Kháng sinh học ứng dụng

Cho nuối cây vào bình lên mon cỡ nhó để lấy dịch chứa kháng sinh, đủ làm các th í nghiệm sau đây: Xác định độ bền vững của kháng sinh KS Xác định tác dụng trên các chùng gây bệnh C hiẽt

GS.TS NGUYÊN KHANG

LỜI NÓI ĐẨU

K háng sinh học là một chương quan trọng trong tấ t cả các sách thực h à n h Y

và DưỢc trên th ê giới Môn học này tuy mới b ắ t đầu từ 1928 (vối p h á t hiện ra Ponicillin của Fleming) và 1935 (vỏi p h á t hiện ra sulfamid của Domagk), đ ã p h át Iriổn n h a n h chóng, đòi hỏi một định nghĩa thích hợp cho nội dung môn học từng ihòi dại

Hiện có hai định nghĩa về k h án g sinh:

D ịnh nghĩa th ứ nhất, theo nguồn gốc: Thời gian đầu, người ta quen d ù n g định

nịíhĩa cúa W aksman, người p h á t m inh ra streptom ycin nám 1951: "Kháng sinh là chât hoả học nguồn gô’c vi sinh thể (nấm hoặc vi khuẩn), có k h ả n ăn g ức chế, Lhậm chí tiêu d iệt một số’vi k h u ẩ n hay vi sinh thể khác Các cha't này đưỢc điều chê bằng cách chiết x u ất h ay bán tổng hỢp" Theo định nghĩa này, k h á n g sinh nguồn gốc sinh vật chỉ bao gồm các beta lactainin, aminosid, phenicol, tetracyclin, macrolid và ch ấ t tương tự, rifamycin và polypeptid

Dịnh nghĩa th ứ hai, theo tác d ụ n g điều trị: Định nghĩa này rộng răi hơn,

mang sắc thái y học, hiện nay có k h u y n h hưống th ay th ế định nghĩa th ứ nhất:

"Kháng sinh là tấ t cả các ch ấ t tự nhiên, b án tổng hỢp hay tổng hợp, có tác dụng

k háng khuẩn" Vởi định nghĩa này, k h á n g sinh bao gồm: Các kháng sin h là hỢp

ch ấ t tự n h iên đã nói ở trên; các k h á n g sinh bán tổng hỢp như ampicillin, hom isuccinat cloramphenicol, và các k h á n g sinh tổng hợp như sulfamid, metronidazol, các quinolon v.v

(’h ú n g tôi theo định nghĩa th ứ hai để xác định nội dung giói th iệu về kháng sirili tro n g sách chuyên khảo này:

N gành Y t ế nưâc ta r ấ t q u an tâm đến vấn để k h án g sinh Trong k h án g chiến chống Pháp, Trường Đại học Y Dược (vđi nhóm nghiên cứu của GS: Đ ặng Văn Ngừl đ ã k ế t hỢp với ngành q u ân dưỢc (Xí nghiệp Q uân dược Việt Bắc BF1) sản xuất tiước lọo Penicillin để phục vụ thương binh qua các chiên địch

Thòi gian 1960 • 62, Bộ Y t ế đã k ế t hỢp vối các chuyên gia Nga (Liên Xô cũ) để thiếl kê n h à máy k h án g sinh dự định xây dựng à Việt Trì nhưng do cuộc chiến tra n h chông Mỹ nên công việc phải tạm ngừng

S au khi Ihông nhâ't d ấ t nưỏc, Trường Đại học Dược H à Nội có một tổ chuyên

đề nghiên cứu k h á n g sinh do GS Trương Công Q uyển phụ trách, đă xác định dược n h iề u loại n ấm tiế t k h án g sinh có ỏ Việt Nam và p h á t hiện ra k h á n g sinh mới đ ặ t tê n là Dekamycin M iền Nam đ ã có một cơ sỏ sản x u ấ t k h án g s in h bán tổng hỢp Dược điển Việt N am x u ất b ả n lần th ứ 3 năm 2002 đ ã có 47 chuyên

lu ậ n vể k h á n g sinh

Trước đây 10 nảm, đo n h u cầu tà i liệu th am khảo của các được sĩ thực hành

về sàn x u ấ t và p h ân phối, chúng tôi đã biên soạn cuôn "Chuyên khảo vể thuốc

k h ản g s in h ” được Tống công ty Dược (nay là Liên hiệp xí nghiệp dược) in trong chuyên s a n VINAPHA để phục vụ nội bộ ngành

Hiện nay vối tin h hình p h át triể n n h an h chóng cúa môn k h á n g sinh học trên thê giới cũng n h ư trong nước, dòi hòi một cuốn chuyen k h ả o mới VÓI tên mỏi

"Kháng sinh học ứng dụng" mỏ rộng theo định nghĩa th ứ hai đã nói ỏ trôn tìhÂm

cung câ'p các thông tin cập n h ậ t hơn cho cán bộ Y tê’ ỏ các ctí sớ ihực hàn h Cár

sinh viên lớp trê n và dưỢc sĩ có dô tà i nghiên cứu cao học hay n g h iên rứ u sinh trong lĩnh vực này, cán bộ kỹ th u ậ t n g àn h hoá, hoá sinh, sinh vật, nông nghiệp,

th ú y, cần sử dụn g kháng sinh, có thể tìm trong cuôn sách này một sô (iiểu bổ í(’h

Vì tài liệu th a m khảo và k h ả n ăn g có hạn chúny tôi mong có ý kiến đóng góp của bạn đọc để lần tái b ản đáp ứng tố t hơn yêu cầu của người sử dụng

TÁC GIẢ

11

1215

151720212224

ra lừ sàn x u ấ t dến lám sàng.

Hiện đả có hơn 4,000 kháng sinh tiế t r a từ nấm và vi khuẩn, hơn 30.000

k h á n g sin h bán tổng hỢp và trên 100 k h á n g sin h được dùn g trong y học KSNGVT còn được dùn g trong bảo q u ản thức ãn, bảo vệ cây trồng, hiện nay kháng sin h còn đượo d ù n g trong thứ c ản gia súc và th ú y

A CÁC VẮN ĐỂ ĐẶT RA HIỆN NAY TRONG NGHIÊN c ứ u SẲN XUẤT

K SN G V ST

A.1 Từ NGHIẺN CỨU ĐẾN SẢN XUẤT

Từ nghiên cứu đỗn sản xuâ”t có các bưóc đi s a u đây

A I l P h á t h i ệ n t á c d ụ n g k h á n g s i n h

lliện n ay có hai con đưòng đi khác h ẳ n nhau:

a ở c á c cơ s à n g h iê n c ứ u p h ụ c v ụ s ả n x u ấ t: Ngưòi ta th ăm dò chửng vi

ãinh thể (nấm, vi k h u ẩn ) có tiết ra k h á n g sinh hay không và một hỢp ch ấ t tự nhiên được phân lập có tác dụng k h án g sinh hay không Đó là những vâ"!! để đặt lit quú liliih p h á t ỉiiệit kháng siiib Iiỉới

b ở c á c p h ò n g x é t n g h iệ m v i t r ù n g h ọ c v à p h i lâ m s à n g tr o n g ca sở

đ iề u tr ị: Ngưòi ta di con dưòng ngược lại là xác định một vi sinh thể n h ấ t định (ví

dụ: một nòi vi k h u ẩ n gây bệnh mói được p h â n lập), chịu tác dụng của loại kháng sinh nào

Việc lựa chọn con dường nào tu ỳ thuộc vào nhiệm vụ của nghiên cứu viên, ỏ cương vị p h ụ c vụ sản xuâ”l h ay diều trị

Có ba phưdng p h áp tổng q u át để tìm hiểu và xác định tác dụng k h á n g sinh troiip ống nghiệm (in vitro):

ỉ L à m test pha loãng hàng loạt (pha loãng canh th an g hay p h a loâng thạch):

Người ta theo rõi vi sinh thể mọc tro n g môi trưòng có nồng độ giảm dồn cùa

k h á n g sinh S au k h i vi k h u ẩ n mọc ỏ 37°c, người ta xác định nồng độ ức c h ế tối thiểu (MIC: minimal inhibitory concentration) tín h r a ^g/ml

Nếu muốn xác định nổng độ diệt k h u ẩ n tôi th iểu (MBC = m inim al bactericidal concentration), ngưòi ta để vi k h u ắn chịu tác dụng của k h án g sinh ơ nh ữ n g nồng

dộ khác n h au , sau một thòi gian, ngươi ta chuyển vi k h u ẩ n s a n g môi trường khác khòng có k h án g sinh de xem vi k h u ẩ n có khả n ăn g tá i sinh không

2 Cấy trèn hộp bẹt Petri (làm k h á n g sinh đồ): Bàng phương pháp này, ngưòi

ta xác định vỏng vô k h u ẩn bàng cách đo dường kính của vòng đó Phương pháp này có nhược điểm là không p h án biệt dược tác dụng h ảm k h u a n hay nhiễm

k h u ẩn cùa k h á n g sinh Tuy nhiên» phương pháp này dơn g iản nên dược sử dụng rộng rãi Nếu so sán h nhiếu k h án g sinh ở nổng độ đã biết, vòng vô k h u ẩ n có thể

sử dụn g để đo lưòng tác dụn g k h án g sinh

ớ bệnh viện, kỹ th u ậ t viên thưòng p h án lập một chủng vi k h u ẩn n h ấ t dịnh trong bệnh phẩm , cây vào thạch ở hộp Petri, rồi xác định vòng vô k h u ẩ n của nhiễu k h án g tìinh đôl vài vi k h u ẩ n đó (gọi là k h án g sinh đồ), k h án g sinh đồ tạo nên, sẽ giúp ích cho thầy thuổc điểu trị lựa chọn k h á n g sinh nào thích hợp n h ất cho từng bệnh nhân

3 Test theo đường vạch (streak test): Phương pháp n ày giúp ta xác định cùng

một lúc tác dụn g của một k h án g sinh trên nhiều loại vi k h u ẩ n , như vậy r ấ t thích hỢp để xác đ ịn h h o ạ t phổ củd một k h á n g sinh mới

Lấy ví dụ kết quả đưỢc trìn h bày trê n hình sau đây:

Sau khi cấy một thòi gian quy định, ta th ấy rõ trèn hinh một số chủng vi sinh thế bị kháng sinh ngăn cản không mọc được (ví dụ; Penicillin G không ức chê được nấm Trychophyton còn griscofulvin lại có tác dụng đó).

A.1.2 SàiiíỊ lọc vi s i n h t h ể t i ế t k h á n g s in h

ỉ'h ầ n lớn các KSVST mới được p h át hiện do sồng lọc vi sinh thể lây từ đất các giai đoạn tiến hònh như sau:

Oiai doạn 1: Lấy Ig mủu đ ấ t chửa vi sinh thể đổ vào bình nón chúa lOOml

nước c ấ t v6 khuẩn: ta c6 chế phẩm p h a loãng 1/100 (bình a) Pha loãng tiếp

l / l o o o (b ìn h b) rồi 1/1 00 0.00 0 (bình c) Lấy 1 ml chê’ phẩm ỏ binh (c) cấy vào hộp bẹt Petri đã chửa 15 ml môi trường dinh dưỡng Dể VST mọc trong 6 ngày ỏ 25"C

G iai doạn 2: Dùng bơm phun bụi nước lén hộp Petri Để v s v mọc 16 giờ ở 'ÌTC Tinh chế rồi lấy chủng đã tin h chế để làm te st theo đưòng vạch dà mô tả ở

trẽn, nhảm xác định hoạt phô

Giai đoạn 3: Nếu thấy chủng v s có h o ạt tính mạnh, đem cấy vào bình nón Để

7 ngây ỏ 24 - 2 T C , vừa lác đểu trong môi trường cấy Cho nuối cây vào bình lên

mon cỡ nhó để lấy dịch chứa kháng sinh, đủ làm các th í nghiệm sau đây:

Xác định độ bền vững của kháng sinh (KS)

Xác định tác dụng trên các chùng gây bệnh

C hiẽt lấy tin h thể hoạt chát

G iai đoạn 4: Nếu thấy KS mới có triể n vọng ứng dụng thực tế, ngưòi t a nghiên

cứu tiêp các vân đê cơ bản sau đây:

Hoạt phố của kháng sinh

Độc tín h trên súc vật thực nghiệm

Sụ dun g n ạp của kháng sinh

Các p h ản ửng phụ cùa hoạt chất

S au đây là báng (1) thông kê các vi k h u ẩ n và nâ'm đă tiế t ra các KS ch ủ yếu

liả iiỉị l Kháng sinỉt uà vi ninh I h ể u ể í ra kháng sinh

- Chloramphenicol s venezuelae

Nêu việc p h á t hiện (ở giai đoạn 1) và sàng lọc (ở giai đoạn 2) đưa đôn nhữr.ig

KS mói có triển vọng ứng dụng thực tế, ngưòi ta làm tiếp bưóc nghiên cứu triếỉn khai theo 2 hưâng sau đây:

1 Nghiên cứu các quy trìn h và th iế t bị sản x u ất lớn bằng phưđriịĩ pháp lê^n

m en và chiết xuất

2 Xác định cấu trúc các KS mới, xáy dựng quy trìn h tống hỢp toàn p h ần đtế

th ă m dò khả năng sản xuâ't b ằn g phương pháp này

íliện nay, ngành dưục trên th ế giới đ ã th à n h công trong việc tổng hợp toàn phần nhữnịỊ KS có cấu trúc phức tạp như các; Penicillin, cephalosporin, macrolid, polyen, lincomycin, novobiocin, puromycin, mitomycin c và anthracycUn {như doxorubicin) Tuy nhiên, hiệu x u ất tống hợp d ạ t được còn thấp, chưa chấp nhận (ĩược- vể m ặt kinh tế nên đa số kháng sinh vần còn sàn x u ất b ằ n s phương pháp lên int-n chi có một số KS có cấu trúc tương đối đơn giản mổi được sản x u ấ t bằng phưưnfí pháp tông hợp như: D • cycloserin, cloramphenicol, thiamphenicol, iizidaphenicol, azthreonam ).

Song song với nghiên cửu sản xuất, k ế t q u ả n h ận được từ lâm sàng (sẽ trình bầy chi tiế t ỏ phán 2) đã gợi ý cho các n h à hoá dược biến đổi cấu trúc hoá học, bán tônịí hợp ra những "phán tử con" có ưu điểm hdn "phân tử mẹ" vể nhiều mặt Có thê lấy ví dụ về các Penicillin Ban đầu ngưòi ta tim ra 6 hỢp ch ấ t tự n h iên chiết

từ VST với khung là acid 6 • am ino penicillanic với những gốc R khác n h a u (dưối

Thíii trừ n h an h nên phải tiêm vào cơ th ể ngày 3 • 4 lần

Không dùng để uông được (vì bị acid tro n g dịch vị phá huỷ)

' Bị vi khuđin kháng lại thuốc (ví dụ: tụ cầu k h u ẩ n tiế t ra penicillinase có thể

vô hiệu hoá penicillin G) - hoạt phổ hẹp (không ró t á r dụnK với phần lớn trực

k h u ẩ n G r (•)•

Đến nay, hàng ngàn penicillin bán tổng hỢp đà ra đòi và được th ả m dò tác dụnii dưỢc lý; khoảng 30 k h án g sinh này đâ được thương mại hoá và có m ặ t trong láni sàng, chia th à n h từng nhóm có khả n ăn g khắc phục được từng m ột nhưỢc điểm nêu ra ỏ trên:

N h ỏ m 1: Loại chậm tiêu (như penicillin procain, extencillin)

N h ỏ m 2: Có thể uống được (như phenoxy penicillin, clometoxillin)

Nhóm 3: Không bị men penicillinase ctia tụ cầu khuẩn phá huỷ (như meticillin).

N h ó m 4: Có hoạt phổ rộng (như Ampicillin, amoxycillin)

Chi tiế t sẽ được trìn h bày ở phần c của sách này

A.2 Cơ CHÊ TÁC DỤNG CỦA KSNGVST

Thưòng các KSNGVST có cấu trúc hoá học giông nhau lại có cơ chê tác dụưiggiống n h au và thường có hoạt phổ giông nhau Ba đặc tín h này eó iiôn q u an m.ậtthiết với n h au và giúp ích nhiều cho y giâi trong việc sừ dụn g thuốc Ví dụ: Vi.ệc

sử dụng đổng thòi cho một bệnh n h àn hai KS cùng một họ là một việc làm vò íc h Đên nay, ta tổng kết có 4 loại cơ chê tác dụn^ khác nhau:

• Cư chẻ 1: ứ c chê sự tổng hợp peptiđoglycan.

Các loại KS sau đây tác dụn g theo cơ chê này: các penicillin, cephaloổpori n, fosfomycin, glycopeptid bacitracin

• Cơ chè 2 Tác dụng trên vó tê bào.

Các nhóm polymyxin, gramicidin và tyrocidin tác dụn g theo cơ c h ế này

• Cơ c h ế 3 ứ c chê sự tống hợp protein.

Theo cờ chê này có KS thuộc các nhóm aminoglycosid, macrolid, tetracycli.n, cloramphenicol, acid fusidic

• Cơ c h ế 4 ứ c chê acid nucleic.

Nhóm rifamycin và rifampicin tác dụng theo cơ chế nói trên

A.3 PHÁT SINH SINH VẬT CỦA KSNGVST

Trong dược liệu học, người ta đã nghiên cứu sự p h át sinh sin h vột ra nhÌKu loại hoạt ch ấ t dùng làm thuôc (như terpenoid, glycosid ) Trong lĩnh vực k h á n g sinh cùng dã có những p h át hiện tương tự và kết quả này m ang lại nhiều lợi úuh thực l ế sau:

1 Giúp ta hiểu được sự hình th à n h những họ KS có hiệu lực tương tự (nhaư penicillin và cephalosphorin)

2 P h á t hiện tạp chất đi theo KS, vì một vi sinh vật có k h á nồn g tạo ra khỏing chi một KS cân chiêt, mà còn tạo ra hang loạt hợp c h ấ t khac

Về nguyên tắc, KS coi như chất chuyển hoủ bậc 2 từ n h ữ n g thãnlì tô’ có tromg môi trường K háng sinh tạo th à n h khỏ chuyến hoá tiếp, thường tích tụ ở nồng (độ cao nên ta có th ể p h ân lặp được Ngược lại các ch ấ t chuyển hoá tru n g gian (bậc 1)

có nổng độ thấp, khó phân riêng

BÀng kỹ th u ậ t phóng xạ các n h à nghiên cửu có thê theo dõi từ các th à n h 'tô trong môi trường nuôi cây (được đ án h dấu bằng nguyên từ phóng xạ) tỏi khi hinih

th à n h KS cần p h ản lập

Quy trin h p h á t sinh sinh vật (tóm tá t ở sơ đồ 1) đã được làm s á n g tó dần bằmg

các giả th u y ế t có cơ sỏ, dựa vào chuyển hoá cùa protid, glucid, acid béo

Sơ đổ 2 dưới đây cho ta một ví d ụ về sự p h á t sinh sinh vật của penicillin wà

Cephalosporin

S ơ đ ó ỉ Quy trình tống hỢp tống q u á t uà sự tạo thành kháng sinh

(chất chuyến hoá bậc 2)

S ơ đ ổ 2 S ự p h á t sin h sin h vậ t cùa penicillin vá Cephalsporin

B CÁC VẤN ĐỂ ĐẬT RA HIỆN NAY KHI THẢM DÒ s ử DỤNG KSNGVST

T R O N G LÂM SẢNG

B.1 HIỆN TƯỢNG KHÁNG THUỐC KHÁNG SINH

Hiện nay ngày càng có nhiều KSNGVST được ứng dụng vào lâm sàng; độ mẫn cám của vi k h u ẩn đôi với các thuốc này củng biến đổi, và tỷ lệ các chủng kháng thuôc đã trò nên quan trọng

T h ế là bèn cạnh hiện tượng kh á n g thuốc tự nhiên của một số loài vi k h u ẩ n đô'i

với một số kháng sinh đã được xác định b ằn g hoạt phổ, ta còn th ấy x u ất hiện sự

khúìig thuốc thu dược (résistance acquise) của những chủng vôn nhậy cảm vối

k h án g sinh vể lỷ thuyết

Dù cho là kháng thuốc tự nhiên được ghi trong hệ gen của chủng vi k h u ẩ n hay

k h án g thuốc th u được do sự biến đối di tru y ền ỏ một số chủng, hiện tượng kháng thuôc được giải thích theo cơ chế khác n h au , dẫn đến các trưòng hợp khác nhau:

] Một số vi k h u ẩn có khả n ăn g tiế t ra men, vô hiệu hoá được k h án g sinh, bằng cách biến đổi hoặc phá huỷ p h ân tử k h án g sinh; trường hợp n ày rất phổ biến trong các chủng phán lập được trong bệnh viện (ví dụ; m en beta lactam ase mở vòng betalactam của các penicillin và cephalosphorin)

2 Vi khuẩn có khả năng mọc với sự hiện diện của kháng sinh mà cấu trúc không bị biến dổi

Kiểu kháng thuôc này đôi khi dẫn đến hiện tượng kỳ lạ: tính lệ thuộc Ví dụ: người ta đà p h ân lập được những chủng vi khuẩn, không nhũng kháng streptom ycin, mà còn không th ể mọc được trong môi trường nuôi cấy không có streptom ycin, ta gọi đó là những chủng vi k h u ẩn "nghiện ma tuý" (toxicomane)

K h ả o s á t s ự t i ế n h o á c ủ a vi k h u ẩ n t h e o h ư ớ n g k h ả n g th u ố c :

Ta không xét các loại vi k h u ẩn k h á n g thuốc tự nhiên mà chỉ nghiên cứu trương hợp kháng thuôc th u được Bán th â n Fleming khi p h á t hiện ra penicillin

củng đã n h ậ n th ấy một số tụ cổu k h u ẩn (Staphylococcus) tiế t ra men penicillinase

k h án g được penicillin Tuy nhiên, ít người nghĩ rằn g việc dùng k h án g sin h tr à n lan đã đi đến sự giảm hiệu lực thuôc một cách n h an h như vậy

1 Tụ cầu kh u ẩ n có k h ả n ản g k h á n g thuốc KSNGVST ỏ mức độ cao Sau

th à n h công kỳ điệu của penicillin, đến nay các bệnh do nhiễm tụ cầu k h u ẩ n đ ã trở

th à n h một vân đề khó k h ăn cho y giái Vài số liệu chứng minh:

ở các bệnh viện tạ i Luân Đôn, năm 1946 mối có 14% tụ cầu k h u ẩ n p h â n lập

k h á n g đưỢc penicillin; đến 1947 tỷ lệ này đã tăn g tối 38%; đến 1948 tỷ lệ đó

là 59% và đến 1990 lên tối 90%

- T ụ cầu k h u ẩ n cũng d ã kháng được n h iều KSNGVST mới được p h á t h iện và

sử dụn g sau này như; Streptomycin, cloramphenicol, erytromycin, các tetracyclin

“ Trước 1975, chưa th ấy tụ cầu khuân kháng gentnm icin tobram ycin, amikacin, nay tỷ lệ kháng đã tới 36%.

- Tụ cẩu khuẩn k h án g mtíticillin và cephalosphorin có tv lệ biến đổi thoo diếu

kiện nuôi cấy (khoảng 1/1.000 ở môi trường thônfí dụng và íĩầii 100% ò inõi

trưòn^ỉ ưu trường có 5% natri chlorid) Từ đó cỏ các dàiih từ ch ú n g không đổng n h ấ t và chúng kháng thuôc không đồng nhất

- Có chủng tụ cầu k h u ẩ n kháng meticillin đồng thòi k h á n g luôn n h iều k h án g sinh khác (như aminosid, tetracyclin macrolid)

2 Trực kh u ẩ n Gr (■): Nhiều loại trực k h u án Gr (-) k h án n lại KSNGVST còn

n h a n h hơn cà tụ cầu khuấn (ví dụ: vi khuổn đưòns ruột, trực khui\’n mú xanh), Các chủng đa kháng ngày cồng nhiều T ừ 1973, cuộc điểu tr a ỏ 3 bệnh v iện tại

P aris cho th ấ y nhiều chủng trực k h u ẩ n Gr (■) kháng tá't cá KSNCỈVST, n h ư n g có chủng lại chịu tác dụng của một vài loại kháng sinh, điểu này gây n h iề u khó khăn cho y giới

3 Trực kh u ẩ n đường ruột Có nhiều chùng kháng đưỢc cà cep h alo sp o rin ihê

hệ III (do đột biến và tiết ra men cephalosporinasc) Các chủng E nterobacter và Citrobacter có dặc tín h đó và còn k h án g được tíVt cá các b eta la cta m in (như

imipenem)

Tuy nhiên Escherichia coli còn chịu tác dụng nhiều n h á t đôi với kháng^ sinh

và chưa có h iện tượng kháng thuôc th u được Đôi với salm onella và S h ig e lla còn

mẫn cảm vòi k h án g sinh, người ta đã phân lập được một số chủng k h á n g một hoẠc' nhiều k h á n g sinh

• Các vi kh u ẩ n khác:

- Liên cầu k h u ẩn A (Streptococcus A) vẫn chịu tác dụng cùa penicillin n h ư n g

hiện nay đà kháng tetracyclin, đôi khi kháng lại các macrolid ít k h á n g lại cloramphenicoL

P h ế cầu k h u ẩn (Pneunu>coccus) thường kháng các macrolid, ít k h á n g các beta

lactam in (như Penicillin G)

- Cầu k h u ẩn đưòng ruột (Enterococcus) có hiện tượng k h án g thuôc tự n h iè n đôi

với penirillin tetrary rlin , macrolid đôi khi k h á n e cả cloramphonicol

- L ậu cầu (Gonococcus) do quen thuốc mà kháng lụi Penicillin G, streptom ycin,

các tetracyclin, spectinomycin

T rẽn đây là tóm t ắ t sự tiến hoá của các vi khuẩn gây bệnh thoo hưóng k-háng thuôc KSNGVST trong mấy chục n ăm qua

C á c y ế u t ố c h ị u t r á c h n h i ệ m vể s ự t i ế n h o ả k h i ế n v i k h u ẩ n k h á n g t h u ố c

• Yếu t ố d i truyền: (Là yếu tố quyết định và có 2 cơ c h ế sau):

- Đột biến nhiễm sắc th ể (khoảng tr ê n 10 tỷ vi khuẩn)

Sự đột b iến có tin h ngấu p h á t (không p h ải do sự có m ặ t cùa k h á n g sin h ), đặc h iệu và độc lập, chỉ k h á n g một k h á n g sinh thôi H iện tư ợ n g k h á n g cbéo là

do k h á n g sin h đó cùng một họ vì vậy có cùng một bia t ấ n công Các k h á n g sinh

dễ hi ngiiv C(J này lù Streptom ycin, các rifamycin, novobiocin, fosfomycin, fry th ro m y c in v.v

- K háng thuốc do thu đưọc thông tin di truyền mới,

Hiện tượntỉ này được p h á t hiện lần đ ầu tién ở N h ật Bán từ 1955 trong dịch ía cháy do trực khuân Gr (•) mà kháng sinh không ngồn đưỢc Đó là khi cho bệnh nhíui sứ dụntĩ một kháng sinh, ta có th ể phân lập một chùng vi khuẩn kháng nhiều thuóc kháng sinh Người ta giải thích hiện tượng cộng hỌp thông tin di truyền đó là do thông tin mối gủn vào một đoạn cúa acid desoxyribonultíic ngoài nhiễm sắc thê gọi là plasmid; plasmid đặc biệt này còn gọi là yếu tô' k h án g thuốc hiiy yếu tô R (viết tắ t từ resistance có nghía là kháng lại)

Cùng có trường hợp thông tin mới chuyển cho các gen di động gọi là

tranapo^on (hay yếu tô chuvến vị) , gen này có th ế gắn vào nhiễm sắc th ể của vi

k h u ấn mã ta gọi là repỉicon (hay yếu tố sao chép) Tính ch ấ t kháng thuốc này chuyến từ replicon này sang replicun khác.

Hiện titợng kháng thuốc piasmid r ấ t q u an trọng vì nó liên quan tới h ầ u hết các k h án g sinh Plasmid mới ngày càng p h át triển, Ví dụ: ngưòi ta tim thấy plasmid điều khiển sự kháng thuốc gentamicin ở 2 loại trực khuẩn Gr (•); loại thứ

n h ấ t x u ả t hiện năm 1969 ỏ Paris, tìm th ấy ở bệnh viện Claude Bernard, loại thứ

2 xuất hiện nảm 1971 ỏ Caen và Angers; đến 197Õ người ta lại tìm thấy loại plasiiìid khác trong vi khunn tụ cầu vàng ở Créteil, trong bệnh viện H enri • Mondor Ngưòi ta nghĩ rằ n g hiện tượng k h á n g thuốc plasmid có kiểu truyền dịch

tễ học

4 Yếu tô tọú th u ậ n lợi cho sự khuếch tá n các chủng vị kh u â n kh á n g thuôc.

Tỉi có thế kể dên các yêu tô chính sau đây:

C ả u h ỏ i I: C h ủ n g vi k h u ẩ n ỊỊáy b ện h đ ã k h á n g đư ợc n h ữ n g k h á n g s in h nào?

Đê’ t r á lời câu hòi này, cần làm những xét nghiệm sau đây;

Lỉip kháng sinh đồ bằng phương pháp cấy trên hộp bẹt Petri đã mô tà ỏ phắn A

- Xác định nồng độ kháng sinh tôì th iểu (MIC) bằng phương pháp làm t e s t pha loãng hàng loạt, như đã nói ở phần A (tra n g 8)

Cách g iả i thích kết quả:

- C h ủ n g vi k h u ẩ n sẽ k h á n g thuốc n ếu nồng độ mà vi k h u ẩ n chịu được lớn hơn n h iều nồng độ có th ể đ ạ t được in vivo (trong cơ thể) b ằn g b ấ t kỳ cách điểu trị nào

' l KSWUD

ĐAI HỌC QUỐC GiA HÀ NÒI

- Chúnịỉ vi khuổn sẻ không k h án g thuốc nêu MIC th ấp hơn rõ r ệ t so vâi niìiig

độ có thê đạt được trong thê dịch khi cho bệnh n h ân dùn g liểu th ô n g dụriig

- C húng "trung gian" nếu vi k h u ẩ n khôny dáp ứ ng bằng liều th u ố c k h ả n g sinh bình thường, nhưng bị tác d ụ n g ở liều cao Ta có th ể đạt đưđc liêu cao đó bảng cách dùng kháng sinh tại chỗ hoặc cơ q u an nhiễm k h u ẩ n cho phép dùng

k h á n g sinh ỏ nồng độ cao (ví dụ; cơ quan tiết niệu)

C á u h ỏ i 2: T á c d u n g c ủ a k h á n g s i n h có c h ia t h à n h m ứ c d ộ tr o n g c ư ở n g

đ ộ k h ô n g ì

Thực ra tuỷ theo nồng độ, k h á n g sinh có thể hãm k h u a n hay d iệt khuấVi Kết quả xét nghiệm cán cho biết;

- Nồng độ ửc chế tối thiểu (MIC)

- Nồng độ tối thiểu diệt k h u ẩ n (MBC viết tổ t cụm từ m inim a bactfeircidt concentration)

Thông thưònẹ, ngưòi ta d ùng k h án ^ sinh ở MIC là đù, cơ thế có th ế tự k h o an h vùng nhiễm k h u ẩ n và tiêu diệt vi k h u a n gây bệnh

Tuv nhiên ỏ trường hỢp bệnh nặng (như nhiễm k h u ân h uyết, viêm m à n g tim

do nhiềm khuẩn ) ta phải sủ d ù n g MBC Khi đó mức yỏu cầu là c h ú n g vi k-huan sống sót phải th ấ p hớn 0,01%

Trong khi chò đợi kết quả chính xác của xét nghiệm phi lâm sàng, ta có thê ghi nhó răng:

- Có một nhóm kháng sinh có MBC r ấ t gần MIC: đó là nhóm k h á n g s in h diệt

k h u ẩ n như: betalactam in, oligosaccharid, các polymyxin

- Có một nhóm k h án g sinh h ãm khuẩn, MBC r ấ t khó đ ạ t đưỢc in vivo, tác dụn g diệt khuẩn r ấ t h ạn chê (khoảng 0,1 đến 1% vi k h u ấ n còn sống sót) như: các tetracyclin chloramphenicol, các macrolid, các rifamycin

C á u h ỏ i 3 D ù n g p h ố i h ơ p n h iê u k h á n g s in h có lơ i g ì k h ô n g ?

Mục đích chính của việc dùng phối hợp nhiểu k h ản g sinh là mở rộng hoạ t phố

ờ các trường hỢp sau đây:

Bệnh n h ản nặng, cấp cứu, chư a được chẩn đoán chính xàc

- Bệnh n h ân nhiễm nhiểu loại các vi k h u ẩn (hoặc dự đoán như vậy)

Dùng phối hợp kháng ainh có thể giảm nguy cơ chọn lọc đôl với vi k h u ẩ n đột biến k h án g lại thuốc và tà n g hiệu lực rộng rãi hơn đối với m ộ t loại vi khuẩiii gay bệnh nặng

Tuy nhiên, khi dùn g phôi hợp hai k h á n g sin h , có 3 k h ả n ả n g xẩy ra v ể m ột

Q u y t ắ c th ự c h à n h đ ể c h ọ n k h á n g s i n h k ế t hựp

K ết hợ p th ư ờ n g đ i đ ế n k ế t q u ả cộ n g lực:

Beta lactamin kết hợp với aminosid (đối vói liên cầu k h u ẩn trong đó có cầu khuẩn ruột, trực khuẩn Gr (-)

Vancomyxin kết hợp vói aminosid (đối với liên cầu khuân)

Polymycin kết hợp vối tetracyclin hay chloramphenicol (đối với một sô trực

khuan Gr (-) như Klebsiella, Pseudom onas aeruginosa).

Tetracyclin kết hợp với erythromycin (đối vói liên cầu khuẩn)

Pristirianiycín vói rifampicin {đối với tụ cẩu khuấn)

Có 2 cơ c h ế đ ể g iả i thích sự cộng lực này:

Tạo thuận lợi cho một sô* kháng sinh th ám nhập vói vi khuẩn do k h án g sinh thứ hai (như kết hỢp penicillin - streptomycin)

Hai kháng sinh cùng ức chế vi khuẩn theo con đường chuyển hoá có h a i mức tiếp theo nhau

K ết hợ p đ i đ ế n k ế t q u ả đ ố i k h á n g ;

Các beta lactam in vói các tetracyclin, các macrolid, cloramphenicol, rifampicin

' Acid nalidixic với các tetracyclin (đôi vài cầu k h u ẩn ruột)

Erythromycin với spiramycin hay lincomycin (đối với một số tụ cầu khuẩn)

- Aminosid với cloramphenicol (nhất là đối với các Proteus)

D Ịn h l u ậ t J a w e tz

Những kết q u ả thực nghiệm nói trên xác n h ận định luật JAWETZ p h á t biểu như sau:

a Sự két hạp hai kháng sinh hãm khuẩn thường chỉ là cộng hợp

b Sự két hợp một kháng sinh diệt khuẩn với một kháng sinh hãm khuẩn có thể đi đến két quả đối kháng

c Sư kết hợp hai kháng sinh diệt khuẩn có thể cộng lực

Thực tế làm sàng cho biết:

1 Kết hợp hai kháng sinh là đủ (trán h kết hỢp nhiều kháng sinh)

2 Một số bệnh dùng kháng sinh kết hợp đem lại lợi ích lâm sàng (viêm m àng tim, nhiềm k h u ẩn nặng, n h ấ t là nhiễm k h u ẩn huyết, có trực k h u ẩ n Gr (-)>nhiễm k h u ẩ n đã kháng nhiều k h án g sinh)

3, T rá n h đùriịỉ kết hợp hai k h á n g sinh đối kháng.

4 Ngưòi ta thưòng nghĩ đùng kết hỢp kháng sinh có thế giam liểu mỗi k h á n g sinh đó, như vậy sẽ giám nguy cơ bị ngộ độc Thực ra k h ò n g p h ải vậy> íĩiảm liểu từ n g khánịỉ sinh thưòng d ẫn đèn hàm lượng không đú tro n g các dịch Ngược lại nguy cơ ngộ độc của hai kháng sinh dùng k ế t hợp cùng một iũc

có th ể cộng hỢp, đỗi khi gây tà n g độc tính Sự kết hợp k h á n g sinh còn tạo

th u ậ n lợi cho vi khuân dã k h án g nhiều kháng sinh, n h ấ t là có plasmid, lại

k h án g thêm k h án g sinh khác

T ó m lạ i: Thầy thuốc và ngưòi bệnh nên h ạn ch ế sự kết hỢp k h á n g sinh ỏ một

sô trường hỢp có chì định rõ ràng

B.3 TAI BIẾN CỦA KHÁNG SINH NGVST

Có 3 loại tai biến

- Do vi khuẩn: Ví dụ: Uống tetracyclin diệt m ất tạ p k h u ẩn cú a hệ tiêu hoá

- Do dị ứng Vi dụ: Điển hình là dị ứng do penicillin

- Ngộ độc Ví dụ: Rifampicin gây ta i biến ỏ gan

Thể h iện của các tai biến trên:

1 Tai biến do vi kh u â n gắn liên với sự p h ả huỷ các hệ vi k h u ẩ n cộng tồn và

th ay thê b ằn g các hệ khác

Thưòng khi bệnh n h â n sử dụng các k h án g sinh có hoạt phố rộng (như các tetracyclin, chloramphenicol), chúng phá huỷ hệ vi k h u ấn tiêu hoá cộng tồn binh thường ỏ cơ th ể bệnh nhân; hệ th a y th ê là vi k h u ẩn kháng lại k h á n g sinh (như tụ cầu khuẩn, vi k h u ẩn ở ruột, trực k h u ẩ n m ủ xanh) hay các men T h ể hiện tai biên này n h ư sau:

Rối loạn trong chuyển vận ở thể b án cấp hay cấp tín h như: Viêm ruột non • đại tr à n g do tụ cầu khuẩn, viêm ruột non - đại trà n g m àn g nhầy

- Tổn thương da • niêm mạc do th iê u vitam in hay p h á t triể n b ện h nả”m

Một th ể hiện khác rủ a sư biến đổi hê vì k h u ẩn là sư lưa chon của chủnK vi

k h u ẩn kháng Đó chính là vấn đề nhiễm các chủng đa k h á n g thường g ộ p ỏ các cơ sd y tế

- Thê hiện cuối cùng là sự phân giải của vi k h u ẩn sau một đợt điểu trị k h á n g sinh liều cao: ví dụ hiện tượng tr u ỵ (trạng th á i tru n g g ian giữa n g ất và kiệt sức) ỏ bệnh n h ân thương h àn sử dụng nhiểu cloramphenicol

2 Tai biến do d ị ứng: Thường thể hiện n h ư sau:

- P h á t b an ngoài da

- P h ả n ứ ng gây sôt

Rôì loạn huyết th a n h kết hỢp với sốt, p h á t ban, khó thỏ v.v

- Sốc p h ản vệ nặng, có th ể d ần đ ến tử vong

3 Tai biến do ngộ độc: R ất phổ biến và quan trọng khi điểu trị khảng sinh

liều cao và kéo dài

Tai biên có thê xảy ra ở:

Thận: Khi sứ dụng cefaloridin, các aminosid, các polymyxin

ò c: tiển đình (chóng mặt, điếc) do sử dụng các aminosid và vancomycin

Máu: N hư suy tu ỷ do nhiễm độc cloramphemicol

Gan: Khi sú dụng các tetracyclin, rifamficin

Hệ th ắ n kinh: Bệnh não bị co giật khi dùng penicillin cho người suy thận

C ác b ié n p h á p đ ê p h ò n g d i ứ n g và n g ô đôc:

C hú ý đặc biệt tới bệnh n h án suy gan thận, có thai, trẻ em và trẻ sơ sinh

Có biện pháp theo dõi trên lâm sàng (ví dụ: Hỏi bệnh n h ân uóng k h ả n g sinh

am inosid hay vancomycin có th ấy chóng m ặt không)

Làm te st sinh hoá (ví dụ: Theo dõi công thức máu cho bệnh n h ân khi sừ dụng cloramphenicol)

Theo dõi nồng độ kháng sinh trong h u y ết th an h (để chác chắn nồng độ đó dưới mức gây ngộ độc)

B.4 SỬ DỤNG KSN6VST TRONG PHÒNG BỆNH

C hính trong phạm vi này mà ngưòi ta đă mắc nhiều sai lầm trong sủ dụng

k háng

sinh-Thưòng y giỏi có khuynh hưóng điều trị kháng sinh trưàc khi bệnh nhiềm

k h u ắ n p h á t ra, hoặc ô một bệnh n h ân tro n g tình trạn g bệnh lý có nguy cơ nhiễm klìuẩn cao (trương hợp một số ngưòi gọi là liệu pháp kháng sinh để phủ đầu), hoặc

sợ bội n h iễm sau p h ẫu th u ậ t hay sử đụn g thiết bị y tế (một số’ người gọi là liệu pháp k h á n g sinh để lót)

N hưng trước khi quyết định trong các trưỏng hợp trên, cần phải trả lời hai câu hỏi sau đây:

/ ỉ ỉ i ộ ĩ ì r ô t h i * f ỉ ù n g k h n r i Ị Ị R Ì n h đ ề p h o n g h ệ n h k h ỏ n g ì

2 K h á n g sinh dé p h ò n g bệnh có trò ngại gỉ?

• Để t r ả lời cảu hỏi th ứ n h ấ t ta cần nhổ là trong những năm đầu tiẽn sử dụng

k h á n g sinh, ngưòi ta chưa lưòng trước được vấn đề kháng sinh bị khángthuôc Kinh nghiệm thực t ế cho thấy k h ả năng kỳ lạ cúa vi k h u ẩ n tro n g thích

ừng với thuốc kháng khuẩn.

Kết lu ậ n hiện nay là chỉ sử dụng k h á n g sinh để phòng bệnh ở trư ò n g hợpnhiẻm các vi khuẩn còn mẫn cảm với k h án g sinh như: liên cáu khuẩn» phê cầu

khuán, m àn g nâo cầu, vi sinh vật kỵ khí G r (+) (đặc biệt là C lostridium gây bệnh

hoại th ư sinh hơi) Phòng bệnh bằng kháng sinh đã trỏ th àn h không chắc chắn đối với tụ cầu khuẩn và vô ích đôl với các bệnh nhiễm trực khuẩn Gr (•)

• Để t r ả lòi câu hỏi th ử hai* ta thấy có h a i trà ngại chính:

- Cho b ản th ả n bệnh nh ân , sử dụng k h án g sinh để phòng bệnh gây nguy Cd ngộ độc với từ ng loại kháng sinh

Dùng k h án g sinh rộng rãi có th ể p h á t triển sự đề kháng cú« các vi khuẩn

S a u đ â y là các c h ỉ đ ỉn h c h in h d á n g tro n g b iên p h á p k h á n g s in h đ ê p h ò n g bênh; Trong p h ạ m vi y học:

n ể phòng tái p h á t bệnh th â p khớp bống penicillin vì vi k h u â n gây bệnh là liên cầu khuẩn A luôn nhạy cảm vâi Penicillin G liều lhả’r), và k h á n g tiinh nàv cũng có hoạt phó’ hẹp

- Đối vối bệnh n h ân tim phòng bệnh viêm m àng tim, khi c h ử a bệnh rãiig miệng (tiêm Penicillin Gr (+) để chông liên cầu k h u ẩn à miệng) khi sứ dụng thiết bị y t ế hay can th iệp về niệu khoa, chông cầu k h u ẩ n ruột (dũntỉ Penicillin kết hỢp vói streptom ycin hay gentamicin)

Phòng bệnh viêm m àng năo tuỹ có thể dùn g một kháng sin h có hoạt phô hẹp

và có tá c dụng với m àng não cầu (như thuôc k h án g sinh spiramycin)

Trong p h ạ m VI p h ẫ u th u ậ t h a y hồi sức:

Có thể dũn g kháng sinh liệu pháp chôVìg trực k h u ấ n Gr (+) kỵ k h í thuộc nhóm

C lostridium (gây bệnh nhiễm k h u ẩn tan máu, sau khi sẩy Ihai và hoại t h ư sinh

hơi) trong t ấ t cả các trường hỢp có nguy cd cao bội nhiễm như sẩy th a i, gâv xươiiịỉ

mở Ổ găy thông ra ngoài, Penicillin G là k h án g sinh dược ké đơn, thông ihưữiiK ró tác dụng với các vi k h u án này

B.s LỰA CHỌN KSNGVST TRONG LÂM SÀNG

Kê đơn cho sử dụng KSNGVST là kết q u ả phân tích có hộ thống, cản cứ vào thực trạ n g của bệnh n h ân , loại vi k h u ẩ n gây bệnh và thuốc có th ể dùng

Có 3 giai đoạn cần tiến hành:

- Biện iu ận về chỉ định dùn g k h án g sinh

- Lựa cliọn và kê đơn chính thức,

- Theo dõi và cho ngừng thuốc

I,lia c h o n k h á n g s i n h và k ẻ đơ n

v.(y 3 thông số cần xem xéL:

1 Sự mân cảm cúa vi klìuãn gây bệnh

2 Nơi nhiỗm k h u u n so sán h với tín h ch ấ t khuếch lá n của k h án g s in h trong

cd chè

'Ầ Nguy cc) gây dộc cùa kháng sinh, ước doán trên thực trạn g suy yếu trong cơ

thè cúa bệnh nhân

Lựa chọn kh á n g sin h cỏ tác d ụ n g đè kê đơn:

liựa chọn dầu liên là hoại phố cúa các kháng sinh khác nhau (theo lý thuyết) Tíiực Lé ở từng nước và ỏ ihòi diểni n h ấl định, các vi k h u ẩn có ihể còn m ẫn cảm với

k h á n g sin h , có loại VI k h u ẩ n có m ẫii cám r ấ t giói h ạ n VỚI loại ih u ô c này

Thực hiện kháng siỉìh dồ ihưòns là cần thiết trong nhiều trường hợp, có thể chi cần dơn giản k h án g sinh dồ thực hiện bằng phương pháp dùng đìa bẹt để xác dịnh tác dụn g hãm khuẩn của kháng sinh

Cuối cùng, cần sử dụng quy tác lựa chọn kháng sinh dựa trên sự tiến hoá của vi

k h u ẩ n theo hướng kháng Ihuốc KSNGVST (đã nói ở phần Bl)

T h e o d õ i và n g ừ n g đ iê u tr i

C'ó haã khả nãnfĩ xáy ra:

• Trườỉig hợp hiệu lực thuốc tỏ ra thuận lợi: Ta thấy các triệu chứng b ện h lý và

I i h i ẽ m k h u ẩn m ấ t di Khi đó, vấn đ ể đ ặ t r a l à phái s ử dụng k h án g sin h bao lâu và bao giờ ngừng thuốc

Khó có thế có mộl phác đồ điều irỊ chung mà phải xét từng bệnh, th ậ m chí

từ n g b ện h nhân, Điếu Cỉin ih iế t là phải ngừng khảng sinh đột ngột, chứ không

p h ải giảm d ầ n vi như vậy lỷ lệ kháng sinh trong máu sẽ th ấ p hơn nồng dộ ức chế

vi khuíín và như vậy không có hiệu lựt* điểu trị

• Trương hợp diéu trị khung co kết ụuả: Chưa hản dã có sự không phù ỉiọp yiùa

các le st tro n g phòng th í nghiệm và tá c dụng của thuổc trong cd thể

Khi dó ngưòi ta tìm nguyên nhãn trong 3 thông số đã nói trong phẳn kê đơn; để tiện theo dõi, ta xem xét lừng thông số theo tr ậ t tự dào nghịch:

ỏ nhiềm k h u ẩn hãy cỏn.

Có thể do:

Thuốc không lác dụnịí đến vi k h u án (u nang, áp XG viỏm tĩn h m ạch sâu),

thuốc không đi tới ỏ lìhiẻm k h u ẩn Khi dỏ phải dùng k h á n g sinh tạ i chỗ dùn g đưòng dẫn lưu, dôi khi phải dùnị? p h ầu thuật

+ Nồng độ thuôc trong m áu h ay mỏ không đủ để diộl k h u â n (liều dùng thấp, cách sủ dụng thuốc không tôt)

v ể bản thân vi khuẩn: Chúng La phải đ ặ t ra nhiểu câu hòi.

Có th ậ t vi khuẩn gây bệnh dã dưỢc phân lập và dược đom ra xét nghiộm khỏng (rất có th ể do kỹ th u ậ t phân lặp không vô khuẩn) hoặc chỉ có k h á n g sinh dồ lóng quảt trên tạp khuẩn kép

Sau khi đă gạt bò các sai lầm trên có thể xẩy ra còn hai diổu kiện sau lâ m diều trị kháng sinh th ấ t bại:

1 K h ả n án g lựa chọn một loại vi k h u ẩ n d ă k h á n g thuôc (đột biến h a y dã

t h u dược sự để k h á n g plasm id) Việc này ít xẩy ra n h ư n g vẫn c6 khả

n ả n g như vậy

2 Có một số trưòng hỢp (như khi viêm màng Irong tim) một số vi k h u ẩ n trong

ổ bệnh đã ngừng p h á t triển hoặc biến đổi đến mức không đ áp ứng c á c h diều trị như các vi khuấn đả phản lập ban đầu Khi đó th ay đểi k h á n g sin h có thể có hiệu lực

c CÁC KHÁNG SINH NGVST DƯỢC DỤNG

Hiện đã p h át hiện ra hơn 4000 kháng sinh chiết ra từ nâ'm và vi k h u â n , hơn 30-000 kháng sinh bán tong hợp Thực t ế mới có khoảng 100 k h án g sin h đưỢc dùng

trong y học ở cảc cíia hiệu thuốc, tên biột dược của từng hãng s ả n x u ấ t c6 rất

nhiều, gây nhiều khó khăn cho ngưòi sử dụng và cả cho y giới Thực ra , chỉ có khoảng 50 KSNGVST đầu loại làm cơ sở cho các biệt dược đó

N hiểu kháng sính nói trẽn có điểm tương dồng về cấu trúc hoá học, từ dỏ có cơchế lác dụn g chung và h o ạt phổ gần giống nhau T rên các tiêu c h u á n n à y cácKSNGVST có thể xác dịnh 7 nhóm:

• N hóm l Các betalactam in (n h ư penicillin, cephalosporin)

Các thuoc trèn, thoo Lác dụng (iưcK* lý thuộc loại kháng sínlì chữa bệnh nhiễm

Hhân nhóm 1: Các penam (tươn^' ứng vỏi các ị)enicillin) cùn có vòng 5 cạnh no

P h â n nhóm 2: Các cephem (tương ứng vúi các cephalosporin) còn có vòng 6 canh chưa no

P h â n nhóm 3: Các penem còn ró vòng 5 cạnh chưa no

PhAn nhóm 4: Các m onobactam có cấu trú c giới h ạ n ỏ có vòng b eta lactam

mà ihỏi,

R

rN

Các Monoũactdm

Hinh 1 Công thức tổng quét cùa nhóm beta lactam

C ư ch õ t á c d ụ n g c ủ a n h ó m b e t a la c ta m :

K háng sinh có cấu trú c beta laclam tác dụng trê n vò vi k h u ẩ n , n g àn cản

p h án ừ n g sin h tông hỢp của các vỏ này, như vậy k h án g sm h l<ạo nên tá c dụng

Lấy ví d ụ tổng hợp peptidoglycan ỏ tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus): g]ini

doạn 1 tạo th à n h một đơn vỊ glycoprotein; giai đoạn 2 gấn Lhẻm chuỗi pentajMipUid nhò tác dụng của các men ở màng

Chính giai đoạn 2 là đích tấn cóng của kháng sinh beta lactam, đóng vai trò ức chế cạnh tra n h đối với men

Cơ c h ế k ìm v i k h u ẩ n

Các tác dụng kìm vi khuẩn r ấ t phức tạp kháng sinh phải ức chẽ đưỢc m«en trọng yếu (cô't tử) của vi k h u ân (ví dụ men DD carboxypeplidase của vi khuiáin

Escherichia coli bị ức chế r ấ t m ạnh bơi kháng sinh Penicillin G).

Một protein men có nhiều chức n ăn g và các protein có cùng một h o ạ t tín h mcen lại có m ẫn cảm khác n h au vâi các k h án g sinh có cấu trúc beta lactam

Người ta dà có thể xác định trên một sô' vi khuẩn, câ^u trúc nào có m ẫn cám c;ao dối với beta lactam Ta gọi đó là các protein gắn penicillin (PBP = Penicillin bindiing proteins) có vai trò cúa th ụ thể đối vói loại thuôc này

T r o n g n g h i ê n c ứ u cd c h ế t á c d ụ n g k ì m v i k h u ẩ n , n g ư ừ i t a i h ấ y c á o k h n i i R BÌ mh

beta lactam in chỉ tác dụng vối các vi k h u ẩn dang p h át triển, ròn ciíc vi khuĩẩn

"dang nghỉ ngơi" không chịu tác dụn g của thuốc vì chúng không tổng hựp màing ngoài Có một sô' ít vi khuẩn không có màng ngoài, có thể sông sót ó môi trưòng có các beta lactamin

Cơ c h ế d iệ t k h u ẩ n :

Ngoài tá c dụng kìm k h u ẩn đã nói trên, công trìn h nghiên cứu của Tomaisz trên các p h ế cầu k h u ẩ n cho th ây các b e ta lactam còn tác dụng d iệ t k h u â n (chỉ tirừ một vài loài vi khuan)

Bình thường men tự tiêu thuỷ phân peptidoglycan (đã nói trên) là murcỉin hydrolysase bị ức chế bỏi nhóm cholin của các acid teichoic gắn ở màng-

Khi gặp k h án g sinh beta lactamin men tự tiêu nằy dược giái phóng, gây nên sự

rối [oạn peptìdoị{lvcan và g âv n ê n tác d ụ n g d iệ t k h u ẩ n

Trên các tụ cầu khuAn vàng và trực khunn coli (Escherichia co/ỉA ngưòi ta cùng

lliay rác b€‘ta lactam có nhửng tác dụng s a u đây:

(ìây rối loạn sự tống hợp poplidoglycan đo các kháng sinh nảy gắn vào các prolein đặc biệt đă nói ỏ trên (PBP: penicillin binding protein) và giâi h ạ n tác dụn g của các mon Iranspeptiase và carboxvpeptidase

Hoạt hoả các men Ihuỷ phân và các m en này có vai trò chính trong tá c dụng (iiệt khuẩn

Vỉ sa o c á c vi k h u ẩ n k h á n g ia i k h ả n g s i n h b e ta la c ta m in ?

Có 2 kiếu kháng thuốc:

K háng tự Iihiên do nhiỗm sắc thế

K háng thu dược do vi k h u ẩn đột biến hay có sự chuvển vận cảc plasmid

Cơ chê của các kiéu khảng thuõc aày đều giống nhau:

S ả n sinh ra men làm m âi hoạt tín h của kháng sinh (n h ất là cảc m en beta lactamase)

M àng ngoài của vi k h u ẩ n không th ẩ m th ấ u (ỏ vi k h u ẩn Gr (-) n ên kháng sin h beta lactam không tiếp cận tói peplidoglycan dể tác dụng

Các men tự phân ly th a y dổi tác dụn g nên ngốn cản tác đụng d iệt khuẩn

c ủ a kháĩiịỉ smh

ỉ)ưỏi đăv chúng ta đi sâu vào nghiên cứu 4 phân nhỏm beta lactam đ ã nói ò

trên: các penicillin, các ccphalosporin, các penem và các monobactam

PH Ả N N H Ó M 1: CÁC P E N IC IL L IN

( 'á u t r ủ c t o n g q u á t

('ác k h á n g sinh khác nhau, ngoài n h án h th ẳ n g R, còn có 3 tru n g tâm b ấ t đôì ỏ

í '2* và Cg cần th iế t dô th ể hiện tác dụn g k h ả n g sinh trong không gian, p h â n tử

2 vòníỉ có cấu trú c "một cuỗn sách mâi"

7 thìa - 4, aza -1 bicyclo [3.2,Oị heptan carboxylic.

tìô’i vói mỗi penicillin, tiếp đầu ngữ am ino -6 được th a y i h ế bằng nliánh tưdng ứng Ví dụ dối với Penicillin G ngưòi ta sử dụng n h án h (phcnylacctamido)

N hằm mục đích đơn giàn hoá, người ta coi các penicillin như nhữ ng am id của acid amino 6 penicillinic{có thê viết t ắ t theo liêng Anh là 6 • APA) Khi đó Penicillin G là acid phenylacetamido -6 penicillanic

Theo tên chung quốc t ế (D.C.T) các penicillin dẫn chất của 6 - APA có duôi:

- cillin và thêm tiếp vĩ ngữ gợi ý một th à n h phần cấu trúc hoá học

Đ i ể u c h ế p e n i c il l in t h i ê n n h ì è n

Trong râ't nhiều penicillin thiên nhiên khác nhau ờ gõc R acyl hoá acid am ino -

6 penicillanic chỉ có 2 chất được dũng trong diều trị lỉ\:

- Penicillin G hay benzylpenicillin với:

Penicillin V hay phenoxymetyl penicillin vâi:

Hiểu rõ sờ đồ này, các nhà sản xuất dă dùng các chất mồi trong môi trưòng cấy đê’ Láng h iệ u s u ấ t c ủ a sin h tỏníĩ hdp h ư ỏ n g th e o m ột loại p e n ic illin nhâ't đ ịn h

Hinh 3: Sinh tổng hợp các penicillin bằng nấm penicillium:

Acid L • ( J a m fio adipic

> H

- SH

C H 'C ^ ^ CH ị

S au đ ây là những cải tiến chính;

D ùng fhâ't mồi trong môi trưòng nuôi cấy như acid phenylacetic CeHs - CHj - COOH hay amid của acid này để tâ n g hiệu x u ất trong sản x u ất Penicillin G

- Chọn giống nấm Penicillium bằng cách dột biến (bằng tia X, tía tử ngoại v.v ) Kỷ th u ậ t này cho phép tồng h iệu x u ất ban d ầu của giống nấm d ầu tiên

từ 60mg/ỉ tới 20g/l với giông nấm hiện được sử dụng

- Đôì vối Penicillin V người ta dùng châ*! mồi là acid phenoxyacetic CgHs • 0 -

CH, - COOH

Trong nghiên cứu, các n h à khoa học đã tổng hợp dược toàn p h ần Penicillin V nhưng các nguyên lý này mới dược sử dụng để tổng hợp các cephalosporin (sẽ guíi thiệu ở phần dưới).

C á c p e n i c i l l i n b á n t ổ n g hỢp

Từ 1950, các nhà dược học và hoá học dà bán tổng hỢp nhiéu loại Penúúllin nnìi

có nhiều đức tính hơn penicillin th iê n nhiên, theo 3 hưống chinh;

Penicillin uống, chịu được tác dụng cù a dịch vị hay th ả i Irừ c h ậ m

- Penicillin k h án g được men beta lactam ase do vi k h u ẩ n ticL ra

Pcnicillin có hoạt phổ rộng, hưâng vào vi k h u ẩ n Gr (-)

K ỹ t h u ậ t s ả n x u ấ t g ồ m 2 g i a i đ o ạ n :

không có chât mồi (phương pháp tô't n h ất có hiệu xuất cao là đi từ benzylpenll'illin):

- T ừ Penicillin G (thu được b àng phương pháp lèn men) có th ể tác d ụ n g với

men acylase (ví dụ lấy từ các loài vi k h u ẩ n Escherichia) để d ẫn Lới 6 • APA.

- Cũng từ Penicillin G nói trên: dùng p h ản ửng hoá học nhẹ n h à n g để khử nhúm acyl m à khổng ản h hường tới vòng b etalactam ase (ví dụ: Tác d ụ n g của dimetyldiclorosilan, pentaclorid phosphor ờ - 40°c, tiếp theo là p h ản ứng thuỷ phân vỏi butanol cũng có nhiệt độ -40°c, sau đó là tác dụng của nước à 0“C).

C O O H Ackl a n i n o • 6 • p e n i c i a n c

( 6 • APA)

NCéHs — CHí — c

2 A cyl hoá 6 ' APA: Ngưòi La thường sú dụn^ các clorid acid trong môi trưòng

a<*(‘lon, với trim etylam in đo loai HCl tạo thành:

ROCNH

R • COCÍEỉỉN

6 • APA

Lý h o á t i n h c ủ a c á c p e n i c i l l in

ớ dạng acid hav muối, các penicillin thưòng ở dạng bột tráng

Về lý tinh: Có xác dinh các nhỏm chửc trén phổ tứ ngoại, phố hồng ngoại, phố

cộng h ư ỏ n g t ừ h ạ l n h â n

Về hoá tính: Khi sử dụng thuốc cần lưu ý đến các tính chất sau:

Nhóm • COOH ỏ vị trí 2 cho trị sô pKa giữa 2,50 và 2,75 tuỷ theo nhóm thê R

Hộ quả là:

Có thè tạo muối Na và K râ‘t tan trong nưốc

Tạo muối với amin: Tính c h ấ t này đưỢc sừ dụng để tạo các dạng thuốc chậm Liêu như penicillin procain, penicillin benzathin Sự tạo muỏi với am in có

th ể gáy n ên hiộn tượng tương kỵ thuSc khi hổn hợp trong cùng một bơm tiêm

m ột penicillin với k h án g sinh khác có tính base như am inosid hoặc các thuốc

k hác có tín h base, các alcaloid v.v

C h ú n g ta có thê kiểm nghiệm toàn điện các kháng sinh penicillin sau đây bằng I*ảch tra cứu Dược điển Pháp xuât bản lần th ử 10:

R = CeHj — CH ị — Có benzylpenicillm (muối Natri, Kali vói procain, benzathin)

INH

NH2

F h á n nhóm penicillin còn chia làm 3 loại (penicillin loại I, penicillin loại II và ponicilỉin loại ỈII) như sau:

CÁC PENICỈLLIN LOẠI I

Penicillin loại này bao gồm;

- Penicillin G và penicillin V (là 2 penicillin t h i ê n nliiôn)

- Các d ẫ n ch ấ t bán tổng hợp có cấu trúc giống hai penicillin trên,

1 P e n ic iltm G

Có hai loại muôi dược sử dụng:

- Muối N atri và Kali có độ th ả i t r ừ n h an h quá (thưừng q u a đưòng tiểu tiện),nên thuốc phải tiêm chậm vào tĩn h mạch, tiêm truyền liên tục và n h ấ t là vàobắp th ịt 2 • 3 giò một lần

- Các muối với am in đã khắc phục được nhược diêm nàv, giảm dược s ố lầ n tiêm

K®

Sc)eállinKalìberư^ penkàln

khuẩn mẫn cảm với thuôc đó Tuy vậy, thuốc bị h ạn chd ở d ạn g tiêm (bắp thiỊt và

tình mạch) do thuốc không bền vững trong môi trưòng acid, hoạt phổ hẹp và phân

tá n h ạn chẽ trong dịch não tuỷ

L iéu d ù n g t i n h th e o d ơ n v i q u ố c tê (IU ):

Inìg benzylpenicillin Natri = 1,667 IU

Img benzylpenicillin Kali = 1,585 IU

aminosid, các aminopenicillin như ampicillin, vitamin Bịy các b a rb itu ra t v,v ).

2 P o n ic il lin V

renicillm V có gõc phenoxymetyl gắn vào nhóm carboxamid Việc đưa nguyên

tứ oxy vào cạnh nhân benzen làm chuỗi th ả n g có tính hút; như vậy khác với Peniiillin G, Penicillin V giữ dưỢc dộ bển vững trong môi trưòng acid (bằng cách hạn chế sự chuyển hoá r a acid penicillenic)

Ví dụ: ở pH = 1,3 và 35*^0 trong alcol 50%» thòi gian bán huỷ của Penic.llin G làphút, so với 160 p h ú t ở penicillin V

Vỉ vậy Penicillin V có th ể dùng để uốn g nhưng có độ sinh k h ả dụn g không hoàn toàn

B ả n g 3: Các m uôi của Penicillin V

(CeHs — CH2 — NH2 — CH2)2

0K

Q

H

Phenoxymetyl penicillin Muối benzathin Muối Kali AcidChú thích: 1695 đơn vị quõc t ế (IU) = 1 mg Penicillin V

3 C á c p e n i c i l l i n lo ạ i I b á n t ổ n g hỢp

ở phân tử penicillin V, cạnh nhóm phonoxy có nhóm C1Ì2- ớ vị tr í ot; thay 1

sinh bán tổng hỢp sau dây:

- Thay H ' bằng gốc -CHa ta có pheneticillin

- Thay H ’ bằng gốc - CịHs ta có Propicillin

- Thay H ' bàng gốc -CeHj ta có Phenbecillin

Ph ân tử Pheneticillin có triển vọng hđn cả

Còn ỏ p h â n tử penicillin G (benzylpeniciilin) cạnh n h â n thơm cũng có nhóm

• GHz' ỏ vị t r í a; th a y nguyên tử hydro của nhóm -CHg- này b à n g các gốc khác

n h a u hoặc k ế t hỢp làm p h ản ứng t h ế vào n h ân thơm, cho đ ế n nav người t a chưa

đ ạ t được p h â n tử nào dùn g trong y học

H o ạ t p h o c ủ a c á c p e n i c i l l i n lo ạ i I

Các penicillin loại I có hoạt phổ hẹp Trên ống nghiệm chúng có tác d ụ n g đáng

kể vói cầu k h u ẩn và trực khuẩn Gr (+)

Vi k h u ẩ n Gr (-) (trừ lậu cầu và m àng não cầu) chỉ m ẫn cảm ở liều cao không thích hợp trong điểu trị,

Thuốc nhóm này có tác dụng với xoắn khuẩn (bệnh giang mai) nhưng không có tác dụng với vi k h u ẩn lao

Các penicillin loại I bán tổng hợp, không có hoạt tính bằng penicillin G và V

nh ư n g sau 1 giò ta lại th ấy các trị số như khi tiêm vào bắp thit, điểu dó có nghĩa là thuốc có thòi gian bán p h ân ngắn

- Penicillin G procain có tỷ lệ tro n g huyết tương th ấ p hơn nhiều, n h ư n g lại kéo dài (thời gian bán p h ân tới 6 giò) cụ thể: nếu tiêm vào b ắp th ịt 1 t n ệ u IU, tỳ

lệ tro n g huyết tương từ 2 đến 4 IU trong lml/20 giò và tỷ lộ còn lại tói 60 KÌÒ

là 0,015 lU /lm l

- Với muôi penicillin benzathin tiêm bấp thịt, đỉnh cao chỉ xuât hiện sau 24 tĩiừ (1,15 IU/1 ml), nhưng nồng độ 0,015 lU /lm l kéo dài tđi 3 - 4 tuần, đủ đế phòns các bệnh nhiễm khuẩn liên cầu khuẩn ỉoại B

- Penicillin V đùn g để uống, hấp t h u không hoàn toàn (nếu uô’ng Lrong bửa ăn

độ h ấp th u có tăng) Tỷ lệ tro n g huyết tương khoảng n h ư khi tiêm vào báp

th ịt benzylpenicillin procain

Các dần chất bán tống hỢp của Penicillin V hấp thụ tốt hơn trong bộ máy tiêu hoá có tỷ lệ trong huyết tương hơi cao hơn và thỏi gian bán phân hơi kéo dài hơn.Các penicillin th iên nhiên liên kết với protein huyết tương khoảng 65 - 80%; Các dẫn ch ấ t bán tổng hỢp có tỷ lệ này cao hơn (ví dụ 90% với d ẫ n chất olometoxy của Penicillin G).

Đô k h u ế c h tá n tr o n g m ó:

Độ khuẽch tán trong mô tốt nhưng thấp hơn so vói độ khuếch tá n trong huyết iưcíng; màng não tuỷ ít th ẩm th ấ u hdn, tỷ lệ khuếch tá n trong dịch não tu ỷ thông thường chì bằng 1/10 (so vâi các tý lệ trong huyết tương)

( ’ác penicillin loại I ít khuếch tá n trong nước mắt, nưâc bọt trong mô mắt

Đ ộ t h à i trừ:

C'hủ yếu qua thận, ở bệnh nhân suy thận và cao tuổi sự thải trừ qua th ận kém hơn

Sự thải trừ qua m ặt không đáng kể

Chuyển hoá sinh vật nguồn gốc gan, d ẫn đến các acid penicilloic tương ứng (20% dố'i VỚI Penicillin G và 20 • 30% đối với Penicillin V)

C h ỉ đ ị n h t r o n g d i ề u t r ị

Penicillin G thường đưỢc sử dụng cho bệnh nhiễm k h u ẩn ò tai mũi họng, đưòng

hô hấp mô mểm (như đinh nhọt, cụm nhọt v.v ) Các penicillin G còn đưỢc dùng thông dụn g trong kết hợp điều trị các bệnh nhiễm khuẩn huyết và viêm m àng trong tim Thuôc được dùng để phòng bệnh ^ a n g mai, lậu, hoại th ư sinh hơi, th ấ p khâp cấp tính

Penicillin V là thuốc chỉ định đặc hiệu trong các bệnh nhiễm liên cầu khuẩn (hồng nhiệl, phòng bệnh th ấp tim cáp tính; nhổ răng ở bệnh n h ân có bệnh v an tim), các bệnh nhiễm phê cầu khuẩn

Tiêm tĩnh mạch chậm hay tiêm truyền:

- Người lớn: 10 - 20 triệu Iư/ngày

- Trẻ em: 300.000 • 1 triệu Iư /k g th ể trọng/ngày

P e n ic ill in G p r o c a in (tiêm bắp):

- Người lớn: 1 • 3 triệu IU/ngày

- Chống chi định cho trẻ em dưới 5 tuổi

B e m a t h i n p e n i c i l l i n (tiêm bắp thịt):

- Ngi/rti lớn: 1,2 - 2,4 triệu IIJ/tuần 1«

- Trê em: 0,6 • 1,2 triệu IU/tuần lễ

P e n ic ill in V (uống)

- Ngưòi lân: 3 • 4 triệu IU/ngày

- Trê em; 100.000 • 200.000 IU/ngày

ảo giác, co giật)

Các dạng thuốc chậm tiêu n hư Penicillin procain và benzathin penicillin tiém tĩnh mạch, đói khi gây nghẽn mạch ỏ phổi, các tinh th ể procain k ết tủ a ở miurh não có th ể gây p h ản ứng ở giác q u a n và tả n g huyết áp

CÁC PENICILLIN LOẠI II

Các penicillin loại II c6 phổ hẹp nhưng có th ể kháng lại m en penicillinasc do

m ột s ố c h ủ n g Lụ c ầ u v à n g tiế t ra, n ê n d ù n g đ ể đ iể u t r ị m ộ t sô' b ệ n h do các vi k h u â n này gây nên

Các Penicillin loại II thường có mạch th ắ n g câu Irúc cồng kềnh, ngản cản mon

betalactam ase không phá huỷ được p hân tủ thuôc Ví dụ:

- Đối vói M eticillin h ay Nafcillin, ngưòi ta cho p h ản ứ ng 6 APA (6 • am in o

penicillanic acid) vói các acid tương ứng (dưới d ạn g clorid acid hay

Đối với các isoxazolyl penicillin, ngưòi t a cho tác dụng của clorid acid t h ế ỏ vỊ

tr í tương ứ ng (1) với hydroxylamin để tạo th à n h oxim, s a u đó phản ứ ng vâi acetyl acetat etyl đưa đến este beta - đicetonic (2), giai đoạn cuối cù n g là

ph ản ủng ngưng tụ của este (3) với 6 APA dể tạo th à n h isoxalylpenicillin (4):

Các kháng sinh penicillin loại II bền vững tốì đa ỏ pH = 6 (giống Penicillin V),

Độ bén vững của chúng tản g nhiều khi tiếp xúc vối các men penilỉinase củta tụ cầu vàng (ví dụ: Cloxacíllin chì bị giáng hoá có 1% 80 vói Penicillin G)

H o ạ t p h ổ

H oạt phổ của các penicillin loại II gần giống hoạt phổ cùa Penicillin G 'Các chủng t ụ cầu vàng (tiết ra men penicillinase) vẫn có CMI (nồng độ ức ch ế tôì thiiểu)

thâ^p d ố i với meticillin và n h ấ t l à đ ố ỉ với oxazolylponicillin, do đ ó các kháng S5inh

n à y đưỢc s ử d ụ n g đ iề u t r ị các b ệ n h n h iễ m t ụ c ầ u vàng

T i n h c h ấ t d ư ợ c d ộ n g h ọ c

Kiêng các isoxazolylpenicillin được dùn g để uông; chúng có độ hâ'p th u tố t vào ruội nổng độ trong huyết tưdng tàn g rõ rệt khi phân tử có nhóm th ế ở nhân benzen Nóng độ tối đa đạt được trong thòi gian 30 và 60 phút, tỷ lệ đó giảm nhanh

và sau 4 giờ tỷ lệ còn r ấ t thấp (nhất là đôỉ vói cloxacillin và dicloxacillin) Khi tiêm bắp thịt, nồng độ cao hdn nhiều (so với cách uống)

Meticillin chì dùng để tiêm nhưng có nồng độ trong huyết tường r ấ t th ấ p 80 với các isoxazolylpenicillin (Ví dụ 0,5g dicloxacillin khi uống có nồng độ huyết tương ngiing với 1 g meticillin tiêm bắp thịt)

Thời gian bán phân của các penicillin loại II đểu ngắn,

Mức độ gán vào protein cíía huyết tương khoảng 50% đến với meticillin, cao tới

vi ứ n g d ụ n g là: t a i m ùi họng, p h ế q u ả n , phổi, d a, mô xương, tr o n g các b ệ n h n h iễ m

k h u ẩ n huyẽt và viêm m àng trong tim

+ T rẻ em: 0,075 - 0, lOOg/kg thể trọng/ngày

- Khĩ tiêm tĩnh mạch {tiêm truyền):

Khi tiêm tĩnh mạch (tiêm truyền)

- Viêm th ậ n mô kẽ (khi dùng meticillin hếu cao)

- Giảm bạch cầu tru n g tính, th iế u m áu ta n m áu (vâi meticillin)

- Các isoxazolvl penicillin có halogen trong p h ân tử gáy độc tín h cho hệ th ầnkinh (đối vối cloxacillin) n h ấ t là khi dùng q u á liều, gây độc tín h cho g a n bằngcách tá n g cao m en transam inase

CÁC PENICILLIN LOẠI III

Các penicillin loại 111 có hoạt phổ rộng hay có biẽn đdi theo hướng cố tác dụng với các vi k h u ẩ n Gr (-) (mà các penicilHn loại ỉ và II ít tác dụng) (trừ các t ụ cầu

k h u ẩn đà nói ỏ trên)

Các n h à dược học, khi biến đổi cấu trúc phân tử trong tổng hỢp, cũng mong muóVi kháng sinh penicillin loại III có độ bển vửng trong acid để dùng thuõc qua đường uống và cách biến đổi cấu trúc như sau:

1 Khi t h ế carbon alphin của nhóm chức carboxamid của penicillin bằng nhóm - N H2, người ta th u được các aminobenzylpenicillin (như ampicillin)

2 Nếu nhóm th ế là “ COOH, ta th u được carboxybenzyl penicillin (như carbenicillin)

3 Nếu nhóm thể là -N H C O - N - c o , ta c6 ureido penicillin (như azlocillin)