Bài giảng Xơ gan - Cirrhosis

Bài giảng Xơ gan - Cirrhosis tập trung làm rõ về chức năng gan; cấu trúc gan; bệnh gan; dịch tễ học xơ gan; xơ hóa; nguyên nhân; bệnh học phân tử; cơ chế phát sinh xơ hóa gan; triệu chứng và cách phòng trị bệnh xơ gan. Mời các bạn tham khảo.

XƠ GAN (CIRRHOSIS)

TS Trần Hồng Diễm PTN Nghiên cứu và Ứng dụng Tế bào gốc Trường Đại học KHTN - Đại học Quốc Gia Tp HCM

GAN- BỆNH GAN

DỊCH TỄ HỌC

XƠ HOÁ -

XƠ GAN

NGUYÊN NHÂN

BỆNH HỌC PHÂN TỬ

CƠ CHẾ PHÁT SINH

XƠ GAN

XƠ GAN (CIRRHOSIS)

CHỨC NĂNG GAN

Chức năng của hệ thống

tuần hoàn gan

•  Dự trữ máu

•  Chức năng đệm của gan

•  Chức năng lọc máu của gan

Chức năng chuyển hóa

•  Chuyển hóa cacbohydrat

•  Chuyển hóa lipid

•  Chuyển hóa protein

Chức năng bài tiết mật

•   Dự trữ mật trong túi mật

•  Chức năng của muối mật

•  Sự bài tiết bilirubin

•   Bài tiết cholesterol

•  Bài tiết cholesterol

Các chức năng khác

•   Dự trữ vitamin và muối khoáng

•  Đông máu

•  Khử độc

Tế bào gan Tĩnh mạch trung tâm

Tế bào nội mô Sinusoid

Tế bào Kuffer

Tiểu động mạch gan Khoảng Dissse

- Trục ngắn:cạnh giữa

2 bộ ba cửa của 2

“classic lobule”

- Trục dài: giữa 2 tĩnh mạch trung tâm

Tiểu thùy gan

(Viêm gan, gan nhiễm mỡ, sỏi mật, xơ gan, ung thư gan…)

Bệnh gan được phân loại theo nguyên nhân lẫn tác động của bệnh đến gan

DỊCH TỄ HỌC

Mỹ

•  35,000 ca tử vong/năm bởi xơ gan và suy gan mạn

•  xơ gan là nguyên nhân tử vong thứ 9,

chiếm 1.2% trong tổng số các ca tử vong

Xơ gan và suy gan mạn là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới

Thuật ngữ “cirrhosis”

•  được đặt bởi Laennec

•  bắt nguồn từ chữ “Kirrhos” - “cam - vàng nâu”

XƠ GAN (cirrhosis)

•  là tiến trình tăng sản sợi

•  làm biến đổi cấu trúc bình thường của gan

thành các nốt bất thường

•  Những đặc điểm quan trọng của xơ gan:

- Hoại tử và tăng sản tế bào gan

- Tăng sản sợi lan tỏa làm biến đổi cấu trúc tiểu thùy gan

→ Hậu quả: suy gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa

XƠ GAN (cirrhosis)

XƠ HÓA (fibrosis)

Phát sinh xơ hóa

•  là tổn thương gan mãn tính, do nhiều nguyên nhân gây hoại tử hay apoptosis tế bào gan

Bản chất xơ hóa

•  là quá trình chữa lành vết thương quá mức

•  mô liên kết được tạo ra quá nhiều trong gan

•  sản xuất ra chất nền ngoại bào khác thường,

cả về lượng lẫn thành phần, tạo nên các mô sẹo (xơ)

XƠ GAN (liver cirrhosis)

•  là một giai đoạn muộn của chứng xơ hóa gan (fibrosis)

•  kết quả là sự biến dạng lan rộng của cấu trúc gan

•  các tổ chức xơ trở nên chằng chịt hơn xơ hóa rất nhiều

•  mô liên kết bị biến thành những "sẹo" lớn chạy ngang dọc

•  chia lá gan thành những nốt nhỏ (nodules)

NGUYÊN NHÂN

1.  Bệnh gan do rượu 60-70%

2.  Viêm gan siêu vi 10%

3.  Bệnh đường mật 5-10%

4.  Heriditary hemochromatosis 5%

5.  Wilson’s disease hiếm

6.  ATT deficiency hiếm

7.  Không rõ nguyên nhân 10-15%

Nguyên nhân khác ít gặp : Rối loạn chuyển hóa, thuốc (drug-induced), bệnh giang mai & xơ gan tim (syphilis & cardiac cirrhosis)

Hình 4

NGUYÊN NHÂN (tt)

BỆNH HỌC PHÂN TỬ

ECM- chất nền ngoại bào

Có 4 thay đổi cơ bản nhất trong mô gan xơ hóa

so với gan bình thường:

•   (1) sự tái sắp xếp mô học

•   (2) sự thay đổi vi cấu trúc ECM

•   (3) sự tăng hàm lượng ECM

•   (4) sự thay đổi thành phần của ECM

Tế bào gan

HSC (tế bào hình sao)

Tế bào biểu mô thuộc sinusoid

Tế bào Kupffer Khoảng không sinusoid bình thường

Tế bào Lympho đang thâm nhập Các protein chất nền ngoại bào

Tế bào gan apoptosis

Tế bào Kupffer được hoạt hóa Khoảng không sinusoid có sự tăng cản trở dòng máu đi vào

Gan bình thường

Tổn thương gan mãn tính

Gan với sự xơ hóa tiến triển

Xơ hóa gan thay đổi chủ yếu về cả

Thành phần ECM

collagen (tuýp I, III và IV), fibronectin, undulin, elastin, laminin, hyaluronan và proteoglycan.

Sự tăng tổng hợp chất nền

Biểu hiện vượt mức TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinase)

Sự giảm thóai biến chất nền

Hoạt động MMP (matrix metalloproteinase) phân giải chất nền ↓

Lượng ECM

Ở giai đoạn tiến triển, lượng ECM trong gan cao ≈ 6 lần so với gan bình thường,

HSC

CƠ CHẾ PHÁT SINH XƠ HÓA

bình thường, cư trú ở khoang Disse

sau tổn thương mãn tính, chuyển biệt hóa thành MFBsản xuất ECM chủ yếu trong mô gan tổn thương

HSC hoạt hóa

di cư, tích tụ tại các vùng mô đang hồi phục

tiết ra lượng lớn ECM và điều hòa sự thóai biến ECM

HSC

•  HSC có đặc tính co rút, tiền viêm và phát sinh xơ hóa

mạch (sinusoid) → ↑ áp lực cửa → co cấu trúc gan

VAI TRÒ CỦA HSC TRONG SỰ PHÁT

SINH XƠ HÓA (tt)

TÍN HIỆU NỘI BÀO TRONG HSC HOẠT HÓA

Cơ chế của việc hoạt hóa phát sinh xơ hóa và

sự chuyển biệt hóa của HSC thành MFB có thể

tóm tắt qua ba giai đoạn :

Giai đoạn tiền viêm

Giai đoạn viêm

Giai đoạn sau viêm

Đóng góp đáng kể trong

duy trì quá trình xơ hóa

Bạch cầu xâm lấn, tiểu cầu, tế bào Kupffer hoạt hóa, tế bào

màng trong sinusoid , tế bào gan

Tế bào gan hoại tử (hoặc apoptosis) Cận tiết HSC

HSC tiền hoạt hóa

Cận tiết

Cytokin

CƠ

CHẾ

TẾ

BÀO TRONG

XƠ

HÓA GAN

(C-C chemokine ligand 21)

(monocyte chemoattractant

protein-1) (Platelet-activating factor )

(HCV nonstructural protein 5) (HCV nonstructural protein 3)

CƠ CHẾ TẾ BÀO TRONG XƠ HÓA GAN (tt)

(Macro-phage inflammatory protein-2)

CƠ CHẾ TẾ BÀO TRONG XƠ HÓA GAN (tt)

CƠ CHẾ PHÁT SINH XƠ HÓA KHÁC

•  là sự chuyển hóa của các tế bào biểu mô ống mật, tế bào gan thành nguyên bào sợi (MFB)

•  được cho là cơ chế phát sinh xơ hóa chủ yếu trong các bệnh về ứ mật

Sự chuyển hóa biểu mô-trung mô (EMT –

Epithelial-mesenchymal transition)

EMT

Cirrhotic Liver Normal Liver

Micronodular cirrhosis

Macronodular Cirrhosis

Biliary Cirrhosis & Splenomegaly

TRIỆU CHỨNG

•  Xơ hóa có thể không có triệu chứng trong vài năm đầu

•  1/3 bệnh nhân không phát triển 1 triệu chứng nào

•  Những triệu chứng ban đầu thường không đặc trưng

•  Khi các biến chứng phát triển, sự mất bù không lay chuyển được sẽ xảy ra

•  Chức năng thần kinh bất thường

•  Cổ trướng – dịch đầy trong khoang bụng

•  Tuyến mang tai phình to

•  Teo tinh hoàn (shrinking of

Vú nở lớn ở nam bệnh nhân xơ gan

Cổ trướng

BIẾN CHỨNG

•  To lách sung huyết (Congestive splenomegaly)

•  Tĩnh mạch trướng chảy máu (Bleeding varices)

•  Tế bào gan bị hư

–  Bệnh não gan (Hepatic encephalitis )/ hepatic coma

•  Ung thư tế bào gan nguyên phát

(Hepatocellular carcinoma)

Mạch trướng thực quản (Esophageal Varices)

To lách sung huyết

Hepatocellular Carcinoma

CHẨN ĐOÁN

•  Kiểm tra cận lâm sàng (laboratory tests)

•  Kiểm tra chức năng gan – xét nghiệm máu

•  Sinh thiết gan

•  Chụp tia X ống mật

•  CT hay CAT scan

•  Siêu âm

Nhuộm H&E mẫu gan sinh thiết

Fibrosis

Regenerating Nodule

Cirrhosis

MRI Cirrhosis

Điều trị

Open question: in the biologist’s view, try to

propose the treatment of cirrhosis

Take-home messages

•  Xơ gan là gì?

•  Xơ gan khác xơ hoá như thế nào?

•  Bản chất của quá trình xơ hoá

•  Tế bào nào đóng vai trò quan trọng trong

cơ chế phát sinh xơ hoá