các nhóm thế trên N của carboxamid (C2) không làm tăng độ nhạy cảm của huốc nhưng tăng dược động hoặc tăng độ tan Ngược lại nếu thay bằng nhóm nitril hoặc carboxymethyl thì không thuận lợi về mặt tác dụng

- Các phức hợp cation đa hóa trị không có tác dụng

1.10 Chỉ định

Các cyclin được lựa chọn để trị nhiễm Mycoplasma pneumonia, Rickettsia, Vibro và

Chlamydia (viêm cổ tử cung, đường tiết niệu, trực tràng, mào tinh hoàn, hột xoài,

mắt hột)

Các cyclin còn được dùng để thay thể penicillin trong điều trị bệnh than, giang mai,

lậu, nhiễm trùng hô hấp do H.influenza.

Trị nhiễm Brucella, dịch hạch (phối hợp aminosid)

Đôi khi dùng trị Protoza như Etamoeba histolytica, Plasmodium falciparum.

Chỉ định đặc biệt đối với mụng tứng cá

1.11 Tác dụng phụ

Phản ứng quá mẫn như sốt, ban đỏ (hiêm sgajwp)

Gây rối loạn vđường tiêu hóa: buồn nôn, nôn mửa, tieu chảy

Gây viêm tĩnh mạch huyết khối khi dùng dạng tiêm tĩnh mạch, đau nơi chcish khi dùng dạng tiêm bắp

Sử dụng lâu dài kháng sinh cyclin, có nguy cơ gây rối loạn tạp khuẩn ruột Trường

hợp nặng nhiễm Clostridium difficile gây chứng viêm ruột màng giả.

Đọc cho gan khi dùng iều cao (>4g/ngày)

Trên xương và răng: tạo phức hợp cyclin-calcium-orhophosphat, gây đổi màu răng,

hư men răng, trẻ chậm phát triển hệ xương

Trên thận gây rối loạn chức năng thận, suy thận khi dùng cyclin kém phẩm chất.Trên da làm tăng sự nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương da nặng khi tiếp xúc lâu dài.Trên tiền đình gây chóng mặt, mất sự điều hòa, buồn nôn ói mửa (minocyclin)