Giáo trình Hóa dược

Giáo trình hóa dược

GIÁO TRÌNH HÓA DƯỢC

Dành cho sinh viên cao đẳng dược

LỜI NÓI ĐẦU

Hóa dược là môn học cung cấp những kiến thức cơ bản về tổng hợp hóa dược, mối liên

quan cấu trúc, tác dụng, tính chất hóa lý, chất lượng dược chất, cấu tạo và áp dụng điều trị củanguyên liệu hóa dược

Cuốn sách này gồm có 12 chương chia thành 32 bài Trong từng bài, cấu trúc gồm:mục tiêu, nội dung Phần mục tiêu xác định rõ các vấn đề sinh viên phải thực hiện đượcsau khi học, phần nội dung cung cấp các kiến thức cơ bản liên quan đến các kiến thức cơbản về công thức cấu tạo, công thức phân tử, phân tử lượng, điều chế, tính chất lý hóa vàứng dụng kiểm nghiệm của các thuốc

Để học tập có kết quả, sinh viên phải:

- Xác định rõ mục tiêu từng chương, từng bài

- Thực hiện được các yêu cầu mà mục tiêu đã đề ra

- Sau khi học, cần tự kiểm tra kiến thức bằng cách trả lời các câu hỏi tự lượng giá

- Liên kết với phần thực hành để ứng dụng các kiến thức đã học trong kiểm nghiệmcác hoạt chất

Để dễ dàng tiếp thu bài học cũng như để hiểu biết toàn diện và chi tiết hơn, sinh viênphải dự giờ giảng và đọc thêm tài liệu có liên quan được giới thiệu trong phần cuối mỗibài, mỗi chương hoặc tài liệu tham khảo của môn học

MỤC LỤC

Lời nói đầu

CHƯƠNG 1 : ĐẠI CƯƠNG HÓA DƯỢC 1

CHƯƠNG 2 : THUỐC KHÁNG SINH – KHÁNG KHUẨN 6

BÀI 1 : ĐẠI CƯƠNG 6

BÀI 2 : THUỐC SULFAMID KHÁNG KHUẨN 11

BÀI 3 : THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO – PHONG 18

BÀI 4 : KHÁNG SINH QUINOLON 24

BÀI 5 : KHÁNG SINH BETA LACTAM 28

BÀI 6 : KHÁNG SINH AMINOSID 46

BÀI 7 : CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT 49

BÀI 8 : KHÁNG SINH TETRACYCLIN 51

BÀI 9 : KHÁNG SINH MARCOLID 54

BÀI 10 : THUỐC KHÁNG VIRUS 57

BÀI 11 : CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ NẤM 61

CHƯƠNG 3 : THUỐC KHÁNG KÝ SINH TRÙNG 68

BÀI 1: THUỐC TRỊ SỐT RÉT 68

BÀI 2: THUỐC TRỊ GIUN SÁN 74

BÀI 3: THUỐC TRỊ TRICHOMONAS, AMIP 79

BÀI 4: THUỐC SÁT KHUẨN 82

CHƯƠNG 4 : THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ TIM MẠCH 84

BÀI 1: THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP 84

BÀI 2: THUỐC CHỐNG LOẠN NHỊP 93

BÀI 3: THUỐC CHỐNG ĐAU THẮT NGỰC 99

BÀI 4: THUỐC LỢI TIỂU 102

CHƯƠNG 5 : THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN MÁU VÀ HỆ TẠO MÁU 110

BÀI 1 : THUỐC TRỊ THIẾU MÁU 110

BÀI 2 : THUỐC HẠ LIPID MÁU 116

CHƯƠNG 6 : VITAMIN 116

CHƯƠNG 7 : THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ TIÊU HÓA 123

CHƯƠNG 8 : THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG 134

BÀI 1: THUỐC MÊ 134

BÀI 2: THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƯƠNG138

BÀI 3: THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH 141

BÀI 4: THUỐC AN THẦN – GÂY NGỦ 144

CHƯƠNG 9 : THUỐC GIẢM ĐAU THỰC THỂ VÀ THUỐC GIẢM ĐAU, HẠ SỐT,

BÀI 1 : THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI OPIOID 158

BÀI 2 : CÁC THUỐC GIẢM ĐAU - HẠ SỐT – CHỐNG VIÊM 119

CHƯƠNG 10 : THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN SỰ DẪN TRUYỀN THẦN KINH 149

BÀI 1 : THUỐC TÁC DỤNG LÊN THẨN KINH GIAO CẢM VÀ PHÓ GIAO CẢM

149BÀI 2: THUỐC GÂY TÊ 155

BÀI 3 : THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 VÀ THUỐC ỨC CHẾ GIẢI PHÓNG

HISTAMIN 124CHƯƠNG 11 : THUỐC TRỊ HO VÀ THUỐC LONG ĐỜM 119

CHƯƠNG 12 : HORMON VÀ CÁC CHẤT TƯƠNG TỰ 123

TÀI LIỆU THAM KHẢO

CHƯƠNG 1 : ĐẠI CƯƠNG HÓA DƯỢC

Hội nghị IUPAC 1970 định nghĩa về hoá dược: “Hóa dược là ngành khoa học chuyên

về phát triển, so sánh, phát hiện và làm sáng tỏ cơ chế tác dụng của các hợp chất có hoạt tính sinh học sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh.”

Hóa dược là môn khoa học nghiên cứu về tất cả các mặt của các hợp chất hoá học, cácvật liệu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh Các mặt: Hoá học (điều chế chất), sinhhọc (phát hiện tác dụng), dược học (dược lý, dược liệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,

…), y học (tác dụng trị bệnh, so sánh tác dụng, nghiên cứu cơ chế tác dụng, nghiên cứu sửdụng trong điều trị bệnh)

Hóa dược bao trùm các ngành có liên quan: Hoá học, vật lý, sinh hoá, hoá lý, dược lực,

y học, vi sinh vật Các ngành này có sự kết hợp chặt chẽ Yêu cầu đối với một nhà hoá dược:

am hiểu các ngành khoa học có liên quan đến thuốc

1 Lịch sử hình thành

1.1 Trên thế giới

-Từ 4000-5000 năm trước sử dụng thực vật để trị bệnh theo kinh nghiệm

-Thế kỷ thứ 4 trước CN: Hippokrates (Hy Lạp) đưa muối vào sử dụng để trị bệnh

-Thế kỷ thứ X và XI người Ba Tư đã đưa opi vào chữa ho, đưa Canhkina vào trị sốt rét

-Thế kỷ XVII, Canhkina vào Châu Âu, 1805: Serturner phân lập ra morphin, 1820 phânlập được quinin

-Thế kỷ XVIII dùng cây địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim

-Wohler 1828 tổng hợp ra cacbamit  mở đầu tổng hợp hữu cơ

-Một loạt các thuốc ra đời:

1.2 Tại Việt Nam

Từ thời hượng cổ đến thế kỷ thứ XVIII (kinh nghiệm, truyền miệng)

Từ ngàn xưa, Đời Hùng Vương (200 năm trước công nguyên) và hơn 1000 năm phongkiến Trung Quốc

Thế kỷ thứ XIII và XIX (có sách vở ghi lại)

- Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cây cỏ

- Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc

- Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát hiện thêm 300 vị thuốc nam,tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc

Thời Pháp thuộc

- Thuốc Tây xâm nhập

CÔNG NGHIỆP DƯỢC

CN SẢN XUẤT NGUYÊN

LIỆU

CN SẢN XUẤT THUỐC THÀNH PHẨM

- Đào tạo dược sĩ Đại học ở Việt Nam có từ năm 1930.

Sau cách mạng tháng tám

- Tự lực cánh sinh là chính, không có thuốc ngoại

- Tìm kiếm được nhiều bài thuốc, nhiều xưởng sản xuất thô sơ ra đời, các xưởng quândược: CaCl2, cafein, morphine, dầu long não, NaCl tiêm, bột bó,…

Sau cách mạng tháng 8 năm 1945

- Hà Nội, Hải Phòng có 40 hiệu thuốc tư, toàn miền Bắc có khoảng 1000 đại lý thuốcTây

- 1958: hình thành nền công nghiệp sản xuất dược phẩm

- 1961: thành lập 1 số nhà máy, xí nghiệp: XN Hoá dược - Thuỷ tinh, các XN dượcTW-1,2,3

- 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y-Dược Hà Nội, Viện kiếm nghiệm, ViệnDược liệu được thành lập

Thời kỳ chiến tranh phá hoại miền Bắc

- Các XN dược phẩm phân tán, hình thành các XN địa phương, mỗi tỉnh có 1 XN

- Nhiệm vụ ngành dược lúc đó: phục vụ chiến tranh

- Đặc thù của ngành: phân phối thuốc viện trợ

Thời kỳ sau chiến tranh chống Mỹ đến năm 1990 (1975-1990)

- Khôi phục các XN TW và phát triển các XN địa phương: XN-1, XN-2, XN-3,XN-5,XN-21, XN-22, XN-23,…

- 61 tỉnh thành đều có XN Bào chế các loại thuốc đơn giản từ nguyên liệu nhập ngoại

- Các nguyên liệu có thể sản xuất: + Các thuốc vô cơ: Al(OH)3, BaSO4, MgSO4,NaCl,…

+ Các tinh dầu (chàm, khuynh diệp, dầu bạc hà, quế, dầu sả,…)

+ Chiết xuất một số hoạt chất từ dược liệu (morphine, tetrahidropalmatine,palmatine, berberine, phytine, rutine, Camphor,…)

+ Một số thuốc hữu cơ đơn giản: etanol, ete mê, cloroform, paracetamol,…)

Trong thời kì mở cửa 1990 đến năm 2003

- Kinh tế thị trường định hướng xã hội chủ nghĩa

- Đến năm 2002 toàn quốc đã có hơn 35.000 quầy bán lẻ trong đó có khoảng

4.400 quầy thuốc doanh nghiệp nhà nước, 120 doanh nghiệp nhà nước, 400 công

ty tư nhân, 28 cơ sở đầu tư nước ngoài

- Số đơn vị tham gia SX nguyên liệu: XN Hoá dược, viện dược liệu, công ty dược liệuTWI,…

- Số hoạt chất nhập khẩu 384, SX nguyên liệu trong nước chưa chiếm đến 5% trong

đó có berberin, tetrahidropalmatine, một số đông dược,…

- Năm 2002 SX 6184 biệt dược (từ 384 hoạt chất), nhập thành phẩm 4743 mặt hàng (từ

864 hoạt chất)

Thời kỳ 2004 đến 2010

- Cơ quan quản lý ngành CN Hoá dược thay đổi Bộ Y tế  Bộ Công Nghiệp

- 2004 đến nay: SX hoá dược chuyển cho Bộ Công thương

- 2005: thành lập chương trình trọng điểm quốc gia về phát triển Hoá dược

- Mục tiêu đầu tư của Bộ Công Nghiệp:

+ Xây dựng nhà máy SX kháng sinh β-lactam (phía Bắc, 80 triệu USD)

+ Xây dựng nhà máy hoá dược vô cơ và tá dược thông thường tại Việt Trì (5 triệuUSD)

+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX hoá dược tại Hà Nội (20 triệu USD)

+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX tá dược (miền Trung, 10 triệu USD)

+ Xây dựng nhà máy chiết xuất dược liệu ở miền Bắc (10 triệu USD).

2 Nội dung tìm hiểu một thuốc.

2.3 Tên thông dụng

Tên thường dùng : tên thường dung, tên việt Nam, tên khác

Tên chung = tên gốc (Generic)

Cách đặt tên chung thường do các ủy ban chuyên môn đặt ra

Tên chung quốc tế (tên gốc) theo thuật ngữ chung quốc tế tiếng latin

Ví dụ: một số tên chung chuẩn

-bamat Thuốc an thần nhóm carbamat Meprobamat

-cillin Kháng sinh nhóm 6-APA Ampicillin

-cyclin Kháng sinh nhóm tetracylin Doxycylin

Sulfa- Các sulfamid kháng khuẩn Sulfadoxin

Ceph- hay cef- Các kháng sinh nhóm

cephalosporin

Cephalexin, cefixim

2.4.Tên thương mại (tên biệt dược)

Biệt dược là chế phẩm dược, được bán tra thị trường dưới nhãn hiệu mãu mã đăng

ký, được luật lệ thương mai bảo hộ (độc quyền)

- Tương ứng tên chung có rất nhiều tên biệt dược nhưng không được trùng nhau (tránhgiả mạo)

- Tên biệt dược có thể gắn liền với tác dụng dược lý hay hoạt chất chính Ví dụ nhưibu-tab có thành phàn chính là ibuprofen, Hoạt huyết dưỡng não (Traphaco) có tácdụng chính là hoạt huyết dưỡng não

- Nhãn hiệu hàng hóa (tên biệt dược hay nhóm sản phẩm) được ký hiệu đăng ký bảo hộnhãn hiệu hàng hóa có ký hiệu ® trên tên sản phẩm là ® Registered Ví dụ nhưParadol®

Thứ tự cấc nguyên tử trong Công thức: vô cơ (cation trước – anion sau) , hữu cơ(CxHyOzNv… acid tổ hợp nH2O

Phân tử lương : tổng các nguyên tử lượng ghi trong công thức phân tử

Ví dụ : Công thức cấu tạo

Các phương pháp tách và tinh chế : phương pháp vật lý hay hóa học

Các loại phản ứng cơ bản trong tổng hợp:

- Halogen hóa : cộng hoặc thế halogen.

- Sulfon hóa: cộng hoặc thế nhóm –SO3H

- Khử hóa (hydrogen hóa)

- Cảm quan: nhận thức bằng giác quan như hình dạng, màu sắc, mùi, vị

- Độ hòa tan: nước, dung môi hữu cơ

- Phản ứng của dung dịch trong nước: pH

- Các hằng số vật lý khác: tỷ trọng, nhiệt độ sôi, nhiệt độ nóng chảy, nhiệt độ đông

đặc, chỉ số khúc xạ góc quay cực, độ nhớt…

- Các chỉ số đánh giá chất lượng mỡ sáp…như chỉ số acid, hydroxyl, ester, iod,

acetyl, peroxyd, xà phòng hóa, …

- Theo nguồn gốc tạp chất: sản xuất, bảo quản, giả mạo

- Mức độ tạp chất ở 2 nhóm : Thử âm tính (tạp ảnh hưởng tới tác dụng dược lýcủa thuốc) và thử giới hạn (không ảnh hưởng tới tác dụng thuốc nhưng làmgiảm hàm lượng thuốc và thuốc giả)

- Phương pháp thử đạt tiêu chuẩn: độ nhạy, đặc hiệu, tính lặp lại, tính hữu dụng

- Ngoài ra với từng hoạt chất có phương pháp thử tinh khiết khác nhau và có giớihạn ghi trong dược điển

Định lượng

- Có thể dùng các phương pháp hóa học, vật lý, sinh học để xác định với mụcđích xác định hàm lượng các thành phần có hoạt tính trong thuốc

- Nguyên tắc: nguyên lý của phương pháp định lượng, phương trình phản ứng

- Cách tính kết quả là % hàm lượng thuốc có trong sản phẩm và so với giới hạncủa hoạt chất trong thuốc

- Chỉ định: căn cứ vào tác dụng của thuốc và các bệnh tật được chỉ định dùng (kê đơn)

- Độc tính tai biến là các tác dụng độc trên tổ chức cơ quan của cơ thể

- Tai biến là do mẫm cảm, cơ địa bệnh nhân gât ra các phản ứng mạnh xuất hiện cùngtác dụng chính

- Chống chỉ định là do mẫn cảm hoặc do tình trạng bệnh nhân không dược dùngthuốc Là tác dụng đã có các báo cáo rõ ràng trên các bệnh nhân bị gây ra tác dụngphụ mạnh và độc tính cao

- Thận trọng là chống chỉ định tương đối nhưng do chưa có báo cáo rõ ràng và đầy đủ

- Tương tác: xảy ra khi đồng thời đưa vào cơ thể 2 hay nhiều thuốc, dẫn tới sự thayđổi Tính chất dược động học hoặc tác dụng dược lực của thuốc này hay thuốc khác

- Có 2 dạng tương tác là tương tác hiệp đồng và tương tác đối kháng

2.9 Liều lượng cách dùng và bảo quản

- Liều lượng: là 1 lượng hoạt chất dùng để có tác dụng điều trị cho bệnh nhân, chiatheo liều người lớn và trẻ em, tính liều dựa trên thời gian bán thải của thuốc

- Cách dùng là cách sử dụng thuốc đảm bảo an toàn hợp lý

- Hướng dẫn dùng thuốc: trước, trong hay sau ăn 1-2 giờ

- Dạng bào chế thông dụng : viên nén, viên nang cứng, nang mềm thuốc bột phatiêm, dung dịch tiêm, mỡ, nước, bột, sủi… và hàm lượng của thuốc trong viên

- Bảo quản thuốc theo các yếu tổ: ánh sáng, độ amamr, không khí, nhiệt độ v v… đểđảm bảo thuốc không bị giảm hàm lượng hoạt chất chính trong quá trình lưu trữ,bảo quản.

CHƯƠNG 2 : THUỐC KHÁNG SINH – KHÁNG KHUẨN MỤC TIÊU

1.Vẽ được công thức cấu tạo chung của các nhóm kháng sinh, chống nấm, điều trị lao, kháng virus công thức của các chất đại diện Vẽ mô hình phân tử hoặc mô tả cấu trúc, nêu thành phần chế phẩm đối với kháng sinh có cấu tạo phức tạp (như Marcolid, polypeptid ) 2.Từ công thức trình bày được lý tính, hoá tính chung của mỗi nhóm, mỗi chất và nêu các phép thử ứng dụng trong kiểm nghiệm.

3.Trình bày được tương quan giữa cấu trúc và tác dụng (nếu có); tác dụng (hoạt phổ, tinh

bị kháng, đặc điểm dược động học) và công dụng của mỗi chế phẩm.

BÀI 1 : ĐẠI CƯƠNG

Năm 1929 Alexander Fleming phát hiện ra khả năng kháng khuẩn của nấm Penicilliumnotatum Mở đầu cho nghiên cứu và sử dụng kháng sinh Năm 1938, Florev và Chain đãthực nghiệm penicillin trong điếu trị Năm 1942 VVaksman (là người phát hiện rastreptomycin và được giải Nobel) đã định nghĩa:

“Một chất kháng sinh hay một hợp chất có tính kháng sinh là một chất do các vi sinh

vật sản xuất ra, có khả năng ức chế sự phát triển hoặc thậm chí tiêu diệt các vi khuẩn khác".

Nãm 1950 Baron bổ sung và giới hạn định nghĩa như sau: "Kháng sinh là những chất

được tạo ra bởi những cơ thể sống, có khả năng ức chế sự phát triển hay sự tồn tại của một hay nhiều chủng vi sinh vật ở nồng độ thấp".

Nghiên cứu, sản xuất, sử dụng kháng sinh đã phát triển mạnh do tác dụng hơn hẳn trongđiều trị các bệnh nhiễm khuẩn so với các thuốc kháng khuẩn khác

Hiện nay, giới y học quan niệm rằng: Kháng sinh là những chất tạo thành do chuyển hoá sinh học, có tác dụng ngăn cản sự tồn tại hoặc phát triển của vi khuẩn ở nồng độ thấp, được sản xuất bằng sinh tổng hợp hoặc tổng hợp theo mẫu các kháng sinh tự nhiên.

Thập kỷ 40 và 50 của thế kỷ XX đã ghi nhận những bước tiến vượt bậc của ngànhcông nghệ sản xuất kháng sinh non trẻ, với hàng loạt sự kiện như :

- Khám phá ra hàng loạt Chất kháng sinh, thí dụ như Griseofulvin (1939), gramicidin S(1942) , Streptomycin (1943), bacitracin (1945), cloramphenicol và polymicin (1947),clotetracyclin và Cephalosporin (1948), neomycin (1949), oxytetracyclin và nystatin(1950), erythromycin (1952), cycloserin (1954), amphotericin B và Vancomycin(1956), metronidazol, kanamycin và rifamycin (1957)

- Áp dụng phối hợp các kỹ thuật tuyển chọn và tạo giống tiên tiến (đặc biệt là các kỹthuật gây đột biến, kỹ thuật dung hợp tế bào, kỹ thuật tái tổ hợp gen .) đã tạo

ra những biến chủng công nghiệp có năng lực "siêu tổng hợp" các chất kháng sinhcao gấp hàng ngàn vạn lần các chủng ban đầu

- Triển khai thành công công nghệ lên men chìm quy mô sản xuất công nghiệp để sản

xuất Penicillin G (1942) và việc hoàn thiện công nghệ lên men này trên các sản

phẩm khác

- Việc phát hiện, tinh chế và sử dụng axit 6 - aminopenicillanic (6-APA, 1959) làm

nguyên liệu để sản xuất các chất kháng sinh penicilin bán tổng hợp đã cho phép tạo rahàng loạt dẫn xuất penicilin và một số kháng sinh β - lactam bán tổng hợp khác

 Định nghĩa kháng sinh:

“Kháng sinh là những chất có nguồn gốc vi sinh vật, được bán tổng hợp hoặc tổng hợp hoá học Với liều thấp có tác dụng kìm hãm hoặc tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh.”

 Cơ chế tác dụng:

Cơ chế tác dụng lên vi sinh vật gây bệnh ( hay các đối tượng gây bệnh khác - gọi tắt làmầm bệnh) của mỗi chất kháng sinh thường mang đặc điểm riêng, tùy thuộc vào bản chấtcủa kháng sinh đó; trong đó, những kiểu tác động thường gặp là làm rối loạn cấu trúcthành tế bào, rối loạn chức năng điều tiết quá trình vận chuyển vật chất của màng tế bàochất, làm rối loạn hay kiềm toả quá trình sinh tổng hợp protein, rối loạn quá trình táibản ADN, hoặc tương tác đặc hiệu với những giai đoạn nhất định trong các chuyển hóatrao đổi chất

 Đơn vị kháng sinh:

Năng lực tích tụ kháng sinh của chủng hay nồng độ chất kháng sinh thường được biểuthị bằng một trong các đơn vị là : mg/ml, mg/ml, hay đơn vị kháng sinh UI/ml (hay

UI/g, International Unit

Đơn vị của mỗi kháng sinh được định nghĩa là lượng kháng sinh tối thiểu pha trongmột thể tích quy ước dung dịch có khả năng ức chế hoàn toàn sự phát triển của chủng visinh vật kiểm định đã chọn, thí dụ, với penicillin là số miligam penicillin pha vào trong

50 ml môi trường canh thang và sử dụng Staphylococcus aureus 209P làm chủng

kiểm định; với Streptomicin là số miligam pha trong 1 ml môi trường canh thang và

kiểm định bằng vi khuẩn Escherichia coli).

 Hoạt tính kháng sinh đặc hiệu:

Hoạt tính kháng sinh đặc hiệu là đặc tính cho thấy năng lực kìm hãm hay tiêu diệt một

cách chọn lọc các chủng vi sinh gây bệnh, trong khi không gây ra các hiệu ứng phụ quángưỡng cho phép trên người bệnh được điều trị Đặc tính này được biểu thị qua hai giátrị là:

Nồng độ kìm hãm tối thiểu (Minimun Inhibitory Concentration - Viết tắt là MIC) và

nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (Minimun Bactericidal Concentration - Viết tắt là MBC),

xác định trên các đối tượng vi sinh vật gây bệnh kiểm định lựa chọn tương ứng cho mỗichất kháng sinh

 Phổ kháng khuẩn của kháng sinh:

Phổ kháng khuẩn của chất kháng sinh biểu thị số lượng các chủng gây bệnh bị tiêudiệt bởi kháng sinh này Theo đó, chất kháng sinh có thể tiêu diệt được nhiều loạimầm bệnh khác nhau được gọi là chất kháng sinh phổ rộng, chất kháng sinh chỉ tiêu diệtđược ít mầm bệnh là chất kháng sinh phổ hẹp

 Hiện tượng kháng thuốc và bản chất kháng thuốc của vi sinh vật :

Hiện tượng kháng thuốc: Hiện tượng mầm bệnh vẫn còn sống sót sau khi đã điều trị

kháng sinh được gọi là hiện tượng kháng thuốc (trên phương diện kiểm nghiệm, vi sinhvật gây bệnh được coi là kháng thuốc nếu nồng độ MIC của chất kháng sinh kiểm nghiệm

in vitro trên đối tượng này cao hơn nồng độ điều trị tối đa cho phép đối với bệnh nhân

Có hai dạng kháng thuốc:

- Khả năng đề kháng sinh học: Khả năng kháng thuốc của vi sinh vật gây bệnh có thể

được hình thành ngẫu nhiên trong quần thể, nghĩa là khả năng này đã được hình thành

ở mầm bệnh ngay khi chúng chưa tiếp xúc với môi trường chứa chất kháng sinh.Dạng kháng thuốc này được gọi là khả năng đề kháng sinh học Nguyên nhâncủa hiện tượng này có thể do đột biến ngẫu nhiên trong nhiễm sắc thể làm trong

quần thể vi sinh vật gây bệnh xuất hiện các tế bào (hay thậm chí chỉ cần một vài tếbào) có khả năng kháng thuốc Do đó, khi bệnh nhân được điều trị kháng sinh trongmột thời gian nhất định thì chỉ có các tế bào thường bị tiêu diệt, còn các tế bào khángthuốc này vẫn còn sống sót, tiếp tục sinh trưởng phát triển dần bù đắp cho cả số tếbào đã bị tiêu diệt Kết quả làm thay đổi hoàn toàn bản chất vi sinh của bệnh và vôhiệu hóa tác dụng điều trị của thuốc kháng sinh đó.

- Khả năng đề kháng điều trị: Khả năng kháng thuốc của vi sinh vật gây bệnh thường

xuất hiện phổ biến hơn nhiều sau khi chúng đã tiếp xúc với kháng sinh, vì vậy trườnghợp này còn được gọi là khả năng đề kháng điều trị Nguyên nhân của hiện tượngnày là do trong tế bào vi sinh vật có chứa các yếu tố kháng thuốc R tiềm ẩn

(Resistance Factor) Yếu tố kháng thuốc R có bản chất plasmid Khi vi sinh vật sống

trong môi trường có kháng sinh, các plasmid kháng thuốc của chúng sẽ được hoạthoá, tự sao chép tổng hợp ra vô số plasmid mới Chính hoạt tính của các plasmid này

sẽ làm tăng sức đề kháng cho tế bào chủ, nhờ vậy chúng vẫn có thể tồn tại và pháttriển trong môi trường có kháng sinh Do có bản chất plasmid nên các yếu tố khángthuốc R này rất dễ dàng vận chuyển qua lại giữa các loài gần gũi nhau qua biến nạp,tải nạp hay tiếp hợp

 Nguyên nhân hiện tượng kháng thuốc:

- Việc sử dụng cùng loại kháng sinh kéo dài hoặc lạm dụng thuốc kháng sinh (tuỳ tiện sửdụng thuốc không đúng liều lượng, không đúng chỉ định và không đủ thời gian cầnthiết) đã vô tình tạo ra ưu thế phát triển cạnh tranh cho các chủng vi sinh vật có khảnăng kháng thuốc, đồng thời trở thành liệu pháp kích thích các chủng kháng thuốc nàytổng hợp ra vô số plasmid mới

- Xu thế sử dụng tuỳ tiện chất kháng sinh trong chăn nuôi, đặc biệt là bổ sung vào khichế biến thức ăn gia súc, gia cầm nuôi lấy thịt, trứng, sữa Khi đó, ngoài các tácdụng có lợi dự kiến, chính chất kháng sinh bổ sung sẽ tạo ra môi trường phát triểnchọn lọc cho các chủng mang yếu tố kháng thuốc R trên động vật nuôi Khi sử dụngthịt, trứng, sữa của chúng làm nguyên liệu chế biến, các chủng kháng thuốc này sẽkéo theo vào trong các sản phẩm thực phẩm Kết quả khi người tiêu dùng sử dụng cácthực phẩm này, một mặt họ phải tiếp nhận phần dư lượng kháng sinh trong sản phẩm;nhưng mặt khác, nguy hiểm hơn là các loại vi sinh vật kháng thuốc trong các sảnphẩm thực phẩm thuộc nhóm này có ưu thế tồn tại, phát triển cao hơn và các plasmidkháng thuốc của chúng lại đang ở trong trạng thái hoạt hoá

- Cơ chế của sự kháng thuốc: Cơ chế của sự kháng thuốc rất đa dạng và thường khácnhau đối với từng chủng vi sinh vật:

 Một số loài vi sinh vật có khả năng kháng thuốc tự nhiên với một số kháng sinh nhấtđịnh, do thuốc này không tác động lên chúng ( thí dụ như: nấm, virus, nguyên sinhđộng vật, do trên thành tế bào không có lớp peptidoglycan nên không chịu tácđộng của các kháng sinh β – lactam)

 Một số chủng vốn nhạy cảm với chất kháng sinh trở nên kháng thuốc khi chúng thunhận được một trong các đặc tính mới như:

- Có khả năng vô hoạt hay phá hủy chất kháng sinh (bằng cách tổng hợp ra cácenzym ngoại bào làm phá vỡ cấu trúc của chất kháng sinh hay liên kết với chấtkháng sinh để tạo ra dạng kém hiệu lực kháng sinh hơn)

- Có thể tự điều chỉnh khả năng hấp thụ của màng tế bào chất làm giảm hoặc ngănngừa chất kháng sinh xâm nhập vào tế bào chất

- Có khả năng làm biến đổi cấu trúc phân tử của nơi hoặc vị trí mà chất khángsinh tác dụng vào

- Tự điều chỉnh thay đổi đường hướng trao đổi chất để vô hiệu hóa tác dụng củachất kháng sinh đó…

- Hiện tượng kháng chéo: Bên cạnh hai hiện tượng kháng thuốc nêu trên, trong thực

tiễn còn tồn tại hiện tượng kháng chéo (hay kháng nhóm), nghĩa là một chủng khi đãkháng lại chất kháng sinh nhất định thì chúng cũng có khả năng kháng luôn một sốchất kháng sinh khác cùng nhóm cấu trúc hay có các đặc tính tương đồng với chấtkháng sinh ấy, thí dụ như một số chủng vi sinh vật gây bệnh đã kháng được penicillinthì cũng có trường hợp kháng luôn nhiều kháng sinh β - lactam khác Khắc phục hiệntượng kháng thuốc của vi sinh vật gây bệnh: giải pháp trực quan và đơn giản là sử dụngcác dạng kháng sinh mới Tuy nhiên, việc tìm kiếm, phát hiện và sản xuất một khángsinh mới là cả một khối lượng công việc khổng lồ, tiêu tốn rất nhiều thời gian, nhân lực

và tiền bạc

 Nguyên tắc sử dụng thuốc kháng sinh là:

- Chỉ định điều trị kháng sinh đúng (làm kháng sinh đồ để chọn đúng kháng sinh thíchhợp để chỉ định điều trị; dùng thuốc đúng liều, đúng phác đồ, đủ thời gian điều trị; chú ýphát hiện sớm dấu hiệu kháng thuốc);

- Không lạm dụng kháng sinh khi chưa cần thiết (không lạm dụng "điều trị phòngngừa" bằng thuốc kháng sinh, nghiêm cấm bệnh nhân tự chỉ định điều trị thuốc khángsinh thay bác sĩ);

- Nghiêm cấm sử dụng tràn lan chất kháng sinh trong chăn nuôi và giám sát chặt chẽviệc sử dụng kháng sinh trong thú y

 Điều chỉnh sinh tổng hợp kháng sinh:

Cũng như với tất cả quá trình lên men khác, việc điều chỉnh sinh tổng hợp chất khángsinh trên nguyên tắc có thể được thực hiện qua hàng loạt cơ chế khác nhau, thí dụ, cơchế cảm ứng, cơ chế kiềm toả, cơ chế ức chế ngược .Trong thực tiễn cần phải phốihợp hàng loạt các giải pháp khoa học và công nghệ, cụ thể có thể phân chia thành hainhóm lớn là:

- Tuyển chọn và tạo ra các chủng công nghiệp siêu tổng hợp chất kháng sinh ;

- Tối ưu hoá thành phần môi trường, thiết bị lên men và điều kiện vận hành quá trình lênmen

 Phân nhóm kháng sinh: Có nhiều cách để phân nhóm kháng sinh, đó là phân loại trên

cơ sở phương pháp điều chế và trên cơ sở Tính chất hoặc những đặc trưng của chúng

- Phân loại theo phương pháp điều chế gồm có các nhóm

 Các kháng sinh tự nhiên được điều chế ra bằng con đường sinh tổng hợp

 Các kháng sinh bán tổng hợp bằng cách cải biến các kháng sinh nhận được từcon đường sinh tổng hợp (Các kháng sinh tự nhiên dễ bị phân hủy, dễ hỏng,tác dụng yếu )

 Các kháng sinh được điều chế ra bằng con đường tổng hợp hóa học

- Phân loại theo Tính chất hoặc đặc trưng của chúng

 Phân loại theo tác dụng hoặc sử dụng của chúng : Kháng sinh tác dụng diệt

khuẩn, kháng nấm, chống ung thư hoặc chống virut, phổ tác dụng rộng hoặc hẹp,hoặc kháng sinh được sử dụng làm thuốc cho người, sử dụng trong nông nghiệphoặc sử dụng vào các lĩnh vực khác

 Phân loại theo cơ chế tác dụng của chúng: Chất có tác dụng trên màng, tác

dụng ngăn cản sinh tổng hợp protit hoặc axit nuclic hay chất ngăn cản tổng hợpthành tế bào

 Phân loại theo nguồn gốc: Kháng sinh được sản xuất ra từ nấm mốc chiếu xạ, từ

vi khuẩn, từ vi nấm tự tạo, từ thực vật hoặc từ động vật.

 Phân loại theo Tính chất vật lí hay hóa học của chúng: Các chất có tính axit,

tính bazo, lưỡng tính, có thể hòa tan trong nước hoặc trong chất béo

 Phân loại theo con đường sinh tổng hợp của chúng: Sinh tổng hợp peptit,

nucleotit, con đường axetat-propionat, axit cikciminic

- Phân loại theo cấu trúc hóa học của chúng (Phân theo các bộ khung cơ bản)

 Các kháng sinh nhóm β-lactam (Các penicillin và cepharosporin)

 Các kháng sinh chloramphenicol

 Các tetracyline (oxytetracyline, chlortetracyline)

 Các aminoglycozit (steptomycine, neomicine, gentamicine)

 Các Marcolid (erythromycine, oleandomycine)

 Các polien (polien-maClolit, nystatine, amphotericine B)

 Các anzamycin (rifamicine, rifampicine)

 Các lincosamydin (lincomycine)

 Các kháng sinh peptid (gramicidin, polimycin, viomycine)

 Các kháng sinh nucleosid (puromycine)

 Các polieste (monensin, nigericin, lasalocide)

 Các kháng sinh khác (axit fusidic, fosfomycin)

 Ý nghĩa kinh tế của kháng sinh:

Kháng sinh là loại thuốc vô cùng quý giá của loài người, giúp con người thoát khỏi cácbệnh nhiễm khuẩn

- Ý nghĩa chữa bệnh cho người: Các dịch bệnh nhiễm khuẩn giảm đi tương đối nhiều

- Ý nghĩa chữa bệnh cho thú y: Thuốc chữa bệnh cho gia súc, thú y

- Ý nghĩa sử dụng trong nông nghiệp: Các bệnh về nấm

BÀI 2 : THUỐC SULFAMID KHÁNG KHUẨN MỤC TIÊU

1 Trình bày và vẽ được công thức cấu tạo chung và phân tích được mối liên quan giữa cấu tạo với tác dụng kháng khuẩn của nhóm thuốc kháng khuẩn Sulfamid.

2 Trình bày được các tính chất lý tính và hoá tính chung cho cả nhóm Sulfamid kháng khuẩn.

3 Trình bày được nguồn gốc, nguyên tắc điều chế (nếu có), tên biệt dược, công thức cấu tạo, tính chất lý hóa học, công dụng, bảo quản và những chú ý khi sử dụng thuốc của một thuốc tiêu biểu sau Sulfacetamid acid, Sulfamethoxazol, Co – trimoxazol.

1.2 Công thức cấu tạo chung

Các Sulfamid kháng khuẩn là dẫn chất của p – aminobenzensulfonamid : (sulfonamid gọitắt là Sulfamid)

Trong đó thường gặp R2 = H, và cũng chỉ khi R2 =H thì Sulfamid mới có hoạt tính khángkhuẩn Khi R2 ≠ H, thì chất đó à tiền thuốc R1 có thể là mạch thẳng , dị vòng Tuy nhiên nếu

R1 là dị vòng thì hiệu lực kháng khuẩn mạnh hơn, thông thường là các dị vòng 2 – 3 dị tố.Khi R1 =R2 = H có sulfanilamid là chất có cấu tạo đơn giản nhất

1.3 Mối liên quan giữa cồng thức và tác dụng

2 CƠ CHẾ TÁC DỤNG, PHỔ TÁC DỤNG, NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG VÀ TÁC DỤNG PHỤ CHUNG NHÓM SULFAMID KHÁNG KHUẨN

Sulfamid A.PAB

- Ức chế enzym chuyển hoá aicd folic: Các Sulfamid có hiệu lực điều trị tốt đều có gốc R

mang dị vòng, ngoại lệ R = -COCH3 cho sulfacetamid có tác dụng khác biệt R mang 2 dị tốthì tốt hơn dị vòng 1 dị tố Các tác dụng Sulfamid này còn thêm tác dụng ức chế enzymchuyển hoá acid folic Các Sulfamid đó được xếp vào các chất kháng folat Ví dụsulfamethoxazol; ngoài ức chế tổng hợp acid folic còn ức chế mạnh enzym dihydrofolatsynthetase nên ngăn chặn giai đoạn chuyển hoá acid folic thành acid dihydrofolic

Như vậy, sulfonamid kìm hãm vi khuẩn ở liều điều trị

2.2 Dược động học chung

- Hấp thu:

 Qua đường tiêu hóa tốt, ngoại trừ các Sulfamid có tác động tại chỗ

 Ðường tiêm dưới da: dung dịch tiêm cần phải có chất đệm vì muối Na của Sulfamid cótính gây kích ứng

 Tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch thường sử dụng hơn nhưng nồng độ hữu hiệu trong máuthường ngắn, phải bổ sung bằng cách cho uống

 Tiêm vào vú các hỗn dịch Sulfamid trong dầu

 Ðặt vào tử cung, âm đạo những viên nang Sulfamid+ urea (tăng tính hòa tan) hoặc phốihợp với các kháng sinh khác

- Phân bố: ở dịch ngoại bào, phân tán đến khắp cơ thể bao gồm các mô mềm cả hệ thần

kinh trung ương (dịch não tủy) và khớp (dịch khớp) Vào được tuyến vú nhưng chưa đạt đếnnồng độ trị liệu

- Chuyển hóa: xảy ra ở gan với 2 phản ứng chính

 Phản ứng liên hợp với acid glucuronic thành dạng bất hoạt nhưng có tính hòa tan

 Phản ứng acetyl hóa tạo thành dạng bất hoạt và không tan nên thường gây độc (hìnhthành dạng tinh thể ở thận)

- Bài thải: Qua thận là chủ yếu (trừ các Sulfamid kháng khuẩn đường ruột), một ít qua

phân, sữa

 Sự lọc ở quản cầu thận: khuếch tán thụ động, tất cả các Sulfamid đều qua

 Sự tái hấp thu ở ống thận: quá trình này có sự chọn lọc Ðiều này giải thích tại sao một

số Sulfamid được duy trì trong cơ thể lâu hơn các Sulfamid khác

 Vì Sulfamid có tính acid yếu nên việc kiềm hóa nước tiểu bắng NaHCO3 sẽ làm tăngtính hòa tan, tránh tạo tinh thể gây hư hại thận

2.3 Phổ tác dụng chung

- Do cơ chế tác dụng nói trên, các Sulfamid làm vi khuẩn yếu đi, không phát triển và sinhsản được, dễ bị bạch cầu tiêu diệt Sulfamid kìm hãm vi khuẩn ở liều điều trị Đôi khi đạtđược nồng độ diệt khuẩn ở đường niệu và đường ruột

- Các Sulfamid hầu như có chung phổ tác dụng và hoạt phổ rộng :

 Trên nhiều vi khuẩn gram (+) và (-) như : Tụ cầu, liên cầu, phế cầu, lậu cầu, màng nãocầu, trực khuẩn than, phẩy khuẩn tả, Shigella, E.coli, trực khuẩn Hansen

 Ít hoặc không có tác dụng trên 1 số vi khuẩn như liên cầu yếm khi, trực khuẩn loa,Ricketsia Không có tác dụng với virus (trừ virus to gây đau mắt nhạy cảm với sulfacylum)

 Tác dụng trên một số kí sinh trùng đặc biệt là ký sinh trùng sốt rét

- Nhược điểm chính của các sulfonamid là dễ và nhanh chóng bị bi khuẩn kháng thuốc do vikhuẩn tự tạo ra các đường vòng khác để tổng hợp, sử dụng acid folic

2.4 Nguyên tắc sử dụng chung

Nguyên tắc sử dụng

- Để tránh hiện tượng vi khuẩn kháng thuốc ngày đầu phải dùng liều cao (liều đầu uống 2g, sau 4 giờ lại uống 1g) đủ nồng độ để kìm hãm vi khuẩn Những ngày sau giảm dần đến liều

đủ duy trì nồng độ kháng khuẩn trong máu

- Phải dùng đủ thời gian, thường uống từ 7-9 ngày liền

- Để tránh sỏi ở đường tiết niệu, khi dùng Sulfamid cần uống nhiều nước (1g Sulfamid kèm 0,5l nước) hoặc uống kèm natri hydrocarbonat (làm kiềm hóa nước tiểu, tránh sỏi thận)

- Tác dụng của Sulfamid sẽ bị giảm đi khi nồng độ A.PAB của vi khuẩn tăng cao, do đó khi rắc Sulfamid vào vết thương (điều trị bệnh ngoài da) phải rửa sạch máu mủ để tránh A.PAB làm giảm tác dụng của thuốc

- Khi dùng Sulfamid nên phối hợp với các thuốc khác như phối hợp với kháng sinh (để tănghiệu quả điều trị), với vitamin (tăng sức đề kháng của cơ thể và bù lại lượng vitamin đã hao hụt do dùng thuốc)

- Không dùng phối hợp Sulfamid với các thuốc phân hủy ra A.PAB như novocain Nếu dùng đồng thời với các thuốc phân hủy ra A.PAB thì Sulfamid sẽ bị mất tác dụng kháng khuẩn

2.5 Tác dụng phụ chung

Tuỳ theo từng chất, sulfonamid bị acetyl hoá ở gan thành N4-acetyl Sulfamid : dẫn chấtchuyển hoá này không còn hoạt tính, khó tan trong nước Để tránh tai biến kết tinh ở đườngniệu thì uống nhiều nước, uống kèm với hydrocarbonat hoặc dùng phối hợp các Sulfamid.Đối với Sulfamid có tác dụng kéo dài dùng đúng liều để tránh gây độc tích luỹ

3. TÍNH CHẤT LÝ – HOÁ CHUNG

Xét trường hợp phổ biến nhất là khi R2 = H

3.1 Lý tính

- Cảm quan : Các Sulfamid ở dạng bột màu trắng, không mùi

- Độ tan : Rất ít tan trong nước; tan trong một số dung dịch acid vô cơ loãng và hydroxydkiềm (trừ sulfaaguanidin)

- Có các thông số xác định về : độ chảy, phổ IR, phổ UV (do chưa nhân thơm) đặc trưng chotừng chất

3.2 Hoá tính

- Các Sulfamid là các hợp chất lưỡng tính :

 Tính acid (trừ sulfaguanidin): Do H ở N-amid linh động : tạo được muối tan trong các

dung dịch hydroxyd kim loại kiềm (muối natri dùng để pha dung dịch):

 Tạo muối kết tủa với các kim loại nặng như Ag, tạo phức màu với CuSO4, Co(NO3)2; tạomuối diolamin (như với diethanolamin) tan; tạo dẫn chất N1-acetyl không đắng và giữnguyên hoạt tính

 Tính base do nhóm amin thơm tự do, cho kết tủa muối picrat trong dung dịch HCl loãng.

- Nhóm –NH2 thơm cho phản ứng diazo hoá Phản ứng này dùng định lượng hầu hết các

Sulfamid bằng phép đo nitrit (phát hiện điểm kết thúc bằng đo Ampe), chất xúc tác là KBr

và tiến hành ở nhiệt độ thấp :

Ar-NH2 + NaNO3 + 2HCl = [Ar-N+ N] Cl- + NaCl + 2H2O

- Từ muối diazoni, tạo phẩm màu azoic (đỏ) khi thêm lượng thích hợp dung dịch naphtol hoặc naphatylamin pha trong kiềm:

Β-naphtol phẩm azoic

Ở đây, Ar- là thành phần –C6H5-SO2NH-R1 của phân tử Sulfamid

- Một số Sulfamid được định lượng bằng phương pháp nhiệt phân

- Thử tinh khiết : thường dùng các phép thử sau :

 Giới hạn acid : hay dùng xanh bromothymol và dung dịch NaOH 0,1N.

 TLC (sắc ký lớp mỏng) là phương pháp rất phổ biến để định tính và thử tạp chất liên quan

3.3 Định lượng

Bằng phép đo nitrit ( như phần 3.2.), thường xác định điểm kết thúc bằng phép đo ampe

4 MỘT SỐ CHẾ PHẨM

- Sulfamid tác động toàn thân

 Sulfamid tác động nhanh (3-6h), bài thải nhanh: sulfamerazin, sulfadimidin,sulfathiazol

 Sulfamid nửa chậm (6-10h): sulfapyridin, sulfamethxazol, sulfadiazin

Sulfamid bài thải chậm (10-12h) : sulfamethoxypyridazin, sulfadimethoxin, sulfadoxin

- Sulfamid kháng khuẩn đường ruột: sulfaguanidin, phtalylsulfathiazon

- Sulfamid tác động tại chỗ (thuốc nhỏ mắt): sulfacetamid, sulfadiazin bạc

- Sulfamid trị cầu trùng (thường kết hợp với nhóm diaminopyrimidin): sulfadimidin,sulfaquinoxalin, sulfadimethoxin, sulfadoxin

hơi kiềm và dễ bị kết tủa bởi acid và base amin Do pH dung dịch nước gần với pH nướcmắt, không gây xót ngay cả ở nồng độ cao, có khả năng thấm sâu vào niêm mạc và vào tếbào vi khuẩn, có tác dụng trên một số virus to như virus gây mắt hột; sulfacetamid natriđược dùng pha thuốc nhỏ mắt nồng độ 10-30%, thường dùng dung dịch 20%; hoặc thuốc

mỡ tra mắt 10% Cũng có thể dùng ngoài, dạng thuốc mỡ hoặc dung dịch 10% trong cồnđiều trị nhiễm khuẩn da, ví dụ trị nang bã (trứng cá), viêm da có tiết nhờn

Dạng phối hợp :

Thuốc nhỏ mắt sulfacetamid natri + methylthionicum

Thuốc nhỏ mũi Sulfarin gồm sulfacetamid natri + ephedrin hydroclorid

Bảo quản: Nơi thoáng mát tránh ánh sáng.

- Thử giới hạn acid: dùng NaOH 0,1M và chỉ thị xanh bromothymol

Định lượng : bằng phép đo nitrit.

Định tính:

- Đo độ chảy (169 -172ºC) và đo phổ IR

- Hoặc :

+ Làm phản ứng của amin thơm bậc I

+ Thử bằng TLC (kết hợp với phép thử tạp chất liên quan)

- Dung dịch đặc trong NaOH 0,1N cho tủa vàng rêu với CuSO4 5%

- Thử giới hạn acid: dùng NaOH 0,1N và xanh bromthymol

Định lượng: Bằng phép đo nitrit, dùng phép đo ampe.

Bảo quản: Để nơi khô ráo, chống ẩm, tránh ánh sáng.

CO –TRIMOXAZOL

Biệt dược: Bactrim, Biseptol, Sultrim, Trimazon.

Là dạng thuốc phối hợp giữa sulfamethoxazol (viết tắt SMZ), với trimethoprin (viết tắtTMP) TMP có công thức và Tên khoa học như sau :

Tên khoa học: 2,3-diamino-5-(3’,4’,5’-trimethoxybenzyl) pyrimidin.

Tính chất:

Định tính: Chiết tách SMZ và TMP rồi xác định bằng TLC.

Định lượng:

- SMZ: chiết từ bột viên bằng dung dịch HCl loãng, định lượng bằng phép đó nitrit

- TMP: dùng cloroform chiết TMP từ hỗn hợp bột viên và dung dịch NaOh; sau đó chiếtbằng dung dịch acid acetic Đo độ hấp thụ ở 271nm, tính kết quả dựa vào trị số A(1%,1cm)

= 204

Công dụng

SMZ ngăn cản tổng hợp acid folic, đồng thời ức chế dihydrofolat synthetase nên kìm hãmquá trình chuyển acid folic thành acid dihydrofolic TMP là chất kháng khuẩn mạnh do ứcchế dihydrofolat reductase nên ngăn cản sự chuyển acid dihydrofolic thành acidtetrahydrofolic Như vậy khi phối hợp thì ba giai đoạn liên tiếp của quá trình tổng hợp -chuyển hoá acid folic của vi khuẩn bị kìm hãm thời gian bán thải ở huyết tương (t1/2) của 2chất gần nhau

- Nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm với cotrimoxazol:

 Nhiễm khuẩn đường tiết niệu:

 Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới không biến chứng

 Nhiễm khuẩn đường tiết niệu mạn tính, tái phát ở nữ trưởng thành

 Viêm tuyến tiền liệt nhiễm khuẩn

- Nhiễm khuẩn đường hô hấp:

 Ðợt cấp viêm phế quản mạn

 Viêm phổi cấp ở trẻ em

 Viêm tai giữa cấp ở trẻ em

 Viêm xoang má cấp người lớn

- Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: Lỵ trực khuẩn (tuy nhiên, kháng thuốc phổ biến tăng)

Bảo quản: Để nơi khô ráo, chống ẩm, tránh ánh sáng.

BÀI 3 : THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO – PHONG MỤC TIÊU HỌC TẬP

1.Trình bày được các nhóm thuốc dùng trong điều trị lao và phong bao gồm tên mỗi nhóm, tên các thuốc chính trong mỗi nhóm, nguyên tắc sử dụng thuốc trong điều trị lao và phong.

2.Vẽ được công thức cấu tạo, phân tích công thức cấu tạo để trình bày các tính chất lý hóa và ứng dụng các tính chất đó trong định tính và định lượng các thuốc: Isoniazid, ethambutol, pyrazinamid, ethionamid, dapson.

NỘI DUNG

1 CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO

Bệnh lao là một bệnh nhiễm trùng, chủ yếu do Mycobacterium tuberculosis gây ra.

Thường gặp nhất là bệnh lao phổi, ngoài ra còn có bệnh lao ở các cơ quan khác ngoài phổi.Nếu được điều trị đúng, bệnh lao có thể điều trị khỏi hoàn toàn Nếu không được điều trị thìchỉ sau 5 năm, một nửa số bệnh nhân sẽ bị chết

Vi khuẩn lao là vi khuẩn ái khí, hình que, không tạo bào tử Thành tế bào của vi khuẩnlao được tạo ra bởi các acid mycolic liên kết chéo với nhau nên có độ thấm rất thấp Vì vậy,sau khi nhuộm Gram, màu không bị mất khi cho vào dung dịch acid trong cồn nên được gọi

là loại vi khuẩn kháng acid “acid-fast bacili”(AFB) và đại đa số kháng sinh không có tácdụng đối với vi khuẩn lao

Một đặc tính quan trọng của vi khuẩn lao là dễ sinh ra các chủng đột biến kháng thuốcnên phải kết hợp nhiều thuốc trong điều trị, phải điều trị đúng phác đồ

Ngày nay, các thuốc dùng điều trị lao được chia thành hai nhóm:

+ Thuốc điều trị lao nhóm một “the first-line agents”: nhóm này gồm 5 thuốc làisoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol và streptomycin, chúng được dùng trong mọiphác đồ điều trị lao Các thuốc nhóm này có chỉ số điều trị cao, ít độc

+ Thuốc điều trị lao nhóm hai “the second-line agents”: Các thuốc nhóm này hoạt lựcthấp hơn, độc hơn thuốc nhóm một và chỉ dùng khi bệnh nhân không dung nạp được thuốcnhóm một hoặc khi vi khuẩn lao kháng thuốc nhóm một Thuốc nhóm hai gồm kanamycin,amikacin, capreomycin là dạng thuốc tiêm; ethionamid, cycloserin, PAS…dùng đườnguống

Ở nước ta, theo chương trình chống lao quốc gia năm 1999, phác đồ điều trị lần đầucho bệnh nhân như sau:

Người lớn: 2SHRZE/ 1HRZE/ 5H3R3E3 = 2SIRPE/ 1IRPE/ 5I3R3E3

Trẻ em: 2HRZ/ 4HR = 2IRP/ 4IR

Hiện nay trên thế giới, phác đồ điều trị lần đầu cho bệnh nhân bị lao ở những nước có

tỷ lệ mắc bệnh lao cao như ở nước ta là: 2IRPE/ 4IR

1.1.Thuốc điều trị lao nhóm một (còn gọi là thuốc chống lao thiết yếu; thuốc điều trị

lao tuyến một; the first-line agents)

ISONIAZID

Tên khác: INH

Công thức:

Hóa tính của isoniazid là hóa tính của nhân pyridin, của nhóm chức hydrazid.

-Đun chế phẩm với natri carbonat khan giải phóng pyridin có mùi đặc biệt

-Tác dụng với dung dịch bạc nitrat và đun nóng tạo tủa đen của bạc kim loại

-Dung dịch chế phẩm trong ethanol, khi tác dụng với 1-cloro-2,4-dinitrobenzen trongmôi trường kiềm tạo màu đỏ nâu

-Dung dịch chế phẩm trong nước, tác dụng với dung dịch đồng sulfat tạo màu xanh datrời và có tủa Đun nóng, dung dịch chuyển sang màu xanh ngọc thạch và có bọt khí bay ra.-Dung dịch chế phẩm trong ethanol, tác dụng với vanilin và đun nóng tạo tủa màuvàng

Ngoài các phản ứng trên, có thể định tính isoniazid bằng phương pháp đo quang phổhấp thụ vùng tử ngoại, hồng ngoại so với phổ chất chuẩn

Công dụng:

Isoniazid có tác dụng ức chế việc tổng hợp acid mycolic, thành phần cơ bản của thành

tế bào vi khuẩn lao, phá vỡ thành tế bào nên vi khuẩn lao bị chết

Tên khoa học: Pyrazin-2-carboxamid

-Dung dịch chế phẩm 0,005% trong nước, ở vùng sóng từ 290 – 350 nm có một cựcđại hấp thụ ở 310 nm Dung dịch chế phẩm 0,0001% trong nước ở vùng sóng từ 230 – 290

nm có một cực đại hấp thụ ở 268 nm với độ hấp thụ riêng từ 640 đến 680

-Đun sôi chế phẩm trong dung dịch natri hydroxyd, hơi bốc lên làm xanh giấy quỳ đỏ.-Tác dụng với dung dịch sắt (II) sulfat tạo màu vàng, thêm dung dịch natri hydroxydloãng, màu biến sang xanh đen

Định lượng:

Bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan; bằng phương pháp đo quang phổhấp thụ tử ngoại (thường đo ở 268 nm, lấy giá trị A (1%, 1 cm) tại bước sóng này là 650 đểtính kết quả); bằng phương pháp đo amoniac giải phóng sau khi thủy phân

Công dụng:

Dùng phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị bệnh lao Pyrazinamid có tácdụng kìm hoặc diệt vi khuẩn lao tùy theo nồng độ và độ nhạy cảm của vi khuẩn đối vớithuốc Ở pH thấp (như trong các đại thực bào), pyrazinamid có tác dụng mạnh nhất nênđược dùng để diệt các vi khuẩn lao chuyển hóa chậm Do độc với gan, dễ tạo các chủng độtbiến kháng thuốc và không có tác dụng đối với vi trùng lao không hoạt động chuyển hóanên pyrazinamid không dùng điều trị lao dài ngày

Khi dùng có thể gây đau khớp, viêm khớp do gout, độc với gan

Hóa tính:

Hóa tính nổi bật của ethambutol là tính base Khi tác dụng với các acid, ethambutol tạomuối Muối hydroclorid dễ tan trong nước và là chế phẩm dược dụng Dựa vào tính basenày, nhiều dược điển dùng phương pháp đo acid trong môi trường khan để định lượngethambutol.

Khi tác dụng với dung dịch đồng sulfat, ethambutol tạo muối phức có màu xanh đậm.Phản ứng này được dùng để định tính và định lượng ethambutol

Ngoài ra, trong phân tử ethambutol có hai nguyên tử carbon bất đối xứng nên có cácđồng phân quang học Tính chất này có thể dùng để định tính và định lượng ethambutol

Công dụng:

Ethambutol là thuốc tổng hợp các tác dụng kìm khuẩn chọn lọc đối với các loạiMycobacterium bằng cách khuếch tán vào trong vi khuẩn và ức chế quá trình phân chia tếbào của chúng

Khi dùng có thể gây viêm khớp do gout, viêm dây thần kinh thị giác sau nhãn cầu Vì

lý do này, trẻ em dưới 6 tuổi không được chỉ định dùng ethambutol

1.2.Thuốc điều trị lao nhóm hai

-Dung dịch chế phẩm 0,001% trong methanol, ở vùng sóng từ 230 – 350 nm có mộtcực đại hấp thụ ở 290 nm với độ hấp thụ riêng từ 380 đến 440

-Dung dịch chế phẩm trong methanol tạo tủa màu nâu đen với thuốc thử bạc nitrat

Định lượng:

Bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan, dung môi acid acetic, chỉ thị đođiện thế Trong phép định lượng này, một phân tử acid percloric phản ứng với một phân tửethionamid.

2.CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG

Bệnh phong là một bệnh nhiễm khuẩn do Mycobacterium leprae sinh ra Hiện nay, trên

thế giới có khoảng 2,4 triệu người bị bệnh và hàng năm có khảng 600.000 trường hợp nhiễmmới Các khu vực có tỷ lệ bệnh nhân cao là các vùng hẻo lánh thuộc châu Á, châu Phi, châu

Mỹ Latin Trên 80% các trường hợp bị bệnh phong trên thế giới thuộc một số nước như Ấn

Độ, Trung Quốc, Myamar, Indonesia, Brazil và Nigeria

Thuốc điều trị bệnh phong gồm 3 thuốc chính: dapson, rifampicin và clofazimin Đểlàm giảm việc tạo thành các chủng đột biến kháng thuốc và tăng hoạt lực điều trị, trong điềutrị bệnh phong, luôn luôn phải biết kết hợp các thuốc trên với nhau

Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), có một số phác đồ điều trị phong như sau:

Bệnh phong có ít vi khuẩn: Uống dapson 100 mg/ngày; rifampicin 600 mg/tháng vàdùng trong 6 tháng

Đối với bệnh nhân có nhiều vi khuẩn: Uống dapson 100 mg cùng clofazimin 50mg/ngày (không cần giám sát) và 600 mg rifampicin cùng 300 mg clofazimin/ tháng (phảigiám sát) và kéo dài tối thiểu 2 năm, thường là 5 năm cho đến khi kiểm tra AFB âm tính

Bột kết tinh trắng hoặc trắng hơi vàng, khó tan trong nước, dễ tan trong aceton, hơi tantrong ethanol Dapson tan trong các acid vô cơ loãng.

-Định tính dapson bằng phản ứng tạo phẩm màu azo và định lượng dapson bắngphương pháp đo nitrit

-Cũng có thể định tính dapson dựa vào điểm chảy Điểm chảy của dapson là từ 175 –

Dùng phối hợp với các thuốc chống phong khác để điều trị tất cả các loại bệnh phong

do M.leprae gây ra.Ngoài ra, dapson còn được dùng để điều trị bệnh viêm da dạng herpes, u

nấm tia, phòng bệnh sốt rét (phối hợp pyrimethamin), điều trị viêm phổi do Pneumocystiscarinii…

BÀI 4 : KHÁNG SINH QUINOLON MỤC TIÊU

1 Trình bày và vẽ được công thức cấu tạo chung và phân tích được mối liên quan giữa cấu tạo với tác dụng kháng khuẩn của nhóm thuốc kháng sinh Quinolon.

2 Trình bày được các tính chất lý tính và hoá tính chung và ứng dụng kiểm nghiệm cho cả nhóm kháng sinh quinolon

3 Trình bày được nguồn gốc, nguyên tắc điều chế (nếu có), tên biệt dược, công thức cấu tạo, tính chất lý hóa học, công dụng, bảo quản và những chú ý khi sử dụng thuốc của một thuốc tiêu biểu sau acid nalidixic, ciprofloxacin,

- Tác dụng trên cả vi khuẩn gram (-) đã kháng acid nalidixic, trực khuẩn mủ xanh, nhiều

Theo một hoặc hai cơ chế sau và đều cho tác dụng diệt khuẩn:

- Ức chế ADN-gyrase, là enzym tham gia vào quá trình tổng hợp acid nhân

- Tạo phức với kim loại hoá trị hai của các protein chứa các kim loại này, đồng thòiphức đó ion hoá thành ion phức có hoạt tính cao với các enzym chuyển hoá

* Liên quan cấu trúc và tác dụng:

Quan trọng là các nhóm thế gắn vào 1, 6, 7 8

- Vi trí 1: R cho các chất có tác dụng tốt là các gôc -C2H5; -C3H7, - CFỊ-CHI,

- Vị trí 6: Luôn mang (6)-F để cho các Auoroquinolon là thuộc thế hệ II

- Vị trí 7: Là gốc piperazinyl-l thì sẽ cho các chất có tác dụng tăng đáng kể và có tácdụng tốt trên trực khuẩn mủ xanh Các chất thế hệ II đều mang gốc này Ở thuốc mới có gốcgồm hệ hai vòng gắn vào (7).

- Vị trí 8: (8)-F hoặc (8)-OCH3 tăng hoạt tính, giảm tính kháng của vi khuẩn gram (+).Các đồng phân đối quang có hoạt tính khác nhau

Định tính và thử tinh khiết:

- Phổ UV: Có sự giống nhau và thay đổi chút ít trong các dung môi khác nhau

- Hai phép sắc ký hay dùng là TLC và HPLC, pha động trong hai phép sắc ký này luônchứa một thành phần kiềm (hoặc có khi là acid) do Tính chất lưỡng tính của các quinolonchứa (7)-piperazin-l-yl

Định lượng

- Dựa vào -COOH dùng các base mạnh như natri (hoặc lithi) methylat hoặctetrabutylamoni hydroxyd, định lượng trong môi trường DMF Tuy nhiên thường dùng acidpecloric định lượng chức base của phân tử trong môi trường acid acetic khan

Tác dụng phụ: Là những rối loạn về thần kinh và thị giác.

Chống chỉ định:

Phụ nữ có thai, người cho con bú; trẻ em dưới 18 tuổi (đối với các fluoroquinolon) vàngười cao tuổi, tuy nhiên có thể có ngoại lệ; người thiếu men G-6DP vì có nguy cơ thiếumáu Người động kinh hoặc có tiền sử co giật vì bệnh sẽ tăng và gây rối loạn tâm thần

Định tính:

- Phổ hấp thụ UV có λmax1 = 258 nm, λmax2 = 334 nm, tỷ số hai độ hấp thụ ở hai bướcsóng này là A1/A2 = 2,2 - 2,4 (đo với dung dịch 0,05% trong NaOH IM)

-Thử bằng TLC để định tính và xác định giới hạn tạp chất liên quan.

- Phản ứng màu: Cho vài giọt dung dịch (3-naphtol (10%, w/v) trong cồn vào dung dịchchế phẩm trong acid hydroclonc (0,1 g/2 ml), có màu đỏ cam

- Phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu

- Có thể dùng điều trị tiêu chảy, lỵ tái phát (do Shigella đã kháng ampicillin hoặc trimoxazol)

Co-Dạng thuốc: Viên nén 0,25; 0,50 và 1 g, viên sủi; hỗn dịch.

Bảo quản: Nút kín, tránh ánh sáng.

CIPROFLOXACIN HYDROCLORID

Công thức

Tên khoa học: 1 - cyclopropyl - 6 - fluoro - 1,4 - dihydro - 4 - oxo - 7 - (1 - piperazinyl) -

3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride monohydrate

- Có hoạt phổ trung bình của quinolon thế hệ II

+ Tác dụng mạnh trên hầu hết các vi khuẩn gram (-) gảy bệnh, trong đó có trực khuẩn

mủ xanh và vi khuẩn họ đường ruột

+ Có tác dụng đối với tụ cầu vàng Staph epidermidis, các tụ cầu gram (-), Legionellamyobacteria Mycoplasma và Chlamydia

+ Với liên cầu (Streptococci) chỉ có tác dụng vừa phải (tương tự ofloxacin,levofloxacin).

+ Trên nhiều vi khuẩn gram (+) (như nêu ở đại cương)

- Sinh khả dụng đường uống: 70-80%, khuếch tán tốt, t1/2=4 giờ

Tác dụng phụ: xem phần đại cương

Các tai biên đáng kể gặp phải khoảng 73% và 3.5% phải ngừng thuốc

Chống chỉ định: Xem phần đại cương.

Uống: Liều trung bình: 250-750 mg/lần x 2 lần/ ngày

Dạng thuốc

Viên nén 100: 250; 500 và 750 mg: lọ bột tiêm 200 mg

Dung dịch tiêm truyền: 200 mg/100 ml: dung dịch nhỏ mắt 0.3% dịch nhỏ tai 0.2 %Bảo quản: Nút kín, tránh ánh sáng

BÀI 5 : KHÁNG SINH BETA LACTAM MỤC TIÊU

1 Trình bày và vẽ được công thức cấu tạo chung và phân tích được mối liên quan giữa cấu tạo với tác dụng kháng khuẩn của nhóm thuốc kháng sinh beta-lactam.

2 Trình bày được các tính chất lý tính và hoá tính chung và ứng dụng kiểm nghiệm cho cả nhóm kháng sinh penicillin và cephalosporin

3 Trình bày được nguồn gốc, nguyên tắc điều chế (nếu có), tên biệt dược, công thức cấu tạo, tính chất lý hóa học, công dụng, bảo quản và những chú ý khi sử dụng thuốc của một thuốc tiêu biểu của nhóm penicillin và cephalosporin

Đa số ở dạng bột kết tinh, có mùi đặc trưng; dạng acid khó tan trong nước; dạng muốinatri và kali dễ tan trong nước.

- Các nguyên tử bất đối (đặc biệt ở A6AP) làm cho các phân tử pencilillin hữu tuyểnmạnh Chỉ số [α]D 20 là một trong các tiêu chuẩn kiểm nghiệm

- Phổ IR được dùng phổ biến để định tính

- Phổ hấp thụ UV: Cực đại hấp thụ chủ yếu do nhân phenyl

- Các phương pháp sắc ký: TLC, HPLC, GC Các Dược điển thường có chung một phépthử TLC cho đa số các penicillin (xem DĐVN III, phụ lục 7.2) ’

b về hoá học

- Các penicillin là các acid, có (2)-COOH với pKa = 2,5-2,75 (tuỳ theo gốc R) Dạngacid khó tan trong nước; dạng muối natri hoặc kali dễ tan, dùng pha thuốc tiêm Dạng muốivới các base amin phân tử lớn rất khó tan trong nước, được dùng với tác dụng kéo dài dogiải phóng từ từ penilillin trong cơ thể, ví dụ: Benzathin penicillin G, procain peniciỉỉin G.Một số penicillin tương kỵ (kết tủa) với các chất base amin, alcaloid

- Độ bền chung của khung: Khung không bền với sự thuỷ phân, alcol phân và aminphân

Tác dụng của tác nhân ái nhân

Kiềm (OH ) amin (R-N -R R-NH ), alcol (R-0 )

- Trong môi trường kiềm (pH > 8) do hình thành trung tâm nhân ái nhân >CO; OH sẽphản ứng vào >CO:

Thêm I2 thừa để oxy hóa (2) và (3) rồi định lượng iod thừa bằng dung dịch thiosulfat,chỉ thị hồ tinh bột (Xem qui trình ở Dược điên VN III PL 6.3) Phép đo iod chỉ dùng chodạng bào chế

Phản ứng thuỷ phân cũng là cơ sở của phép định lượng đo thuỷ ngân: Sau khi thuỷphân, trung hoà và ổn định pH rồi tiến hành định lượng Một phân tử Hg(NO3)2 tác dụngvừa đủ với 2 sản phẩm thủy phân của một phân tử penicillin Phép đo thuỷ ngân chính xác,

để định lượng nguyên liệu

Phản ứng với hydroxylamin hay dùng để định tính

Nếu dùng muối Fe3+, tạo hydroxamat sắt màu đỏ.

Tác dụng của các tác nhân ái điện tử; sự thuỷ phân acid

Góc giữa hai vòng 4 và 5 cạnh nhỏ (a= 90°), nên có dịch chuyển điện tủ (a), H+ phảnứng vào S, làm mất vòng ß-lactam:

Phản ứng xáy ra nhanh khi pH < 5

Tác dụng của tác nhân oxy hoá, định tính các penicilin bằng phản ứng màu

Dược điển VN III qui định định tính các penicillin (và cà cephalosporin) bằng phán ứng(A), với H2SO4 đặc hoặc (B), với hỗn hợp formol-H2SO4 so (tỷ lệ 0,2 g formol trong 10 ml

 Các chế phẩm

A Penicillin nhóm 1

Đặc điểm chung

- Gồm các Penicillin tự nhiên: Pemcillin G, V và các dẫn chất của 2 kháng sinh này

- Phổ hẹp, chủ yếu tác dụng trên vi khuẩn gram (+)

- Không kháng acid (penicillin G) hoặc kháng acid (penicilhn V)

- Không kháng được beta lactamase (bị β-lactamase làm mất tác dụng)

PENICILLIN G KALI (NATRI)

Công thức

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng, hơi đắng, mùi đặc biệt Tương đối bền khi khô; dễ hút ẩm, khi

ẩm thì dễ phân huỷ và hoạt tính giảm nhanh

Dễ tan trong nước, muối kali dễ tan và hút ẩm mạnh hơn muối natri Không tan trongaceton, ether, cloroform Vì dung dịch trong nước mất hoạt tính nhanh nên thường dùngđệm citrat, phosphat để ổn định pH ở 5,5-6.0 và nhiệt độ < 15° C, như vậy có thể còn dùngđược sau vài ngày

Định tính:

- Đo phổ IR, UV

- Cho phản ứng của ion K+ (hoặc Na+): dùng dây platin

- Cho phản ứng amin phân, dùng hydroxylamin hydroclorid H2N-OH HC1 trong môitrường NaOH và tạo phức màu với CuS04 hoặc FeCl3

- Dung dịch trong nước tạo tủa khi thêm HC1 10%, tủa tan trong HCl thừa acid acetic,ether, cloroform

- Phản ứng với formol/H2SO4 cho màu nâu ánh đó sau khi đun cách thuỷ

- TLC

Thử tinh khiết:

- pH = 5,5-7,5 (dung dịch 2g/2 ml nước không có co.,)

- [α]D20 = +2700 đến +300° (đo với dung dịch 0.5 g benzylpenicillin kali/25 ml nướckhông có CO2)

- Đo hấp thụ UV: Dung dịch 94 mg/50 ml nước; đo ở 325 280 và cực đại 264 nm: độhấp thụ ở 2 bước sóng đầu không quá 0,1; ở 264 nm là 0,8-0.88

- Mất khối lượng do sấy khô: < 1% (dùng 1 g; sấy ớ 100-105°C)

- Độ vô khuẩn, thử chí nhiệt tố, độc tính

Định lượng: Bằng phép đo thuỷ ngân.

Công dụng

- Phổ hẹp, không kháng acid, không kháng ß-lactamase

- Tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn gram (+), ưu điểm là tác dụng mạnh; trên một số ít vikhuẩn gram (-) như lậu cầu, màng não cầu

- Bị acid dịch vị và ß-lactamase phá huỷ

- Nói chung không chỉ định cho nhiễm khuẩn gram (-) (trừ lậu cầu, màng não cầu) nhưthương hàn, lỵ, dịch hạch; không tác dụng và không chỉ định cho nhiễm virus.

Dùng đường tiêm, vì thời gian bán thải ngắn (t1/2 = 30-40 phút) nên tốt nhất là tiêm bắp(ký hiệu IM) và cần 1 lần tiêm/3-4 giờ để duy trì liên tục nồng độ tác dụng

Liều trung bình: 500.000-1.000.000 IU/lần, thường 3-4 lần/24 giờ

Với nhiễm khuẩn nặng (như viêm màng não do màng não cầu) có thể 20 triệu IU hoặchơn cho 24 giờ

Dùng ngoài làm thuốc nhỏ mắt, mỡ tra mắt, hàm lượng 10.000 IU/g (ml) Dạng thuốc:

Lọ bột 500.000 IU; 1, 2, 5 và 10 triệu IU

Bảo quản: Tránh ẩm và nhiệt độ cao.

Tính chất:

Bột kết tinh trắng Khó tan trong nước (1/1200): dễ tan trong ethanol 96%; không tantrong dầu, pararfin lỏng

Định tính:

- Đo phổ IR và so sánh với phô chuẩn

- Làm phản ứng với thuôc thử HCHO/H2SO4 đặc

- Tiến hành làm TLC

- Xác định [α]D20: +186° đến +200° (dung dịch 0.25 g/25 ml butanol-1)

- Độ hấp thụ của dung dịch trong NaOH 0,1N có λmax = 306 nm (A của dung dịch 0,1g/100 ml NaOH 0,1N không quá 0,36) và λmax chính = 274 nm (A của dung dịch loãng đi 5lần không nhỏ hơn 0,56)

Bao gồm các penicillin bán tổng hợp với đặc điểm chung sau:

- Có hoạt phổ hẹp, chủ yếu trên vi khuẩn gram (+), tương lự pemnllii G

- Kháng penicillinase, nhưng vẫn bị vi khuẩn kháng gián tiếp (kháng M)

- Kháng hoặc không kháng acid (dùng đường uống hoặc tiêm, tùy trường hợp)

- Được dùng điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn kháng penicillin nhóm I bằng cáchsinh ra penicillinase

Ghi chú: Chữ M chỉ methicillin, chất đầu tiên của nhóm, nay ít dùng.

Công thức chung

Cấu trúc chung và công dụng:

- Tác dụng cản trở không gian đối với penicillinase là do nhân isoxazol mang 2 nhóm methyl và 3-phenyl ở vị trí ortho đối với vị trí 4 - nối với -CO-

5 Do tác dụng hút điện tử của nhân isoxazol (giống như nguyên tử O trong penicillin V),các kháng sinh này bền với acid và hấp thụ tốt khi uống nên có thể dùng cả đường uốnghoặc đường tiêm

- Phổ tác dụng tương tự phổ tác dụng của penicillin G, hoạt lực kém hơn nhưng đối vớicác chủng tụ cầu tiết ra penicllinase thì hoạt lực lại hơn hẳn hoạt lực của penicillin G

- Sự có mặt của các nguyên tử halogen có hai tác dụng:

+ Tăng độ hấp thu khi uống, tính trung bình độ hấp thu tăng gấp hai lần khi thêm mộtnguyên tử halogen

+ Tăng hoạt tính, ví dụ cloxacillin tác dụng trên cả tụ cầu kháng methicillin

Chỉ định chung:

Cho các nhiễm tụ cầu sinh penicillinase gây ra như các nhiễm khuẩn đường tiết niệu,đường hô hấp, ở các mô mềm, xương-khớp, da

Thường dùng theo đường uống Thức ăn có ảnh hưởng đến hấp thu

Tiêm (IM IV) đối với các trường hợp bệnh nặng, cấp tính, có thể phối hợp với cáckháng sinh khác, đặc biệt là ampicillin để mở rộng phổ tác dụng

Liều dùng: Uống 0.25-0.50 g/lần x 1 lần/24 giờ Tiêm (IM IV) tương đương liều uống

Cho phản ứng của amino acid với ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling)

Định tính:

Tiến hành các phép thử:

- Đo phổ IR vá so sánh với phổ chuẩn Nêu không đo phổ IR thì tiến hành các phépthử sau: