Các hợp chất STEROID

Định nghĩa này chưa nêu được đặc thù hóa lập thể của steroid → chưa thực sự phân biệt được các chất này với các tripernoid có cùng hệ thống vòng nhưng có sự ngưng tụ vòng và các cấu hìn

Chương 3: CÁC HỢP CHẤT STEROID 3.1 Sự xuất hiện của các steroid trong thiên nhiên 3.2 Cấu trúc của các steroid

3.1 Sự xuất hiện của các steroid trong thiên nhiên

Tế bào

Testosteron

Progesterol

Chất truyền tín hiệu

hóa học

+ Steroid có bản chất không phân cực, chuyển được qua các màng tế bào

→ rời khỏi các tế bào; được tổng hợp và đi vào các tế bào mục tiêu

+ Sitosterol, stigmasterol, và campesterol là các phytosteroid phổ biến trong các thực vật bậc cao; có nhiều chức năng sinh học (kháng viêm, chống ung thư, chống bệnh tim mạch, giảm glucose máu và kháng nấm cho các hợp chất steroid thực vật)

Fieser gọi các steroid là các hợp chất có cấu trúc liên quan đến sterol và acid mật và cùng chứa vòng 1,2-cyclopentanophenanthren

Định nghĩa này chưa nêu được đặc thù hóa lập thể của steroid → chưa thực

sự phân biệt được các chất này với các tripernoid có cùng hệ thống vòng nhưng có sự ngưng tụ vòng và các cấu hình ở các vị trí lập thể khác biệt + Nes: các steroid là các hợp chất khung 1,2-cyclopentanophenanthren có nguồn gốc sinh tổng hợp qua một trạng thái tương tự cấu hình trans-syn-trans-anti-trans-anti

+ Hiện nay thuật ngữ steroid mô tả tất cả hợp chất (kể cả thiên nhiên hoặc tổng hợp) có khung 1,2-cyclopentanophenanthren, một mạch nhánh có chiều dài khác nhau và hai hoặc nhiều nhóm chức chứa oxy (carbonyl, alcohol, aldehyd, carboxyl, )

+ Các hợp chất thiên nhiên: sterol, acid mật, hocmon giới tính, hocmon tuyến thượng thận, glycosid tim, chất độc từ loài cóc độc và sapogenon (sapogenin) là các steroid

+ Sterol xuất hiện phổ biến trong thiên nhiên, ở dạng tự do/kết hợp → este là glycosid

+ Có trong hỗn hợp phức tạp; các thành phần của hỗn hợp khó được phân tách

+ Phân lập từ các sinh vật không có mang nhân (prokaryote) như vi khuẩn và tảo lục (cyanobacteria) các sterol đã được phân lập từ tất cả các nhóm chính của sinh vật sống

3.1 Sự xuất hiện của các steroid trong thiên nhiên

+ Các sterol là hợp chất phổ biến nhất, có trong tất cả các nhóm chính của các sinh vật sống (động vật có xương sống, các động vật không có xương sống, thực vật)

+ Sterol của các sinh vật biển không xương sống, mạch nhánh

8 C được thay = 9 C với 1 nhóm methyl nhánh ở C-34 hoặc 10

+ Các sterol thực vật phổ biến: sitosterol và stigmasterol xuất hiện dạng hỗn hợp phức tạp mạch nhánh 9 C (24α-methyl), 10 C (24α- ethyl) và là các sterol Δ5 có cấu trúc tương tự; là nguyên liệu đầu vào cho bán tổng hợp các steroid, stigmasterol được lấy từ phần không

xà phòng hóa của dầu đậu nành (12-25%)

3.1.1 Các sterol

Các sterol từ tảo (algae) phân biệt với các sterol thực vật Phần lớn các tảo

đỏ chỉ chứa các thành phần sterol chính là cholesterol và các sterol có 27 C (C27) Các sterol này không có nhóm alkyl ở C-24 Các tảo nâu chứa thành phần sterol chính fucosterol với nhóm 24-ethyliden Các loài tảo khác có thành phần sterol đặc trưng; tảo xanh có thành phần sterol giống nhất với thực vật bậc cao

+ Acid mật giống cholesterol trong sự định hướng mạch nhánh và các nhóm methyl góc trong sự ngưng tụ vòng B/C và C/D Có 2 dạng acid mật: acid C27-28 và C24 Acid C27-28 có trong mật của lớp bò sát và động vật lưỡng cư

Có nhiều acid cholanic thế thiên nhiên( acid cholic , acid desoxycholic và acid lithocholic)

+ Muối của acid mật làm giảm SCBM của nước,là tác nhân nhũ hóa tốt

+ Các acid mật chủ yếu được sinh tổng hợp trong mật từ cholesterol

3.1.2 Các acid mật

3.1.3 Các steroid hocmon

Gồm các nhóm: hocmon giới tính nữ - estrogen (estradiol, estron và estriol), hocmon sinh sản - progestin (progesteron); hocmon giới tính nam - androgen (tesrosteron và androsteron)

Estrogen thiên nhiên khác steroid hocmon khác do có một vòng thơm A, không có nhóm methyl góc ở C-10 và có một nhóm keton hoặc nhóm hydroxy ở C-17 và đôi khi ở C-16

+ Hocmon tuyến thượng thận có 21 C, nhóm keton ở C-3 và C-20, một liên kết đôi ở các vị trí C-4/C-5 và một nhóm keton hoặc nhóm hydroxy ở C-21

+ Androgen thiên nhiên:

+ Cardenoid là steroid C23 mạch nhánh 1 vòng γ-lacton 5 cạnh α, β không no và 1 nhóm hydroxy ở C-14 (VD: strophanthidin, oleandrigenin, sarmentogenin)

+ Aglycon trợ tim digitoxigenin được phân lập (1785) bằng sự thủy phân digitalis từ cây mao địa hoàng (Digitalis latana), dược phẩm được dùng để điều trị bệnh tim Trong digitalis, phân tử đường liên kết bằng các liên kết acetal vào nhóm 3-OH của steroid

3.1.5 Các sapogenin

+ Saponin là glycosid thực vật có tính chất tạo bọt xà phòng trong nước Sapogenin là phần không có đường của saponin, là steroid trong steroid saponin ít phổ biến trong thiên nhiên Họ thực vật thường có steroid saponin gồm cây 1 lá mầm Dioscoreaceae, Agvaceae và Lilliaceae

+ Saponin được chiết từ thực vật = C2H5OH; dịch chiết chứa glyosid được thủy phân với acid/kiềm → sapogenin

+ Về cấu trúc: steroid sapogenin là sterol C27 với mạch nhánh của cholesterol được cải biến thành spiroacetal; tất cả steroid saponin có cùng hóa lập thể ở tâm spiro ở C-22 và phần đường liên kết vào C-3 (ít đơn vị đường hơn steroid saponin) Phổ biến nhất trong steroid saponin 1 - 3 đơn

vị đường

VD steroid sapogenin: cholegein và tokorogein

+ Hecogenin là steroid sapogenin có nhóm keto ở C-12, được dùng làm chất đầu cho tổng hợp cortison

+ Hecogenin (Marker - 1943 từ một số loài Agave của Texax, Arizona, Califonia và Mexico) Callow, Cornforth và Spensley tìm được hecogenin trong lá cây thùa (Agave sisalana)

+ Các sapogenin khác là tigogenin và neotigogenin Gedeon và Kinel phân lập được hecogenin và tigogenin từ Agave graccilips

+ Chiết hecogenin: chiết cách

thủy Agave với C2H5OH 95%;

dịch chiết được cất loại dung

môi dưới áp suất giảm và thủy

phân bằng đun sôi hồi lưu với

dung dịch ethanol của HCl 2N

trong 2 giờ Sản phẩm thủy

phân được chiết thu sapogenin

với ete, sau đó hòa tan trong

aceton và tinh chế bằng Norit

3.1.5 Các sapogenin

3.1.5 Các sapogenin

+ Digitonin, từ Digitalis purpurea để kết tủa chọn lọc các chất hydroxysteroid

3β-+ Cholesterol tạo thành một phức bền với một đẳng lượng digitonin

+ Một số alcohol không steroid cũng tạo thành từ các sterol

+ Các phương pháp phân lập và tinh chế cholesterol và các hydroxysterol khác đều kéo dài do thời gian dài để kết tủa toàn lượng các sterol dưới dạng các phức digitonis

3β-+ Sử dụng Al(OH)3 làm tác nhân để kết tủa nhanh cholesterol digitonid

3.1.5 Các sapogenin

3.1.6 Các ecdysteroid và brassinosteroid

Ecdysteroid - hocmon côn trùng; brassinosteroid - hocmon thực vật + Ecdyson, (steroid hocmon của côn trùng thay lông) (Butenandt, Karlson- 1954 từ nhộng tằm);

+ 20-hydroxysecdyson được nhận dạng từ một số động vật ngành chân đốt và được cho là một trong các ecdysteroid có hoạt tính sinh học chính trong phần lớn các hệ động vật không có xương sống

+ > 70 brassinosteroid được phân lập từ thực vật

+ Có hoạt tính kích thích sinh trưởng thực vật phân bố rộng rãi trong giới thực vật,

24S)-từ phấn hoa của cây cải dầu (Brassica napus) năm 1979

+ Brassinosteroid thứ hai là castasteron 24-methyl-5α-cholestan-6-on) được phân lập từ mụn cây gây bởi côn trùng của cây hạt dẻ (Castanea crenata)

((22R,23R,24S)-2α,3α,22,23-tetrahydroxy-3.1.6 Các ecdysteroid và brassinosteroid

3.1.7 Các steroid alkaloid

+ Nhiều thực vật họ Solanaceae chứa các steroid dựa trên khung cholestan C27 như solasodin (từ Solanum) và tomatidin

(từ cà chua Lycopersicon esculentum)

+ Sản xuất các steroid dược phẩm từ các steroid saponin chỉ cắt bỏ phần vòng của mạch nhánh cholesterol trong bước thoái biến ban đầu, solasodin và tomatidin cũng có thể là nguyên liệu đầu cho sản xuất thuốc steroid

+ Các chất steroid alkaloid là các glycosid (solasonin và tomatin ) có hoạt tính bề mặt tiêu huyết như các saponin và là các chất độc nếu bị ăn vào bụng

+ Về cấu trúc, chúng là các chất tương tự chứa nito của các steroid saponin, có nhóm methyl equatorial ở C-25 và có thể có các đồng phân lập thể ở C-22

+ Giống như các sapogenin, solasodin và tomatidin có nguồn gốc từ cholesterol, với sự biến cải mạch nhánh trong quá trình sinh tổng hợp Amino acid L-arginin là nguồn nito để amin hóa 26-hydroxycholesterol với sự đóng vòng tiếp theo thành một vòng piperidin

+ Vòng spiro được cho

là kết quả của sự cộng

nucleophile của

16β-hydroxy vào imin nhận

được từ sự oxi hóa

amin bậc hai

3.1.7 Các steroid alkaloid

+ Mạch nhánh của các

cholesterol đóng vòng theo cách

khác nhau: steroid alkaloid

solanidin chứa 1 vòng ngưng tụ

với nito ở đầu cầu Sodanidin

(trong khoai tây Solanum

tuberosum), dưới dạng glycosid

α-solanin

+ Thực vật chi Veratrum, họ Liliaceae, chứa nhóm lớn các steroid alkaloid

có sự thay dổi cơ bản nhân steroid Cholesterol cũng là tiền chất của nhóm steroid alkaloid này, nhưng có sự thay đổi mở rộng vòng D một C qua việc thu hẹp lại vòng C, biến vòng này thành 1 vòng 5 cạnh Khung C mới được gọi là C-nor-D-homosteroid với các đại diện tiêu biểu là jervin và cyclopamin

từ Veratrum californicum

3.1.7 Các steroid alkaloid

Sự xuất hiện của

các steroid trong

thiên nhiên

Các sterol Các acid mật Các steroid hocmon Các steroid trợ tim Các sapogenin

Các ecdysteroid và brassinosteroid Các steroid alkaloid

3.1 Sự xuất hiện của các steroid trong thiên nhiên

3.2 Cấu trúc của các steroid

+ Steroid chứa hệ 4 vòng perhydrocyclopentanophenanthren A, B, C (6 cạnh) và D (5 cạnh); B, C và D là các vòng trans Trong steroid thiên nhiên, các vòng A và B là các vòng trans với nhau

+ Khi cách gọi tên hóa lập thể α và β được áp dụng cho vị trí số 5, hệ vòng trong đó chỗ nối vòng A, B là trans trở thành dãy 5α, hệ vòng trong đó chỗ nối vòng A, B là cis là dãy 5β

+ Steroid có nhóm methyl góc ở vị trí C-10 và C-13; Các nhóm góc được vẽ ở phía trên mặt phẳng của hệ thống vòng Các nhóm thế ở phía ngược lại của mặt phẳng hệ thống được gọi là các nhóm thế α

+ Steroid được hydroxyl hóa ở C-3; một số có nhóm OH ở vị trí khác của hệ vòng/mạch nhánh

+ Trong cholesterol và cholestanol: OH C-3 ở cùng phía với nhóm methyl góc ở C-10 (định hướng β);OH C-3 nằm ở phía vòng ngược hướng với nhóm methyl góc ở C-10, cấu hình của C-3 là α

+ Hóa lập thể của mạch nhánh: nhóm methyl góc, sự ngưng tụ vòng trans của vòng A, B và C, D của acid mật giống cholesstanol (khác biệt ở C-5 vì các acid mật là các hợp chất A/B-cis (5β), trong khi sterol là các hợp chất A/B-trans (5α)

3.2 Cấu trúc của các steroid

+ Steroid có dãy coprostan như copprostanol, vòng B, C và D giống cholesterol, nhưng vòng A là ngưng tụ cis và có cấu dạng ghế Các steroid này thuộc dãy 5β (8β,9α,10β,13β,14α,17β)

+ Cấu dạng của các cholestanol và coprostanol:

3.2 Cấu trúc của các steroid

+ Nhóm methyl góc của steroid ở C-10 và C-13 (tương ứng là 19 và 18) phù hợp với tương tác xuyên vòng với các nhóm chức ở nhiều vị trí của nhân steroid

H-+ Nhóm methyl tạo ra tín hiệu singlet đặc trưng trên phổ 1H-NMR trong khoảng δH 0,70-1,30

+ Vị trí chi tiết của sự cộng hưởng nhóm methyl trong khoảng này phản ánh các tương tác này

3.2 Cấu trúc của các steroid

C-17 xác định tên gốc của steroid

Tên được dẫn xuất từ tên

32

+ Nối đôi trong steroid: đuôi -an trong tên gốc → đuôi -en kèm theo số chỉ vị trí, VD: cholest-5-en (từ cholestan) Khi có 2 liên kết đôi đuôi -an được đổi thành - adien, VD 5α-cholesta-7,14-dien

+ Delta (Δ): chỉ vị trí của liên kết đôi (liên kết Δ5, sterol Δ 8(14) hoặc dien Δ 5,7 )

VD minh họa cách gọi tên theo danh pháp hệ thống của steroid

+ Glucocorticoid, cortiocid khoáng được tổng hợp trong vỏ tuyến thượng thận (steroid tuyến thượng thận/corticosteroid)

+ Corticostereol được sinh tổng hợp từ cholesterol qua pregenolon và progesteron Aldosteron được tạo thành từ corticosteron qua sự oxi hóa của nhóm 18-methyl

+ Cortisteroid có khung prenan và oxy ở C-11 Hocmon giới tính được chia 3 loại chính: hocmon giới tính nữ - estrogen, hocmon giới tính nam - androgen, hocmon sinh sản - progestin

3.3 Danh pháp các steroid

34

Glucocorticoid chuyển hóa glucose, protein → carbohydrat (gluconeogenesis) + chất béo Hydrocortison (cortisol) và corticosteron là glucocorticoid thiên nhiên

3.4.1 Các glucocorticoid

Nhóm 11β-hydroxy cần thiết cho hoạt tính glucocorticoid

Steroid chứa nhóm oxy ở C-11 điều trị: Addison, hen và

viêm da Cortison

(17α,21-dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion) điều trị bệnh viêm khớp; chất này được khử trong

gan → hoạt chất hydrocortison

Cortisol (11β,

17α,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion) là hocmon chính

được tổng hợp bởi tuyến thượng thận

người

Cortison điều chỉnh sự chuyển hóa glucose, tác dụng kháng

viêm; được phân lập từ tuyến thượng thận của gia súc, bán tổng

hợp từ acid deoxycholic để điều trị lâm sàng chứng viêm khớp và

các triệu chứng viêm khác

Thuốc mỡ glucocorticoid sử dụng làm giảm sưng

35

3.4.2 Các corticoid khoáng

Corticoid khoáng kiểm soát sự phồng mô

bằng cách điều chỉnh cân bằng điện giải

tế bào giữa Na+, Cl- và K+ Aldosteron và

desoxycorticosteron (cortexon) là

corticoid khoáng điển hình

3.4.3 Các androgen

+ Androgen là hocmon sinh sản nam được tiết ra bởi tinh hoàn

+ Testosteron (17β-hydroxy-4-androsen-3-on) và androsteron androstan-17-on) là androgen Androsteron là chất anderogen đầu tiên được Butenandt và Tcherning phân lập từ nước tiểu đàn ông vào năm 1931 Laqueur phân lập được testosteron từ tinh hoàn bò năm 1935 Testosteron là hocmon giới tính nam thực thụ còn androsteron là chất chuyển hóa từ testosteron và được bài tiết ra trong nước tiểu Về cấu trúc, vòng A của testosteron có một nhóm keton α,β không no

(3α-hydroxy-5α-+ Andristendion (andro) là

hocmon được tạo thành

trong tuyến thượng thận,

buồng trứng và tinh hoàn,

được chuyển hóa thành

testosteron khi được giải

phóng vào máu

36

3.4.4 Các estrogen

+ Estrogen được sinh tổng hợp từ

testosteron và được tiết ra từ buồng

trứng Ung thư vú phụ thuộc vào estrogen

và một trong các mục tiêu của hóa trị liệu

ung thư là hệ enzyme aromatase xúc tác

cho sự chuyển hóa testosteron thành

estradiol

Hocmon giới tính đầu tiên được phân lập là một estrogen, chất estron (1929) Butanandt (Đại học Tổng hợp Gottingen) và Doisy (Đại học Tổng hợp St Louis) phân lập được estrogen từ nước tiểu phụ nữ có thai Các hocmon sinh sản nữ estradiol và estron lần lượt có các tên hệ thống là 1,3,5(10)-estradien-3,17β-diol và 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratien-17-on Cả hai chất này đều có vòng benzen ở vòng A và không còn nhóm methyl góc ở C-10 Estradiol là chất estrogen mạnh hơn estron và là hocmon giới tính nữ thực thụ Estron là chất chuyển hóa của estradiol và được bài tiết ra ngoài

Các estrogen quyết định cho sự phát triển của các đặc tính sinh sản nữ thứ cấp Các estroen cũng điều chỉnh chu kỳ kinh nguyệt