Bài viết trình bày việc xác định sự tương hợp giữa triệu chứng lâm sàng với nồng độ các cytokine trong Sốt xuất huyết Dengue (SXHD).
Trang 1KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VỚI NỒNG ĐỘ CYTOKIN TRONG SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE
Ở TRẺ EM
Trần Thanh Hải*, Tạ Văn Trầm**
TÓM TẮT
Mục tiêu: Xác định sự tương hợp giữa triệu chứng lâm sàng với nồng độ các cytokine trong Sốt xuất huyết
Dengue (SXHD)
Phương pháp nghiên cứu: Mô tả dọc đoàn hệ tiến cứu
Kết quả: Có 234 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu và các kết quả ghi nhận: Nồng độ IL-6 cao làm tăng
khả năng xuất hiện triệu chứng đau bụng của bệnh nhân SXHD Nồng độ IL-2, IL-4 và IL-13 cao làm tăng khả năng xuất hiện triệu chứng gan to của bệnh nhân SXHD Nồng độ IL-5,IL-10, IL-12 cao làm tăng nhiệt độ của bệnh nhân SXHD Không tìm thấy mối tương quan giữa nồng độ các cytokin được khảo sát với triệu chứng nôn
ói, xuất huyết niêm mạc, xuất huyết dưới da của bệnh nhân SXHD
Kết luận: Có sự tương hợp giữa sự thay đổi nồng độ các cytokin và triệu chứng lâm sàng bệnh nhân SXHD
Từ khóa: Sốt xuất huyết Dengue (SXHD), cytokin
ABSTRACT
INTERACTION BETWEEN CLINICAL SYMPTOMS WITH CONCENTRATION OF CYTOKINES IN
DENGUE HEMORRHAGIC FEVER IN CHILDREN
Tran Thanh Hai, Ta Van Tram * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 22 - No 4- 2018: 134 – 139
Objective: To determine the correlation between cytokines and clinical symptoms in DHF
Methods: Prospective cohort
Results: 234 patients were studied and the results as: High levels of IL-6 increase the likelihood of occurring
symptoms of abdominal pain in DHF patients High levels of IL-2, IL-4 and IL-13 increase the occurrence of liver enlargementsymptom in DHF patients High levels of IL-5, IL-10, IL-12 increase the temperature of DHF patients No correlation was found between the concentrations of cytokines with symptoms of vomiting, mucosal hemorrhage, subcutaneous hemorrhage of DHF patients
Conclusion: There is a correlation between change in cytokine concentrations and clinical symptoms in
DHF patients
Keywords: Dengue hemorrhagic fever (DHF), cytokine
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh sốt xuất huyết Dengue (SXHD) là
vấn đề y tế quan trọng ở các nước nhiệt đới,
trong đó có Việt Nam Theo Tổ chức Y tế Thế
giới (TCYTTG), có khoảng 2,5 – 3 tỷ người
thuộc hơn 100 quốc gia có nguy cơ nhiễm
virus Dengue Hằng năm, có khoảng 20 triệu
người nhiễm dengue dẫn đến khoảng 24.000 trường hợp tử vong Chẩn đoán lâm sàng và điều trị SXHD đã được TCYTTG chuẩn hóa và hoàn thiện dần bằng phác đồ Tuy nhiên vẫn còn nhiều trường hợp SXHD tử vong(7) Một cơ chế miễn dịch bệnh sinh khác cho nhiễm virus Dengue được đề cập trong thời gian sau này
và được các nhà nghiên cứu tìm cách chứng
Trang 2minh là nhiễm vi rút Dengue gây đáp ứng
lệch lạc của hệ miễn dịch Điều này không chỉ
làm suy yếu đáp ứng miễn dịch thải trừ virus
mà còn tạo quá mức các cytokin Nhiều nghiên
cứu đã chỉ ra rằng đáp ứng miễn dịch ký chủ
có thể đóng vai trò trong phát triển SXHD và
sốc SXHD, bao gồm đáp ứng miễn dịch qua
trung gian tế bào, sản phẩm cytokin của các tế
bào khác nhau, trong đó sự hoạt hóa lympho T
dẫn đến hoạt hóa bổ thể và sản xuất nhiều
cytokin khác nhau với sự hoạt hóa lympho T
quá mức có thể dẫn đến đáp ứng cytokin bệnh
lý có liên quan đến bệnh nặng Nồng độ
cytokin và những thụ thể hòa tan của chúng ở
những bệnh nhân SXHD cao hơn bệnh nhân
sốt Dengue đã gợi ý vai trò của một số cytokin
nào đó trong độ nặng của bệnh Trong nhiễm
vi rút Dengue, nồng độ các cytokin IL2, IL6,
IL8, IL10, IFN, αTNF tăng lên(6,2,4) Sự gia tăng
các cytokin này được xem như là dấu hiệu chỉ
điểm ở những bệnh nhân bị SXHD nặng
Nhiều nghiên cứu ghi nhận vai trò của các
cytokin trong quá trình gia tăng tính thấm
thành mạch và xuất huyết(1,5,3) Từ những
nghiên cứu trên cho thấy các chỉ dấu sinh học,
đặc biệt là các cytokin cần được nghiên cứu
hơn nữa sẽ rất hữu ích cho lâm sàng bởi vì sự
tiến triển từ nhiễm Dengue đến SXHD và sốc
SXHD hiện chưa thể dự đoán trước được Vì
vậy, xác định về sự tương hợp giữa sự thay
đổi nồng độ các cytokin với các biểu hiện lâm
sàng trong bệnh nhân SXHD sẽ là một vấn đề
mới, quan trọng trong lĩnh vực chẩn đoán, xử
trí và tiên lượng căn bệnh có khả năng gây tử
vong này
Mục tiêu nghiên cứu
Xác định sự tương hợp giữa triệu chứng lâm
sàng với nồng độ các cytokine trong Sốt xuất
huyết Dengue (SXHD)
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Dân số nghiên cứu
Tất cả trẻ em được chẩn đoán SXHD nhập Khoa Nhi – Bệnh viện Đa khoa Tiền Giang
Tiêu chí chọn bệnh
Bệnh nhân nhập Khoa Nhi Bệnh viện Đa khoa Tiền Giang được sự đồng ý của gia đình về việc tham gia nghiên cứu, có tiền sử sốt ít hơn 72 giờ và được bác sĩ điều trị nghĩ nhiều là bệnh SXHD với các tiêu chuẩn theo Tổ chức Y tế Thế giới (2009) và Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị SXHD của Bộ Y tế (2011)(7)
Tiêu chí loại trừ
Các trẻ bị SXHD có kèm theo các bệnh lý khác như suy gan, suy thận, hội chứng thận hư, suy tim, tim bẩm sinh… hoặc không được sự đồng ý của gia đình bệnh nhân
Cỡ mẫu
Được xác định theo công thức ước lượng 1
tỉ lệ:
Trong đó: Z: khoảng tin cậy = 97%; d: sai số chuẩn = 0,05; Z 1-α/2= 1,96; p: tần suất lý thuyết Theo nghiên cứu của M Juffrie (6) từ mẫu huyết tương lúc nhập viện của bệnh nhân SXHD, nồng
độ IL-8 tăng cao trong 16,9% các trường hợp (với nồng độ dao động 20-482 pg/ml và trung bình là
30 pg/ml), p=0,169
n = 1,962 x 0,169.0,831/0,0025 = 216 người
Các bước thực hiện
Mỗi bệnh nhân có một mẫu máu tĩnh mạch rút ra vào ngày nhập viện để xét nghiệm huyết thanh học IgM/IgG ELISA (bằng thử nghiệm anti-DENVIgM/IgGELISA), RT-PCR và NS1 ELISA đã được sử dụng để xác nhận tất cả các trường hợp nhiễm bệnh SXHD Các trường hợp này sau đó sẽ được đo nồng độ cytokines Phát hiện cytokine bởi multiplex micro-bead immunoassay: trong bộ xét nghiệm này phát hiện 10 loại cytokines: IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6,
Trang 3chứng lâm sàng sẽ được theo dõi và ghi nhận
hằng ngày cho đến khi xuất viện
Phân tích dữ liệu
Phần mềm SPSS 18.0
KẾT QUẢ
Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân
Bảng1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân (N=234)
Ngày sốt khi
bệnh nhân
nhập viện
Nôn ói
Có nôn ói
- Ngày 1
- Ngày 2
- Ngày 3
- Ngày 4
- Ngày 5
89
13
27
46
2
1
38 5,6 11,5 19,7 0,9 0,4
Đau bụng
Có đau bụng
- Ngày 2
- Ngày 3
- Ngày 4
- Ngày 5
- Ngày 6
78
16
22
26
9
5
33,3 6,8 9,4 11,1 3,8 2,1
Xuất huyết
dưới da
Không xuất huyết dưới da 54 23,1
Có xuất huyết dưới da
- Ngày 2
- Ngày 3
- Ngày 4
- Ngày 5
- Ngày 6
180
31
87
41
14
7
76,9 13,2 37,2 17,5 6,0 3,0
Xuất huyết
niêm mạc
Không xuất huyết niêm
Có xuất huyết niêm mạc
- Ngày 2
- Ngày 3
- Ngày 4
- Ngày 5
- Ngày 6
182
37
92
31
14
8
77,8 15,8 39,3 13,2 6,0 3,4
Gan to
Có gan to
- Ngày 3
- Ngày 4
- Ngày 5
- Ngày 6
40
4
19
13
4
17,1 1,7 8,1 5,6 1,7
Nhiệt độ
0,38 Ngày nhiệt độ cao nhất
- Ngày 1
- Ngày 2
- Ngày 3
- Ngày 4
- Ngày 5
- Ngày 6
8
62
104
41
14
5
3,4 26,5 44,4 17,5 6,0 2,1
Sự tương hợp giữa nồng độ các cytokin với triệu chứng nôn ói
Bảng 2.Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và triệu chứng nôn ói
Loại cytokin Nôn ói n
Trung bình (pg/ml)
Độ lệch chuẩn
Sự tương hợp giữa nồng độ các cytokin với triệu chứng đau bụng
Bảng 3 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và triệu chứng đau bụng
Loại cytokin
Đau bụng n
Trung bình (pg/ml)
Độ lệch chuẩn
Trang 4Sự tương hợp giữa nồng độ các cytokin với
triệu chứng xuất huyết niêm mạc
Bảng 4 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và triệu
chứng xuất huyết niêm mạc
Loại
cytokin XHNM n
Trung bình (pg/ml)
Độ lệch chuẩn
XHNM: xuất huyết niêm mạc
Sự tương hợp giữa nồng độ các cytokin với
triệu chứng xuất huyết dưới da
Bảng 5 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và triệu
chứng xuất huyết dưới da
Loại
cytokin XHDD n
Trung bình (pg/ml)
Độ lệch chuẩn
XHDD: xuất huyết dưới da
Sự tương hợp giữa nồng độ các cytokin với triệu chứng gan to
Bảng 6 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin và triệu chứng gan to
Loại cytokin Gan to n
Trung bình (pg/ml)
Độ lệch chuẩn
Sự tương hợp giữa nồng độ các cytokin với nhiệt độ
Bảng 7 Tổng hợp các thông số trong phân tích hồi
quy tuyến tính đơn biến liên quan giữa nồng độ các cytokin với nhiệt độ (N=234)
Các
2
p
IL-1 -0,006 -0,25 0,025 0,001 0,71
IL-5 -0,002 -0,076 0,076 0,006 0,25
IL-6 0,000 -0,015 0,015 0,000 0,82
IL-10 -0,001 -0,141 0,141 0,020 0,03 IL-12 0,009 0,066 0,066 0,004 0,32
IL-13 0,005 0,105 0,105 0,011 0,10
TNF-α 0,000 0,027 0,027 0,001 0,67
Trang 5Bảng 8 Tổng hợp các thông số trong phân tích hồi
quy tuyến tính đa biến liên quan giữa nồng độ các
cytokin với nhiệt độ (N=234)
Các
2
p
IL-1 -0,052 -0,226 0,28 0,078 0,35
IL-2 -0,012 -0,332 0,28 0,078 0,25
IL-4 -0,01 -0,031 0,28 0,078 0,91
IL-5 -0,008 -0,253 0,28 0,078 0,01
IL-10 -0,001 -0,168 0,28 0,078 0,03
IL-12 0,028 0,212 0,28 0,078 0,03
IL-13 0,019 0,398 0,28 0,078 0,14
INF-γ 0,100 0,190 0,28 0,078 0,20
BÀN LUẬN
Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân
Phân nửa bệnh nhân nhập viện vào ngày thứ
3 của bệnh (50,85%), chỉ có 7,69% bệnh nhân
nhập viện sớm (vào ngày thứ 1 của bệnh) 38%
bệnh nhân có triệu chứng nôn ói; trong đó xuất
hiện nhiều nhất là vào thứ 3 của bệnh; có 0,4%
bệnh nhân bắt đầu xuất hiện nôn ói vào ngày
thứ 5 của bệnh 33,3% bệnh nhân SXHD có triệu
chứng đau bụng; nhóm triệu chứng này xuất
hiện từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 6 của bệnh,
nhưng cao nhất là xuất hiện vào ngày thứ 4 của
bệnh với 11,1%
Đa số bệnh nhân SXHD có dấu hiệu xuất
huyết dưới da (76,9%), có 23,1% bệnh nhân
không có triệu chứng này Ngày thứ 3 của bệnh
là thời điểm có nhiều bệnh nhân xuất huyết xuất
huyết dưới da nhất (37,2%)
77,8% bệnh nhân có xuất huyết niêm mạc,
triệu chứng này cũng xuất hiện từ ngày thứ 2
đến ngày thứ sáu của bệnh Trong đó, nhiều
nhất là 39,2% bệnh nhân bắt đầu có xuất huyết
niêm mạc từ ngày thứ 3 của bệnh
Chỉ có 17,1% bệnh nhân SXHD được nghiên
cứu có triệu chứng gan to, trong đó cao nhất
(8,1%) bệnh nhân xuất hiện triệu chứng gan to
vào ngày thứ 4 của bệnh
Nhiệt độ cao nhất trung bình của bệnh nhân
SXHD là 38,97±0,38oC Trong đó, chiếm đa số với
44,4% bệnh nhân SXHD có thân nhiệt cao nhất rơi vào ngày thứ 4; tiếp theo có 26,5% bệnh nhân
có thân nhiệt cao nhất rơi vào ngày thứ 3 Thấp nhất có 2,1% bệnh nhân SXHD có thân nhiệt cao nhất rơi vào ngày thứ 6 của bệnh
Sự tương hợp giữa nồng độ các cytokin với triệu chứng nôn ói
Kết quả phân tích ghi nhận không tìm thấy mối liên giữa nồng độ cytokin được khảo sát với triệu chứng nôn ói của bệnh nhân SXHD (với p>0,05)
Sự tương hợp giữa nồng độ các cytokin với triệu chứng đau bụng
Nồng độ IL-6 ở nhóm bệnh nhân SXHD có đau bụng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân không có triệu chứng đau bụng (p=0,01) Không tìm thấy mối liên giữa nồng độ các cytokin khác được khảo sát với triệu chứng đau bụng của bệnh nhân SXHD
Sự tương hợp giữa nồng độ các cytokin với triệu chứng xuất huyết niêm mạc
Không tìm thấy mối liên giữa nồng độ các cytokin được khảo sát với triệu chứng xuất huyết niêm mạc của bệnh nhân SXHD với p>0,05
Sự tương hợp giữa nồng độ các cytokin với triệu chứng xuất huyết dưới da
Không tìm thấy mối liên giữa nồng độ các cytokin được khảo sát với triệu chứng xuất huyết dưới da của bệnh nhân SXHD (p>0,05)
Sự tương hợp giữa nồng độ các cytokin với triệu chứng gan to
Nồng độ IL-2, IL-4 và IL-13 ở nhóm bệnh nhân SXHD có gan to cao hơn có ý nghĩa thống
kê so với nhóm bệnh nhân không có gan to với p lần lượt là 0,01; 0,04 và 0,01 Không tìm thấy mối liên giữa nồng độ các cytokin khác được khảo sát với triệu chứng gan to của bệnh nhân SXHD
Sự tương hợp giữa nồng độ các cytokin với nhiệt độ
Nhìn vào bảng phân tích đơn biến ta thấy, hệ
số tương quan R của 10 cao nhất Như vậy
Trang 6IL-10 có ảnh hưởng nhiều nhất đến nhiệt độ của
bệnh nhân SXHD (p=0,03) Sự thay đổi nồng độ
IL-10 giải thích được 2% sự thay đổi nhiệt độ của
bệnh nhân SXHD (R2=0,020)
Kết quả phân tích đa biến cho thấy: hệ số
tương quan chung là R=0,28 và tất cả 10 yếu tố
cytokin này giải thích được gần 7,8% (R2=0,078)
sự thay đổi nhiệt độ của bệnh nhân; có
IL-5,IL-10, IL-12 là có ý nghĩa độc lập giải thích sự thay
đổi nhiệt độ của bệnh nhân SXHD
KẾT LUẬN
Nồng độ IL-6 cao làm tăng khả năng xuất
hiện triệu chứng đau bụng của bệnh nhân
SXHD Nồng độ IL-2, IL-4 và IL-13 cao làm tăng
khả năng xuất hiện triệu chứng gan to của bệnh
nhân SXHD Nồng độ IL-5 ,IL-10, IL-12 cao làm
tăng nhiệt độ của bệnh nhân SXHD Không tìm
thấy mối tương quan giữa nồng độ các cytokine
được khảo sát với triệu chứng nôn ói, xuất huyết
niêm mạc, xuất huyết dưới da, nồng độ ALT của
bệnh nhân SXHD
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bozza FA, Cruz OG, Zagne SM (2009) Multiplex cytokine profile from dengue patients: MIP-1beta and IFN-gamma as
predictive factors for severity Journal of Virology, 76(23):
pp.1242–1249
2 Houghton-Triviño, Rodríguez S, (2010) Levels of soluble ST2 in serum associated with severity of dengue due to tumour
necrosis factor alpha stimulation Journal of General Virology,
91(3): pp.697-706
3 Juffrie M, Hack CE (2000) Inflammatory Mediators in Dengue
Virus Infection in Children: Interleukin-8 and Its Relationship to Neutrophil Degranulation Infection and Immunity, 68(2):
pp.702-707.
4 Nguyễn Minh Tuấn, Lê Bích Liên, Lâm Thị Mỹ (2009) Đặc điểm
sốt xuất huyết Dengue ở trẻ em theo các týp virus Y học TP Hồ Chí Minh, 13(5): tr.41-48
5 Nguyễn Thanh Hùng (2004) Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch và điều trị sốt xuất huyết Dengue ở trẻ nhũ nhi Luận án tiến sĩ Y
học, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh, tr.32
6 Rathakrishnan A, Wang SM, Hu Y (2012) Cytokine Expression
Profile of Dengue Patients at Different Phases of Illness PLoS
and control, Geneva
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 11/5/2018 Ngày bài báo được đăng: 30/06/2018