THUỐC KHÁNG KHUẨN NHÓM QUINOLON & KHÁNG SINH HỌ CYCLIN

THUỐC KHÁNG KHUẨN NHÓM QUINOLON Cơ chế tác động AND gồm 2 chuỗi. Những chuỗi này phải tách ra trước khi sao chép. Trong quá trình tách, sự duỗi của chuỗi ADN xảy ra ADN gyrase chịu trách nhiệm điều khiển quá trình này. Tế bào người không chứa AND gyrase nhưng chứa topoisomerase có chức năng tương tự. Fluoroquinolon chỉ ức chế AND gyrase ở liều điều trị, nồng độ cao hơn gấp 100-1000 lần sẽ ức chế topoisomerase. Hóa tính - Tính bền: các quinolon đều không bền ngoài ánh sáng. - Phản ứng kết tủa: quinolon base cho phản ứng kết tủa với các thuốc thử chung alkaloid. - Phản ứng tạo phức các quinolon đều có thể tạo phức chelat với các ion hóa trị 2,3 như Ca2+­, Mg2+, Al3+, Fe3+….. - Nhóm acid có thể cho phản ứng tạo este. - Nhóm C=O cho phản ứng với Natri nitroprussat cho màu. - Vị trí 1 thế alkyl ngắn (methy, ethyl, cylopropy) tăng tác dụng kháng khuẩn. - Sự thế ở vị trí 2 làm giảm hay hủy tác dụng - Sự thế đẳng cấu điện tử N cho C ở vị trí 2 (cinnolin), 5(1,5-naphthyridin), 6(1,6-naphthyridin), 8 (1,8-naphthyridin) vẫn duy trì tác dụng kháng khuẩn. - Vị trí 3 phải là –COOH - Vị trí 4 nhóm C=O không được thay đổi - Vị trí 5,6 khi thế làm giảm tác dụng nhưng 5 và 6 có thể trong một vòng vẫn cho tác dụng.

BÁO CÁO hóa DƯỢC 2

GVHD: ThS Nguyễn Phú Quý

Năm học 2019-2020

1/ Phạm Thị Thu Ngân

2/ Huỳnh Như

3/ Huỳnh Quang Huy

4// Phan Thị Huỳnh Trâm

THUỐC KHÁNG KHUẨN NHÓM QUINOLON

& KHÁNG SINH HỌ CYCLIN

1.1 Lịch sử

Nguồn gốc thuốc kháng khuẩn Quinolon

là acid nalidixic, một thuốc kháng khuẩn tổng hợp trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu bởi vi khuẩn gram âm(-) từ năm 1964.

Đây là thuốc đầu tiên thuộc nhóm quinolon.

4

1.1 Lịch sử

5

Thuốc này bị giới hạn điều trị do sự đề kháng và nhiều tác dụng phụ, tuy nhiên hiện nay vẫn còn được sử dụng Các dẫn chất quinolon trong thời kỳ đầu (1965-1985) được gọi là các quinolon thế hệ I

1.1 Lịch sử

8

Từ sau 1985 sự thêm nguyên tử flour và cấu trúc quinolon đã tạo ra một thế hệ mới:

fluoroquinolon hay quinolon thế hệ II.

1.1 Lịch sử

9

Một số quinolon thế hệ II:

Tên thuốc R1 R2 R3 R4 Perfloxacin CH3 H H C2H5 Norfloxacin H H H C2H5 Amifloxacin CH3 H H NHCH3 Ofloxacin CH3 H

Ciprofloxacin H H H

Lomefloxacin H CH3 F C2H5 Enoxacin H H N C2H5

1.2 Các quinolon mới

11

- Ngày nay còn có thêm thế hệ III và thế hệ IV:

+ Các quinolon thế hệ III: bao gồm gatifloxacin, levocloxacin, moxifloxacin, và sparfloxacin.

gatifloxacin

1.2 Các quinolon mới

12 + Các quinolon thế hệ IV: bao gồm trovafloxacin, alatrofloxacin.

1.2 Các quinolon mới

13

 Các quinolon mới thường có sự biến đổi trên vị trí nhóm thế ở vị trí 7, tăng số lượng nhóm thế fluoro hay thay đổi vòng ở vị trí 1,8 với mục đích tăng tính hiệu quả điều trị: giảm tác dụng phụ, mở rộng phổ kháng khuẩn giảm sự đề kháng của vi khuẩn.

1.3 Liên quan cấu trúc và tác động dược lực

Khung chính có tác dụng kháng khuẩn là 1,4-dihydro-oxo-3-pyridincarboxylic.

14 1

2

- Vị trí 1 thế alkyl ngắn (methy, ethyl, cylopropy) tăng tác dụng kháng khuẩn.

- Sự thế ở vị trí 2 làm giảm hay hủy tác dụng

- Sự thế đẳng cấu điện tử N cho C ở vị trí 2 (cinnolin), naphthyridin), 6(1,6-naphthyridin), 8 (1,8-naphthyridin) vẫn duy trì tác dụng kháng khuẩn.

5(1,5 Vị trí 3 phải là –COOH

- Vị trí 4 nhóm C=O không được thay đổi

- Vị trí 5,6 khi thế làm giảm tác dụng nhưng 5 và 6 có thể trong một vòng vẫn cho tác dụng.

15

1.3 Liên quan cấu trúc và tác động dược lực

1

2

- Thế F ở vị trí 6 làm tăng tác dụng kháng khuẩn Nếu thế bằng dị vòng có thể tăng tác dụng nhưng nếu thế bằng những nhóm cồng kềnh có thể làm mất tác dụng.

- Vị trí 7 thế làm giảm tác dụng trừ sự thế nhân pyperazinyl cho tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa làm giảm sự đề kháng Thêm nhóm N-CH2 làm tăng thời gian bán hủy

Quinolon có thể ở dưới dạng muối (hydroclorid, acetat…) hoặc dạng base khan hay ngậm nước

Tất cả đều ở dạng kết tinh trắng hay trắng ngà

Dạng base không tan trong nước, ít tan trong dung môi hữu cơ: CHCl3, alcol Dạng muối tan nhiều trong nước ít tan trong dung môi hữu cơ

Trong dụng dịch H2SO4 0.5N cho huỳnh quang

1.4 Tính chất

Hóa tính

- Tính bền: các quinolon đều không bền ngoài ánh sáng.

- Phản ứng kết tủa: quinolon base cho phản ứng kết tủa với các thuốc thử chung alkaloid.

- Phản ứng tạo phức các quinolon đều có thể tạo phức chelat với các ion hóa trị 2,3 như Ca2+ , Mg2+, Al3+, Fe3+…

- Nhóm acid có thể cho phản ứng tạo este.

- Nhóm C=O cho phản ứng với Natri nitroprussat cho màu.

1

2

1.4 Tính chất

1.5 Kiểm nghiệm

Định tính:

- Dùng các phản ứng tạo tủa, phức, màu nói trên.

- Dùng các phương pháp hóa lý: phổ

tử ngoại, sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu năng cao.

1.6 Tác động dược lực

Tác dụng kháng khuẩn: fluoroquinolon có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hiệu quả cao chống

vi khuẩn gram (-) hiếu khí.

1.6 Tác động dược lực

Cơ chế tác động AND gồm 2 chuỗi Những chuỗi này phải tách ra trước khi sao chép Trong quá trình tách, sự duỗi của chuỗi ADN xảy ra ADN gyrase chịu trách nhiệm điều khiển quá trình này Tế bào người không chứa AND gyrase nhưng chứa topoisomerase có chức năng tương tự Fluoroquinolon chỉ ức chế AND gyrase ở liều điều trị, nồng độ cao hơn gấp 100-1000 lần sẽ ức chế topoisomerase.

1.6 Tác động dược lực

Cơ chế tác động AND gồm 2 chuỗi Những chuỗi này phải tách ra trước khi sao chép Trong quá trình tách, sự duỗi của chuỗi ADN xảy ra ADN gyrase chịu trách nhiệm điều khiển quá trình này Tế bào người không chứa AND gyrase nhưng chứa topoisomerase có chức năng tương tự Fluoroquinolon chỉ ức chế AND gyrase ở liều điều trị, nồng độ cao hơn gấp 100-1000 lần sẽ ức chế topoisomerase.

1.7 Chỉ định

- Chủ yếu điều trị nhiễm khuẩn : đường tiết niệu, sinh dục, tiêu chảy, thương hàn, hô hấp, xương, tiền liệt, lao…

1.8 Tác dụng phụ

Fluoroquinolon tương đối ít phản ứng phụ và độc tính khi dùng Những tác dụng phụ có thể gặp:

- Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, khó chịu

- Mổi mày đay, dị ứng

- Rối loạn thị giác

- Tăng sự mẫn cảm da với ánh sáng mặt trời

1.8 Tác dụng phụ

Những biến chứng về sụn đã thấy ở động vật chưa trưởng thành khi dùng liều lớn hơn liều cho người, do đó khuyến cá nhũng thuốc này không nên dùng cho trẻ em dưới 16 tháng tuổi mặc dù trẻ em không có biểu hiện bị tác dụng khi dùng floroquinolon Không dùng cho trẻ sơ sinh.

1.8 Tác dụng phụ

 Tóm lại: fluorquinolon là nhóm kháng sinh mới, nên dùng thận trọng chúng sẽ là thuốc quan trọng trong điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram (-)

1.9 Tương tác thuốc

- Các sản phẩm chứa ion kim loại như các hỗn hợp multivitamin, muối khoáng hoặc thuốc kháng acid: Quinolon có thể tạo phức chelat với các ion kim loại làm giảm sinh khả dụng của thuốc Do

đó thường dùng tối thiểu cách nhau 3 giờ.

- Ức chế CYP450 (Enoxacin, Pefloxacin, Ciprofloxacin): Làm giảm chuyển hóa và độ thanh thải một số thuốc khác như thuốc kháng histamin H2 (cimetidin, ranitidin), theophyllin… do đó cần theo dõi chặt chẽ, có thể giảm liều nếu cần thiết.

- Probenecid: giảm thải trừ Quinolon qua thận do ức chế khả năng bài tiết qua ống thận.

- Các thuốc chống đông máu kháng vitamin K: các Quinolon liên kết mạnh với protein huyết tương, đẩy các thuốc kháng vitamin K ra khỏi protein huyết tương, tăng nguy cơ chảy máu

1.9 Tương tác thuốc

Tương tác với thụ thể GABA (gamma-aminobutyric acid):

Ái lực của Quinolon với receptor GABA có thể gây

ra một số tác dụng phụ trên thần kinh trung ương, đồng thời tác dụng này được tăng cường bởi một

số NSAIDs (Thuốc kháng viêm không steroid, hay Non-steroidal anti-inflammatory drugs), gây tăng kích thích não, đôi khi gây co giật, động kinh

benzodiazepine

- Tên khoa học: acid 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pirerazinyl)-3-quinolon carboxylic

+ Thử tinh khiết: Cl-,SO4-, kim loại nặng, tro sulfat.

+ Định lượng:

• Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

• Phương pháp acid kiềm

• Phương pháp môi trường khan.

- Tác động dược học:

Ciprofloxacin có tác dụng trên hầu hết vi khuẩn hiếu khí gram (-) gồm cả thương

hàn, tuy nhiên đã xuất hiện đề kháng trên chủng Pseudomonas aeruginosa, Serratia

marcescens Nó tác dụng trên vi khuẩn gram (+) nhưng sự đề kháng đã được lưu ý

trên S.aureus và pneumococus, với lý do này ciprofloxacin cần sử dụng cẩn thận với

nhiễm trùng da

35

- Chỉ định: Bệnh nhiễm trùng ho hấp, tai, mũi, họng, thận, phụ khoa,

gan, mât, tiền liệt, xương khớp, bệnh đường ruột, thương hàn, lỵ.

- Tác dụng phụ:

+ Ciprofloxacin có thể gây thương tổn ở sụn, cần dùng cẩn thận cho trẻ

em

+ Dùng kèm corticoid có thể tăng nguy cơ phản ứng phụ

+ Ciprofloxacin cần dùng cẩn thận trên bệnh nhân bị bệnh gan hay thận

+ Không nên dùng cho người nhạy cảm với quinolon,

36

- Tác dụng phụ:

+ Dùng cẩn thận cho người bị mất nước vì nước giúp cho tránh tạo nồng độ cao trong nước tiểu tránh kết tinh.

+ Phản ứng trên đường tiêu hóa biểu hiện ở khoảng 10% bệnh nhân dùng ciprofloxacin.

+ Cipro cũng có thể gây phản ứng phụ ở trên hệ thần kinh trung ương như rối loạn thàn kinh, trầm uất, hoa mắt,

ảo giác, run, kích động, lo lắng, ngủ gà, đau đầu, Các triệu chứng này có thể xảy ra trong liều đầu tiên.

+ Các tác dụng phụ trên hệ tim mạch có thể gặp <1% bệnh nhân khi dùng ciprofloxacin

+ Nhạy cảm với ánh sáng cũng gặp khi dùng cipro nhưng gặp nhiều hơn với lomefloxacin.

37

- Tương tác thuốc

+ Cipro làm giảm khả năng giải độc của gan trên cafein và theophyllin.

+ Cipro làm giảm sự chuyển hóa và tăng thời gian bán huỷ diazepam.

+ Khi dùng ciprofloxacil với foscanet (thuốc chống virus) tăng nguy cơ co

giật.

38

- Dạng dùng

+ Viên 250 mg, 500mg, 700 mg.

+ Dung dịch tiêm truyền: 200 mg trên 100 ml.

- Liều dùng

+ Người lớn: uống 500-700 mg x 2 laafdn sangs và chiều.

+ Tiêm truyền tĩnh mạch trong 30 phút 200 mg x 2 lần /24 giờ cho

những nhiễm trùng nặng.

Trẻ em: 15-20 mg/ngày chia 2 lần giờ tuỳ thuộc vào sự nhiễm trùng

(dùng cẩn thận ).

39

Tên khoa học: acid

(±)-9-Fluoro-2,3-dihdro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7 H-pyrido[1,2,3- dư-1,4-benzoxazin-6-carboxylic

Tính chất

- Tính chất tinh thể không màu.

- Nhiệt độ nóng chảy 250-257 ºC (phân huỷ)

Tác động dược lực

Ofloxacin có thời gian bán huỷ nằm giữa norfloxacin và lomefloxacin Ofloxacin kém hơn

ciprofloxacin trong khả năng chống vi khuẩn gam (-)

Trong lâm sàng, ofloxacin được dùng trị nhiễm trùng đường tiết niệu nhẹ hay trung bình,

tiền liệt, hô hấp và da Ofloxacin cũng có hiệu quả chống lậu cầu và nhiễm trùng niệu

đạo gây ra bởi chlamidia Ofloxacin được chấp thuận bởi FDA 1990 dưới dạng uống,

thuốc tiêm Levofloxacin, đồng phân quay trái của ofloxacin, tác dụng mạnh hơn

ofloxacin.

Ofloxacin được dùng trong uống, tiêm và nhỏ mắt.

- Uống: 200 mg x 2 lần/ ngày x 3 ngày.

- Tiêm tĩnh mạch: 200 mg trong 60 phút x 2 lần/ ngày

Tên khoa học: acid(cis)-5-Amino-1-cyclopropyl-7-(3,5-di methyl-1-piperazinyl)-6,8-difluoro-1,4 dihydro-4-oxo-3-puinolin carboxylic Tính chất

Kết tinh từ cloroform và ethanol.

Nhiệt độ nóng chảy 266-269 ºC (phân huỷ).

Sparfloxacin là puinolon thế hệ thứ 2 Được FDA cho phép 1996.

Chỉ định

Viêm phổi và nhiễm khuẩn nặng trong viêm phế quản mạn tính, viêm xoang gây ra bởi Chlammydia pneumoniae, H Parainfluenzae, H Influenzae, S

pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae và được chỉ định cho trẻ em trên 18 tuổi.

Cho tác dụng trên những vi khuẩn gam (+) nhạy cảm ciprofloxacin như Streptococci, tác dụng chống một vài vi khuẩn yếm khí và nhiều chủng

Mycabacteria Sparfloxacin kém tác dụng hơn ciprofloxacin trên Pseudomonas, thời gian bán huỷ sparfloxacin từ 16-30 giờ khả dụng sinh học là 92%.

Tác dụng phụ

- Đau bụng, ỉa chảy, chóng mặt, đau đầu, mất ngủ, buồn nôn, co giật, rối loạn tâm thần, nhạy cảm ánh sáng và ít hơn là kéo dài thời gian sóng QT và các tác dụng phụ khác của quinolon.

Liều dùng

- 400 mg ngày thứ nhất sao đó tăng 200 mg/ngày không cần quan tâm đến bữa ăn.

- Liều điều trị viêm phổi là 300 mg và 100 mg cho nhiễm trùng da, niêm mạc nhẹ.

Chỉ định

- Nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng đường hô hấp, viên bàng quang, phòng nhiễm

trùng trong phẫu thuật.

Liều dùng

- 400 mg/ngày.

48

▹ - Kháng sinh họ cyclin bao gồm những dẫn chất của octahydronaphtacen, có hoạt chất phổ rộng.

49

▹ - Kháng sinh đầu tiên của nhóm này được phát hiện vào năm 1947 là clotetracyclin, được phân lập từ nấm

Streptomyces aureofaciens có trong đất vùng Missouri, kế đến là oxytetracylin phát hiện vào năm 1949

50

Streptomyces aureofaciens

▹ Nhóm này được chia làm 2 thế hệ:

▹ - Thế hệ I gồm các chất có tác động ngắn đến trung bình : clotetrecyclin, tetrecyclin, oxytetrecyclin,

▹ - Thế hệ II gồm các các chất tác động kéo dài, hấp thu gần như hoàn toàn qua ruột như doxycyclin, minocyclin.

51

1.1 Cấu trúc chung

Cấu trúc của một số dẫn chất tiêu biểu dùng trong trị liệu

▹ - Một số kháng sinh có cấu trúc cyclin, nhưng tác dụng chủ yếu kháng tế bào, được dùng làm thuốc điều trị ung thư như daunorubicin và doxorubicin.

53

1.1 Cấu trúc chung

▹ - Theo IUPAC: methyl-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-naphtacen-2-carboxamid.

(4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-cloro-4-dimethyl-amino-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-54

1.2 Danh pháp

▹ Phân lập từ vi sinh

▹ - Từ các loài Streptomyces khác nhau

55

1.3 Điều chế

▹ Các chất bán tổng hợp thường đi từ các chất thiên nhiên (clotetrecyclin hoặc tetrecyclin), trong đó:

▹ - Vị trí 2: thay thế trên nhóm carboxamid (rolitetrecyclin)

▹ - Vị trí 6: loại nhóm hydroxyl hoặc methyl (metacyclin, minocyclin, doxycyclin)

▹ - Vị trí 7: loại nhóm halogen, amin hóa (minocyclin)

▹ - Vị trí 9: amin hóa (amicyclin)

56

1.3 Điều chế

▹ Tổng hợp toàn phần

▹ - Một số cyclin có thể tổng hợp toàn phần bởi các tác giả như Woodward, Connover, nhưng khó áp dụng trong sản xuất vì quá trình tổng hợp khác phức tạp và hiệu suất không cao

57

1.3 Điều chế

1.3 Điều chế

Qui trình tổng hợp toàn phần doxycyclin

- Các tetracyclin có màu vàng nhạt đến vàng sậm, vị đắng.

- Dạng base ít tan trong nước, tan trong alcol và các dung môi hữu

cơ Dạng muối có tính tan ngược lại.

- Năng suất quay cực: tả triền và giá trị tương đối cao.

59

1.4 Tính chất lý hóa

- Phát huỳnh quang trong môi trường kiềm.

- Nhóm dimethylamin ở vị trí 4 làm cho sản phẩm có tính kiềm, trong khi đó các nhóm phenol và enol có tính acid nhẹ.

60

1.4 Tính chất lý hóa

- Các cyclin cho phản ứng alkaloid với acid picric, idomercuric, idoiodid

- Tan được trong dung dịch kiềm và phản ứng tạo màu với Fe3+.

- Kết hợp với các ion hoác trị 2 và 3 thường nhất là Fe3+, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+, tạo các phức chelat không tan, kém hấp thu qua ruột.

- Kém bền với nóng ẩm và ánh sáng chiếu trực tiếp, dẫn đến sự phân hủy thuốc tạo thành một số dẫn chất như anhydrotetrecyclin 4-epitetracyclin, anhydro 4-epitetrecyclin có độc tính cao trên thận.

61

1.4 Tính chất lý hóa

- Quang phổ hấp thu hồng ngoài.

- Sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu năng cao

1.5 Kiểm nghiệm

Định lượng

Phương pháo hóa lý:

- Phương pháp đo huỳnh qunag

- Phương pháp so màu.

- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.

- Phương pháp định lượng trong môi trường khan.

▹ - Dạng muối (hydroclorid) được hấp thu nhanh qua hệ tiêu hóa, tốt nhất là trong môi trường acid dạ dày.

66

1.6 Dược động học

- Uống xa bữa ăn vì thuốc dễ tạo phức với sắt, calci, magnesi và casein trong thức ăn và bị giảm hấp thu.

ĐỘ HẤP THU

MINOCYCLIN 100%

DOXYCYCLIN 95%

TETRACYCLIN, OXYTECYCLIN 60-80%

CLOTETRACYCLIN 30%

1.6 Dược động học

ĐỘ HẤP THU

MINOCYCLIN 100%

DOXYCYCLIN 95%

TETRACYCLIN, OXYTECYCLIN 60-80%

CLOTETRACYCLIN 30%

YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG (Trừ minocyclin và doxycyclin)

THỨC ĂN pH KIỀM Ở RUỘT

CÁC ION KIM LOẠI (Hóa trị II và III)

GỐC PHOSPHAT

- Phân phối vào các mô và các dịch cơ thể (gan, mật, phổi, thận, tuyến tiền liệt, nước tiểu, dịch não tuỷ, đờm ) - Gắn vào protein huyết tương từ 30%

(oxytetracyclin) đến 90% (doxycyclin), thấm ít vào dịch não tuỷ, rau thai và sữa

- Thuốc gắn mạnh vào hệ lưới nội mô của gan, lách, xương, răng, nên ảnh hưởng đến quá trình hình thành xương và răng trẻ em

68

1.6 Dược động học

- Nhóm tetracyclin có tác động kìm khuẩn (Bacteriostatic)

69

1.7 Phổ kháng khuẩn

- Các cyclin có hoạt phổ rộng không chỉ trên vi khuẩn Gram dương và Gram

âm, mà còn trên một số mầm nội bào khác: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma,

Plasmodium , có hoạt tính yếu trên vi nấm Candida, tác động ức chế gián tiếp sự

phát triển của amip ruột

70

1.7 Phổ kháng khuẩn