Kháng sinh học ứng dụng nguyễn khang

Ví dụ: Việc sử dụng đồng thời cho một bệnh n h â n hai KS cùng một họ là một việc làm vô ích.Đến nay, ta tổng kết có 4 loại cơ chê tác dụng khác nhau: • Cơ chê 1: ứ c chê sự tống hợp pep

GS.TS NGUYỄN KHANG

KHÁNG SINH HỌC ÚNG DỤNG

N H À X U Ấ T B Ả N Y H Ọ C

H À N Ộ I - 20 0 5

LỜI NÓI ĐẨU

K háng sinh học là m ột chương qu an trọng trong t ấ t cả các sách thực h à n h Y

và Dược trê n t h ế giới Môn học này tuy mới b ắ t đầu từ 1928 (với p h á t hiện ra Penicillin của Fleming) và 1935 (với p h á t hiện r a sulfam id của Domagk), đã p h á t triể n n h a n h chóng, đòi hỏi một định nghĩa thích hợp cho nội du n g môn học từng thòi đại

H iện có hai định n ghĩa về k h á n g sinh:

Đ ịnh nghĩa thứ nhất, theo nguồn gốc: Thòi gian đầu, người ta quen dù n g định nghĩa của W aksm an, người p h á t m inh ra streptom ycin năm 1951: "K háng sinh là

c h ấ t hoá học nguồn gốc vi sinh th ể (nấm hoặc vi khuẩn), có k h ả n ă n g ức chế,

th ậ m chí tiêu diệt m ột số vi k h u ẩ n hay vi sinh th ể khác Các c h ấ t này được điều

c h ế b ằ n g cách chiết x u ấ t hay bá n tổng hợp" Theo định nghĩa này, k h á n g sinh nguồn gốc sinh v ậ t chỉ bao gồm các beta lactam in, aminosid, phenicol, tetracyclin, macrolid và c h ấ t tương tự, rifamycin và polypeptid

Đ ịnh nghĩa th ứ hai, theo tác dụng điều trị: Đ ịnh nghĩa này rộng rã i hơn,

m ang sắc th á i y học, hiệ n nay có k h u y n h hướng th a y th ế định nghĩa th ứ nhất:

"K háng sinh là t ấ t cả các c h ấ t tự nhiên, bá n tổng hợp hay tổng hợp, có tác dụng

k h á n g khuẩn" Vói định nghĩa này, k h á n g sinh bao gồm: Các k h á n g sinh là hợp

c h ấ t tự n h iên dã nói ở trên; các k h á n g sinh bán tổng hợp n h ư ampicillin,

he m isu cc in a t cloramphenicol, và các k h á n g sinh tổng hợp n h ư sulfamid, metronidazol, các quinolon v.v

C húng tôi theo đ ịn h nghĩa th ứ hai để xác định nội du n g giới th iệu về k h á n g sinh trong sách chuyên k hảo này:

N gành Y tê nước ta r ấ t qu an tâ m đến vấn để k h á n g sinh T rong k h á n g chiến chống Pháp, Trường Đại học Y, Dược (với nhóm nghiên cứu của GS: Đ ặng Văn Ngữ) dã k ê t hợp V Ớ I n g à n h qu ân dược (Xí nghiệp Q u a n dược Việt Bac BF1) sản

x u ấ t nước lọc Penicillin để phục vụ thương binh qua các chiến dịch

Thòi gian 1960 - 62, Bộ Y t ế dã kết hợp với các chuyên gia Nga (Liên Xô cũ) dể

th iế t k ế n h à máy k h á n g sinh dự định xây dựng ở Việt Trì n h ư n g do cuộc chiến

tr a n h chống Mỹ nên công việc phải tạ m ngừng

S a u khi thông n h ấ t đ ấ t nước, Trường Đại học Dược H à Nội có một tổ chuyên

đê nghiên cứu k h á n g sin h do GS Trương Công Q uyền p h ụ trá c h , đã xác định được n h iề u loại n ấ m tiế t k h á n g sin h có ơ Việt N am và p h á t hiệ n r a k h á n g sinh mới đ ặ t tê n là D ekam ycin M iên N am đã có m ột cơ sở s ả n x u ấ t k h á n g sin h bá n tống hợp Dược điển Việt N am x u ấ t b ả n lần th ứ 3 n ă m 2002 đã có 47 chuyên

lu ậ n về k h á n g sinh

Trước đây 10 n ăm , do n h u cầu tài liệu th a m khảo của các dược sĩ thực h à n h

về sản x u ấ t và p h â n phôi, c h úng tôi đã biên soạn cuốn "Chuyên khảo về thuốc kháng sinh" được Tông công ty Dược (nay là Liên hiệp xí nghiệp dược) in trong chuyên s a n VINAPHA để phục vụ nội bộ ngành

3

Hiện nay với tìn h hình p h á t triển n h a n h chóng của môn kháng sinh học trên

th ê giới cũng n h ư tro n g nước, đòi hỏi một cuốn chuyển kháo mới vói tên mới

"K háng sinh học ứng d ụ n g ' mở rộng theo định nghĩa thứ hai đã nói ở trên nhằm cung câp các th ô n g tin cập n h ậ t hơn cho cán bộ Y tê ở các cơ sở thực hành Các sinh viên lớp trê n và dược sĩ có đề tài nghiên cửu cao học hay nghiên cứu sinh trong lĩnh vực này, cán bộ kỹ t h u ậ t n g ành hoá, hoá sinh, sinh vật, nông nghiệp,

th ú y, cần sử d ụ n g k h á n g sinh, có th ể tìm trong cuôn sách này một sô điều bố ích

Vì tài liệu th a m kh ảo và khả năn g có hạn, chúng tôi mong có ý kiến đóng góp của b ạ n đọc đê lần tái b ả n đáp ứng tô’t hơn yêu cầu của người sử dụng

TÁC GIẢ

4

MỤC LỤC

T ra n g

A C ác v â n đ ể đ ặ t ra h iệ n n a y tr o n g n g h iê n cứ u s ả n x u ấ t 7 KSNGVST

B C ác v ấ n đ ể đ ặ t ra h iệ n n a y k h i th ă m d ò s ử d ụ n g 15 KSNGVST tr o n g lâ m s à n g

H iện đã có hơn 4.000 k h á n g sinh tiế t ra từ nấm và vi k h u ẩ n , hơn 30.000

k h á n g sinh bán tổng hợp và tr ê n 100 k h á n g sinh được d ù n g trong y học KSNGVT

còn được d ù n g trong bảo q u ả n thức ăn, bảo vệ cây trồng, hiện nay k h á n g sinh còn

được dùng tro n g thức ă n gia súc và th ú y

A CÁC VẤN ĐỂ ĐẶT RA HIỆN NAY TRONG NGHIÊN c ứ u SẢ N XUẤT KSNGVST

A.1 TỪ NGHIÊN CỨU ĐẾN SẢN XUẤT

Từ nghiên cứu đế n sả n x u ấ t có các bước đi sa u đây

A l l P h á t h iệ n tá c d ụ n g k h á n g s in h

Hiện nay có hai con đường đi khác h ẳ n nhau:

a Ở c á c c ơ sở n g h i ê n cứ u p h u c vụ s ả n x u ấ t: Người ta th ă m dò c h ủ n g vi

sinh thể (nấm, vi khuẩn) có tiết ra kháng sinh hay không và một hợp chất tự

n h iên dược p h â n lập có tác d ụ n g k h á n g sinh hay không Đó là n h ữ n g vấn đề đ ặ t

ra trong quá trìn h p h á t hiện k h á n g sinh mới

b Ở c á c p h ò n g x é t n g h i ệ m v i t r ù n g h o c v à p h i l ả m s à n g t r o n g cơ sở

d iề u trị: Người ta đi con đường ngược lại là xác định một vi sin h th ể n h ấ t địn h (ví

dụ: một nòi vi k h u ẩ n gây b ệ n h mới được p h â n lập), chịu tác dụ n g của loại k h á n gsinh nào

Việc lựa chọn con đường nào tuỳ thuộc vào nhiệm vụ của nghiên cứu viên, ở cương vị phục vụ s ả n x u ấ t ha y điều trị

Có ba phương p h á p tổng q u á t để tìm hiểu và xác định tác dụ n g k h á n g sinh trong ống nghiệm (in vitro):

1 Làm test pha loãng hàng loạt (pha loãng c anh th a n g hay p h a loãng thạch):

Người ta theo ròi vi sinh th ể mọc trong môi trường có nồng độ giảm d ầ n của

k h á n g sinh S a u khi vi k h u ẩ n mọc ở 37°c, người ta xác định nồng độ ức c h ế tối

thiểu (MIC: m inim al inhibitory concentration) tín h r a pg/ml

7

N ếu muôn xác đ ịn h nồng độ diệt k h u ẩ n tối thiểu (MBC = minimal bactericidal concentration), người ta để vi k h u ẩ n chịu tác dụng của kháng sinh ở những nồng

độ khác nh a u , s a u một thời gian, người ta chuyên vi khuẩn sang môi trường khác không có k h á n g sinh để xem vi k h u ẩ n có khả năng tái sinh không

2 Cấy trên hộp bẹt Petri (làm k h á n g sinh đồ): Bằng phương pháp này, người

ta xác định vòng vô k h u ẩ n bằng cách do dường kính của vòng đó Phương p h á p này có nhược điểm là không p h â n biệt được tác dụng hãm k h u ẩ n hay nhiễm

k h u ẩ n của k h á n g sinh Tuy nhiên, phương pháp này dơn giản nên được sử dụ n g rộng rãi Nếu so s á n h n h iều k h á n g sinh ở nồng độ đã biết, vòng vô k h u â n có th ê

sử d ụ n g để đo lường tác dụng k h á n g sinh

ở bện h viện, kỹ t h u ậ t viên thường p h â n lập một chủng vi k huẩn n h ấ t đ ịn h trong b ệnh phẩm , cấy vào thạch ở hộp Petri, rồi xác định vòng vô k huẩn c ủa

n h iề u k h á n g sinh đôi với vi k h u ẩ n đó (gọi là kháng sinh dồ), kháng sinh đồ tạo nên, sẽ giúp ích cho th ầ y thuốc điểu trị lựa chọn kháng sinh nào thích hợp n h â t cho từ n g b ệnh nh â n

3 Test theo đường vạch (streak test): Phương pháp này giúp ta xác định cùng

m ột lúc tác dụng của một k h á n g sinh trê n nhiều loại vi khuẩn, như vậy r ấ t thích hợp để xác định ho ạ t p h ổ của một k h á n g sinh mối

Lấy ví dụ k ế t qu ả được trìn h bày trê n hình sau đây:

Penicillin G Tetracyclin Griseofulvin

Người ta d ù n g m ột m ả n h giấy th ấ m h ìn h tròn, thấm 10 pg một loại k h a n g sinh cần nghiên cứu (ví dụ: penicillin G, tetracyclin, griseofulvin); giấy đ ặ t giữa hộp P e tri có chứa môi trư ờng thạch D ùng que bạch kim cấy 6 loại vi k h u a n và

n ấ m sa u đây theo đường b á n k ín h kể từ tru n g tâm đặt giấy thấm:

S a u khi cấy một thời gian quy định, ta thấy rõ trê n h ình một sô" chủng vi sinh thê bị k h á n g sinh ngăn cản không mọc được (ví dụ: Penicillin G không ức chê được nấm Trychophyton, còn griseoíulvin lại có tác dụng đó).

bẹt P e tri đã chứa 15 ml môi trư ờng dinh dưỡng Để VST mọc tro n g 6 ngày ỏ 25°c.

Giai đoạn 2: D ùng bơm p h u n bụi nưốc lên hộp Petri Để v s v mọc 16 giờ ở

37"C T inh chế rồi lấy chủng đã tin h chế để làm te s t theo đường vạch đã mô tả ở

trên, n h ằ m xác địn h hoạt phổ

Giai đoạn 3: Nếu th ấ y chủng v s có h o ạ t tín h m ạnh, đem cấy vào bình nón Đê

7 ngày ỏ 24 - 27°c, vừa lắc đều tro n g môi trường cấy Cho nuối cấy vào bình lên men cỡ nhỏ đê lấy dịch chứa k h á n g sinh, đủ làm các th í nghiệm sau đây:

- Xác định độ bên vững của k h á n g sinh (KS)

- Xác định tác d ụ n g trê n các ch ủ n g gây bệnh

- C h iế t lấy tin h th ể h oạt c h ất

Giai đoạn 4: Nếu thấy KS mới có triể n vọng ứng dụng thực tế, người ta nghiên cứu tiếp các vấn đề cơ b ản sau đây:

- H o ạ t phố của k h á n g sinh

- Độc tín h trê n súc v ật thực nghiệm

- Sự dun g nạp của k h á n g sinh

- Các p h ả n ứng phụ của h o ạ t c h ấ t

S a u dây là bẩng (1) thông kê các vi k h u ẩ n và n ấm đã tiêt ra các KS chủ yêu

B ả n g 1 Kháng sinh và vi sinh thê tiết ra kháng sinh

- Chloramphenicol s venezuelae

p.chrysogenum

A 1.3 N g h iê n c ứ u t r iể n k h a i

N ếu việc p h á t h iện (ở giai đoạn 1) và sàng lọc (ở giai đoạn 2) đưa đến những

KS mới có triể n vọng ứng d ụ n g thực tế, người ta làm tiếp bước nghiên cứu triển

k h a i theo 2 hướng sau đây:

1 N ghiên cứu các quy tr ì n h và th iế t bị sản x u â t lớn bằng phương pháp lên

m en và chiết xuất

2 Xác định cấu trú c các KS mới, xây dựng quy trìn h tổng hợp toàn p h ầ n đê

th ă m dò k h ả n ă n g s ả n x u ấ t bằng phương p háp này

10

Hiện nay, n g à n h dược trê n t h ế giới đã th à n h công tro n g việc tổng hợp toàn

p h ầ n những KS có cấu trú c phức tạp n h ư các: Penicillin, cephalosporin, macrolid,

polyen, lincomycin, novobiocin, puromycin, m itom ycin c và a n th ra c y c lin (như

doxorubicin) Tuy nhiên, hiệu xuâ’t tống hợp đ ạ t được còn th ấ p , chưa c hâp n h ậ n dược về m ặ t kinh tế, nên đa số k h á n g sinh vẫn còn s ả n x u ấ t b ằ n g phương p h á p lên men, chỉ có một số KS có cấu trúc tương đôi đơn giản mới được s ả n x u ấ t b ằ n g phương pháp tổng hợp như: D - cycloserin, cloram phenicol, th ia m p h e n ico l, azidaphenicol, azthreonam )

Song song với nghiên cứu s ả n xuất, kết quả n h ậ n được từ lâm s à n g (sẽ tr ì n h bầy chi tiết ở p h ầ n 2) đã gợi ý cho các nh à hoá dược biến đoi cấu trú c hoá học, b á n tông hợp ra n h ữ n g "phân tử con" có ưu điểm hơn "p h ân tử mẹ" vể n h iề u m ặt Có

th ể lấy ví dụ vê các Penicillin Ban đầu, người ta tìm r a 6 hợp c h ấ t tự n h iê n chiết

từ VST vối k h u n g là acid 6 - am ino penicillanic với n h ữ n g gốc R k hác n h a u (dưới đây) gắn vào k h u n g đó:

- Thải tr ừ n h a n h nên phải tiêm vào cơ th ể ngày 3 - 4 lần

- Không dùng đế uông được (vì bị acid trong dịch vị ph á huỷ)

- Bị vi k h u ẩ n k h á n g lại thuốc (ví dụ: tụ cầu k h u ẩ n tiế t ra penicillinase có th ê

vô hiệu hoá penicillin G) - h o ạ t phổ hẹp (không có tác d ụ n g với p h ầ n lốn trực

k h u ẩ n Gr (-)

Đến nay, h à n g ngàn penicillin bán tổng hợp đã r a đời và được th ă m dò tác dụng dược lý; k h o ả n g 30 k h á n g sinh này đã được thư ơ ng m ại hoá và có m ặ t tro n g lâm sàng, chia th à n h từng nhóm có k h ả n ăng khắc phục được từ n g m ặ t nhược điểm nêu ra ở trên:

Nhóm 1: Loại chậm tiêu (như penicillin procain, extencillin)

Nhóm 2: Có th ể uống được (như phenoxy penicillin, clometoxillin)

Nhóm 3: Không bị men penicillinase của tụ cầu k h u ẩ n phá huỷ (như meticillin)

Nhóm 4: Có h o ạ t phổ rộng (như Ampicillin, amoxycillin)

Chi tiết sẽ được trìn h bày ở p h ầ n c của sách này.

11

A.2 C ơ CHÊ TÁC DỤNG CỦA KSNGVST

Thường các KSNGVST có cấu trúc hoá học giống n h a u lại có cơ chê tác dụng giông n h a u và thường có ho ạ t phổ giống nhau Ba đặc tín h này có liên q uan m ật

th iế t vói n h a u và giúp ích nhiều cho y giới trong việc sử dụng thuốc Ví dụ: Việc

sử dụng đồng thời cho một bệnh n h â n hai KS cùng một họ là một việc làm vô ích.Đến nay, ta tổng kết có 4 loại cơ chê tác dụng khác nhau:

• Cơ chê 1: ứ c chê sự tống hợp peptidoglycan

Các loại KS sau đây tác dụng theo cơ chê này: các penicillin, cephalosporin, fosfomycin, glycopeptid, bacitracin

• Cơ chê 2. Tác dụng trê n vỏ tê bào

Các nhóm polymyxin, gram icidin và tyrocidin tác dụ n g theo cơ c hế này

• Cơ c h ế 3. ứ c chế sự tổng hợp protein

Theo cơ chê này có KS thuộc các nhóm aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, cloramphenicol, acid fusidic

• Cơ chê 4. ứ c chê acid nucleic

Nhóm rifamycin và rifam picin tác d ụ n g theo cơ chê nói trên

A.3 PHÁT SINH SINH VẬT CỦA KSNGVST

Trong dược liệu học, người ta đã nghiên cứu sự p h á t sinh sinh vật ra nhiều loại h o ạ t c h ấ t dùng làm thuốc (như terpenoid, glycosid ) Trong lĩnh vực kháng sinh cũng đã có n h ữ ng p h á t hiện tương tự và k ế t quả này m ang lại n h iều lợi ích thực tê sau:

1 Giúp ta hiểu được sự hình th à n h n h ữ ng họ KS có hiệu lực tương tự (như penicillin và cephalosphorin),

2 P h á t hiện tạp c h ấ t đi theo KS, vì một vi sinh v ậ t có khả năn g tạo ra không chỉ một KS cần chiết, mà còn tạo ra h à n g loạt hợp c h ấ t khác

Về nguyên tắc, KS coi n h ư c h ấ t chuyển hoá bậc 2 từ n h ữ ng th à n h tố có trong môi trường K háng sinh tạo th à n h khó chuyển hoá tiếp, thường tích tụ ỏ nồng độ cao nên ta có th ể p h â n lập được Ngược lại các c h ấ t chuyển hoá tru n g gian (bậc 1)

S ơ đồ 1 Quy trình tổng hợp tổng quát và sự tạo thành kháng sinh

(chất chuyên hoá bậc 2)

13

S a dö 2 S tip h ä t sinh sinh vät cua penicillin vä Cephalsporin

C6H5 — CH2 — C — NH2

II \O

B CÁC VÂN Đ Ể ĐẶT RA H IỆ N NAY K H I TH Ả M DÒ, s ử D Ụ N G K S N G V S T

T R O N G LÂM SÀ N G

B.1 HIỆN TƯỢNG KHÁNG THUỎC KHÁNG SINH

H iện nay ngày càng có nhiều KSNGVST được ứng dụng vào lâm sàng; độ m ẫn cảm của vi k h u ẩ n đối với các thuốc này cũng biến đổi, và tỷ lệ các chủng kh á n g thuôc đã trở nên q u a n trọng

Thê là bên cạnh hiện tượng kh á n g thuốc tự nhiên của một sô loài vi k h u ẩ n đối với một sô k h á n g sinh đã được xác định bằng hoạt phổ, ta còn th ấ y x u ấ t hiện sự

kháng thuốc thu được (resistance acquise) của n h ữ n g chủng vôn nhậy cảm với

k h á n g sinh vê lý thuyết

Dù cho là k h á n g thuốc tự n h iê n được ghi trong hệ gen của chủng vi k h u ẩ n hay

kh á n g thuổc th u được do sự biến đối di tru y ề n ở một so" chủng, hiện tượng kh á n g thuốc được giải thích theo cơ chê k h á c n hau, dẫn đến các trường hợp khác nhau:

1 Một số vi k h u ẩ n có k hả n ă n g tiết ra men, vô hiệu hoá được k h á n g sinh,

b à n g cách biến đổi hoặc p h á huỷ p h â n tử k h á n g sinh; trư ờng hợp này r ấ t phổ biến trong các chủng p h â n lập được trong bệnh viện (ví dụ: men beta

la c ta m a s e mỏ vòng b e ta la c ta m của các penicillin và cephalosphorin)

2 Vi k h u ẩ n có k hả n ă n g mọc với sự hiện diện của k h á n g sinh mà cấu trúc không bị biến đổi

Kiểu k h á n g thuốc này đôi khi d ẫ n đến hiện tượng kỳ lạ: tín h lệ thuộc Ví dụ: người ta đã p h â n lập được n h ữ n g chủng vi k h u ẩ n , không nhữ ng kh á n g streptom ycin, m à còn không th ế mọc được trong môi trường nuôi cấy không có streptom ycin, ta gọi đó là n h ữ n g c h ủ n g vi k h u ẩ n "nghiện ma tuý" (toxicomane)

K háo s á t s ự t iế n h o á c ủ a vi k h u ẩ n th e o h ư ớ n g k h á n g th u ô c :

Ta không xét các loại vi k h u ẩ n kh á n g thuốc tự nhiên mà chỉ nghiên cứu trường hợp k h á n g thuốc th u được Bản th â n Flem ing khi p h á t hiện ra penicillin cũng đã n h ậ n th ấ y một sô tụ cầu k h u ẩ n (Staphylococcus) tiế t ra m en penicillinase

kh á n g được penicillin Tuy nhiên, ít người nghĩ rằ n g việc dùng k h á n g sinh tr à n lan đâ đi đến sự giảm hiệu lực thuốc một cách n h a n h nh ư vậy

1 Tụ cầu khuân có k h ả n ă n g k h á n g thuốc KSNGVST ở mức độ cao Sau

th à n h công kỳ diệu của penicillin, đến nay các bệnh do nhiễm tụ cầu k h u ẩ n đã trở

th à n h một vấn đê khó k h ă n cho y giới Vài số liệu chứng minh:

- ơ các bệnh viện tại L u â n Đôn, năm 1946 mới có 14% tụ cầu k h u ẩ n p h â n lập

k h á n g được penicillin; đến 1947 tỷ lệ này đã tă n g tới 38%; đến 1948 tỷ lệ đó

là 59% và đến 1990 lên tối 90%

- T ụ cầu k h u ẩ n cũng đã k h á n g được nhiêu KSNGVST mới được p h á t hiện và

sử d ụ n g sau này như: Streptom ycin, cloramphenicol, erytrom ycin, các tetracyclin

15

- Trước 1975, chưa th ấ y tụ cầu k h u ẩ n k h á n g gentam icin, tobramycin,

am ikacin, nay tỷ lệ k h á n g đã tới 36%

- Tụ cầu k h u ẩ n k h á n g meticillin và cephalosphorin có tỷ lệ biến đối theo điểu kiện nuôi cấy (khoảng 1/1.000 ở môi trư ờng thông dụng và gần 100% ở môi trường ưu trương có 5% n a tri chlorid) T ừ đó có các d à n h từ chủng không đồng n h ấ t và chủng k h á n g thuốc không đồng n h ấ t

- Có chủng tụ cầu k h u ẩ n k h á n g meticillin, đồng thời k h á n g luôn nhiều k h á n g sinh khác (như aminosid, tetracyclin, macrolid)

2 Trực khuẩn Gr (-): Nhiêu loại trực k h u â n Gr (-) k h á n g lại KSNGVST còn

n h a n h hơn cả tụ cầu k h u ẩ n (ví dụ: vi k h u ẩ n đường ruột, trực k h u â n mủ xanh) Các chủng đa k h á n g ngày càng nhiều Từ 1973, cuộc điều tr a ở 3 bệnh viện tại

P a ris cho th ấ y nhiều chủng trực k h u ẩ n Gr (-) k h á n g t ấ t cả KSNGVST, nh ư n g có

c hủng lại chịu tác dụ n g của một vài loại k h á n g sinh, điêu này gây n h iều khó kh ăn cho y giới

3 Trực khuân đường ruột. Có nhiêu chủng k h á n g được cả cephalosporin thè

hệ III (do đột biến và tiế t ra men cephalosporinase) Các c hủng Enterobacter và

Citrobacter có đặc tín h đó và còn k h á n g được t ấ t cả các beta lactam in (như imipenem)

Tuy nhiên Escherichia coli còn chịu tác dụ n g nhiều n h á t đôi với k h á n g sinh

và chưa có hiện tượng k h á n g thuốc th u được Đôi vối salm onella và Shigella còn

m ẫn cảm với k h á n g sinh, người ta đã p h â n lập dược một số c hủng k h á n g một hoặc nhiêu k h á n g sinh

• Các ui khuân khác:

- Liên cầu k h u ẩ n A (Streptococcus A) vẫn chịu tác dụng của penicillin nhưng hiện nay đã k h á n g tetracyclin, đôi khi k h á n g lại các macrolid, ít k h á n g lại cloramphenicol

- Phê cầu k h u ẩ n (Pneumococcus) thường k h á n g các macrolid, ít k h á n g các beta lactam in (như Penicillin G)

- Cầu k h u ẩ n đường ruột (Enterococcus) có hiện tượng k h á n g thuốc tự nhiên đôi với penicillin, tetracyclin, macrolid, đôi khi k h á n g cả cloramphenicol

- L ậu cầu (Gonococcus) do quen thuốc mà k h á n g lại Penicillin G, streptomycin, các tetracyclin, spectinomycin

- M àng não cầu (Meningococcus) chi có một vài chủng k h á n g penicillin

T rên đây là tóm t ắ t sự tiến hoá của các vi k h u ẩ n gây bệnh theo hưống k h á n g thuốc KSNGVST trong mấy chục năm qua

C ác y ế u tô c h ịu tr á c h n h iệ m v ể s ự tiế n h o á k h iế n v i k h u ẩ n k h á n g th u ố c

• Yếu tô di truyền: (Là yếu tô quyết định và có 2 cơ chê sau):

- Đột biến nhiễm sắc th ể (khoảng trê n 10 tỷ vi khuẩn)

Sự đột biến có tín h n g ẫ u p h á t (không p h ả i do sự có m ặ t c ủ a k h á n g sinh), đặc hiệ u và độc lập, chỉ k h á n g một k h á n g s in h thôi H iện tư ợ ng k h á n g chéo là

do k h á n g s in h đó cù n g m ột họ, vì vậy có cù n g m ột bia t ấ n công Các k h á n g sinh

16

dễ bị nguy cơ n ày là S tre p to m y c in , các riíam y c in , novobiocin, fosfomycin,

e ry th ro m y c in v.v

K háng thuốc do th u được th ô n g tin di tru y ề n mối

H iện tượng này được p h á t hiện lần đầu tiên ở N h ậ t Bản từ 1955 trong dịch ỉa chảy do trực k h u ẩ n Gr (-) m à k h á n g sinh không ngăn được Đó là khi cho bệnh

n h â n sử dụng một k h á n g sinh, t a có thế p h â n lập một c h ủ n g vi k h u ẩ n kh á n g nhiều thuôc k h á n g sinh Người ta giải thích h iện tượng cộng hợp thông tin di tru y ề n đó là do thông tin mới g ắ n vào một đoạn của acid desoxyribonuleic ngoài nhiễm sắc thê gọi là plasmid; p la sm id đặc biệt n ày còn gọi là yếu tố k h á n g thuốc hay yếu tố R (viết tắ t từ ré sista n c e có nghĩa là k h á n g lại)

C ũng có trư ờng hợp thông tin mới chuyển cho các gen di động gọi là

transposon, (hay yếu tô' chuyên vị) , gen này có th ể gắn vào nhiễm sắc th ể của vi

k h u ẩ n mà ta gọi là replicon (hay yếu t ố sao chép) T ính c h ấ t k h á n g thuốc này chuyên từ replicon này san g replicon khác

Hiện tượng k h á n g thuốc p lasm id r ấ t quan trọ n g vì nó liên q u a n tới h ầ u hết các k h á n g sinh Plasm id mới ngày càng p h á t triển Ví dụ: người ta tìm thấy plasm id điều khiển sự k h á n g thuốc gentam icin ở 2 loại trực k h u ẩ n G r (-); loại th ứ

n h ấ t x u ấ t hiện năm 1969 ỏ P aris, tìm th ấ y ở bệnh viện C laude B ernard, loại thứ

2 x u ấ t hiện nă m 1971 ở Caen và Angers; đến 1975, người t a lại tìm th ấ y loại plasm id khác tro n g vi k h u ẩ n tụ cầu vàng ở Créteil, trong bệnh viện H enri - Mondor Người t a nghĩ rằ n g hiện tượng k h á n g thuốc plasm id có kiểu tru y ề n dịch

tễ học

4 Yếu tô tạo thuận lợi cho sự khuếch tán các chủng vị khuẩn kháng thuốc.

T a có thê kế đến các yếu tô" c h ín h sau đây:

Dùng k h á n g sinh tr à n lan

K háng chéo của thuốc k h á n g sinh (thường gặp ỏ bệnh viện, n h ấ t là ở các khoa p h ầ u th u ậ t, hôi sức, tiê t niệu )

B.2 CÁC TEST CẨN LÀM ĐE đ iế u t r ị b ả n g KSNGVST

0 bệnh viện, các phòng xét nghiệm thường hỗ trợ cho hướng kê đơn và sửa dơn thuốc cho th ầ y thuốc điều trị - Họ thường nêu ra 3 câu hỏi sau:

Cảu h ỏ i 1: C h ủ n g vi k h u ẩ n g â y b ệ n h đ ã k h á n g được n h ữ n g k h á n g s in h nào?

Đế tr ả lời câu hỏi này, cần làm n h ữ n g xét nghiệm sau đây:

- Lập kháng sinh đồ bằng phương pháp cấy trên hộp bẹt Petri đã mô tả ở phần A

- Xác định nồng độ k h á n g sinh tôì thiểu (MIC) b ằ n g phương pháp làm te s t pha loãng h à n g loạt, nh ư đã nói ở p h ầ n A (trang 8)

Cách giải thích kết quả:

- C h ủ n g vi k h u ẩ n sẽ k h á n g th u ố c n ếu nồng độ m à vi k h u ẩ n chịu được lớn hơn n h iề u nồng độ có th ê đ ạ t được in vivo (tro n g cơ th ể ) b ằ n g b ấ t kỳ cách điều t r ị nào

- C hủng vi k h u â n sẽ không k h á n g thuôc nế u MIC th â p hơn rõ rệ t so với nồng

độ có th ể đ ạ t được trong th ể dịch khi cho b ệ n h n h â n dùng liều thông dụng

- C hủng " trung gian" nếu vi k h u ẩ n không đáp ứng bằng liêu thuốc k h á n g sinh bình thường, n h ư n g bị tác dụ n g ở liều cao Ta có thê đ ạ t đươc liều cao đó bằng cách dùng k h á n g sinh tại chò, hoặc cơ q u a n nhiêm k h u â n cho phép dùng

k h á n g sinh ở nồng độ cao (ví dụ: cơ q u a n tiế t niệu)

C á u h ỏ i 2: T á c d ụ n g c ủ a k h á n g s i n h có c h i a t h à n h m ứ c đ ô t r o n g c ư ờ n g

đ ô k h ô n g ?

Thực ra tuỳ theo nồng độ, k h á n g sinh có th ể hãm k h u ẩ n hay diệt k h u ẩ n Kết quả xét nghiệm cần cho biết:

- Nồng độ ức c hế tối th iể u (MIC)

- Nồng độ tối th iểu diệt k h u ẩ n (MBC viết t ắ t cụm từ m in im a bactercide concentration)

Thông thườnẹ, người ta dùng k h á n g sinh ở MIC là đủ, cơ th ế có thể tự k hoanh vùng nhiễm k h u ẩ n và tiêu diệt vi k h u ẩ n gây bệnh

Tuy nhiên ở trường hợp bệnh nặng (như n hiễm k h u ẩ n huyết, viêm m à n g tim

do nhiễm khuẩn ) ta phải sử dùng MBC Khi đó mức yêu cầu là chủng vi k h u â n sông sót phải th ấ p hơn 0,01%

Trong khi chờ đợi kết qu ả chính xác của xét nghiệm phi lâm sàng, ta có thể ghi nhớ rang:

- Có một nhóm k h á n g sinh có MBC r ấ t gần MIC; đó là nhóm k h á n g sinh diệt

k h u â n như: betalac ta m in , oligosaccharid, các polymyxin

- Có một nhóm k h á n g sinh hãm k h u ẩ n , MBC r ấ t khó đ ạ t được in vi vo, tác dụng diệt k h u ẩ n r ấ t h ạ n c hế (khoảng 0,1 đến 1% vi k h u ẩ n còn sống sót) như: các tetracyclin, chloramphenicol, các macrolid, các riíamycin

C â u h ỏ i 3 D ù n g p h ô i h ợp n h iê u k h á n g s i n h có lợi g ì k h ô n g ĩ

Mục đích chính của việc dùng phôi hợp nhiều k h á n g sinh là mở rộng h o ạ t phổ

ở các trường hợp sau đây:

- Bệnh n h â n nặng, cấp cứu, chưa được c h ẩn đoán chính xác

- B ệnh n h â n nhiễm nhiều loại các vi k h u ẩ n (hoặc dự đoán n h ư vậy)

D ùng phôi hợp k h á n g sinh có th ể giảm nguy cơ chọn lọc đôi với vi k h u ẩ n đột biến k h á n g lại thuốc và tă n g hiệu lực rộng rãi hơn đối với một loại vi k h u ẩ n gây bệnh nặng

T uy n h iê n , k h i d ù n g phối hợp h a i k h á n g sin h , có 3 k h ả n ă n g xẩy ra vê m ặ t

Q uy tắ c th ự c h à n h đ ế c h ọ n k h á n g s in h k ế t hợp

K ế t h ợ p th ư ờ n g đ i đ ế n k ế t q u ả c ộ n g lưc:

- B eta la ctam in kết hợp với am inosid (đôi với liên cầu k h u ẩ n trong đó có cầu

k h u ẩ n ruột, trực k h u ẩ n Gr (-)

- Vancomyxin kết hợp vói am inosid (đôi vối liên cầu khuẩn)

Polymycin kết hợp với tetracyclin ha y chloramphenicol (đối vối một số trực

k h u ẩ n Gr (-) như Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa).

- Tetracyclin kết hợp với erythrom ycin (đối với liên cầu khuẩn)

P ristin am y c in với rifampicin (đôi vói tụ cầu khuẩn)

Có 2 cơ ch ế đế giải thích sự cộng lực này:

- Tạo th u ậ n lợi cho một số k h á n g sinh th â m n h ậ p vói vi k h u ẩ n do k h á n g sinh

th ứ hai (như kết hợp penicillin - streptomycin)

- H ai k háng sinh cùng ức c hế vi k h u ẩ n theo con đường chuyển hoá có hai mức tiếp theo nhau

K ế t h ơ p d i đ ế n k ế t q u ả đ ố i k h á n g :

- Các beta la ctam in vói các tetracyclin, các macrolid, cloramphenicol, rifampicin

- Acid nalidixic với các tetracyclin (đôi với cầu k h u â n ruột)

- Erythrom ycin với spiram ycin ha y lincomycin (đối với một sô' tụ cầu khuẩn)

- Aminosid với cloramphenicol (n h ấ t là đôi với các Proteus)

D in h l u ậ t J a w e t z

N hững kết quả thực nghiệm nói trê n xác n h ậ n định lu ậ t JAW ETZ p h á t biểu

n h ư sau:

a Sự kết hợp hai kháng sinh hãm khuẩn thường chỉ là cộng hợp.

b Sự kết hợp một kháng sinh diệt khuẩn với một kháng sinh hãm khuẩn có thể đi đến kết quả đối kháng.

c Sự kết hợp hai kháng sinh diệt khuẩn có thể cộng lực.

Thực tế lăm sàng cho biết:

1 Kết hợp hai k h á n g sinh là đủ (tr á n h kết hợp nhiều k h á n g sinh)

2 Một sô' bệnh dùng k h á n g sinh kết hợp đem lại lợi ích lâm sàng (viêm m àng , tim, nhiễm k h u ẩ n nặng, n h ấ t là nhiễm k h u ẩ n huyết, có trực k h u ẩ n Gr (-),nhiễm k h u ẩ n đã k h á n g n h iề u k h á n g sinh)

19

3 T rá n h dù n g kết hợp hai k h á n g sinh đối kháng.

4 Người ta thường nghĩ dùng k ế t hợp k h á n g sinh có thê giảm liều mỗi k h á n g sinh đó, n h ư vậy sẽ giảm nguy cơ bị ngộ độc Thực ra không phái vậy, giảm liều từng k h á n g sinh thường dẫn đến h à m lượng không đủ trong các dịch Ngược lại, nguy cơ ngộ độc của hai k h á n g sinh dùng kết hợp cùng một lúc

có th ể cộng hợp, đôi khi gây tă n g độc tín h Sự kết hợp k h á n g sinh còn tạo

th u ậ n lợi cho vi k h u ẩ n đã k h á n g nhiều k h á n g sinh, n h ấ t là có plasm id, lại

k h á n g thêm k h á n g sinh khác

T óm la i: T hầy thuốc và người bệnh nên h ạ n chê sự k ế t hợp k h á n g sinh ở một

số trường hợp có chi định rõ ràng

B.3 TAI BIẾN CỦA KHÁNG SINH NGVST

Có 3 loại tai biến

- Do vi k h u ẩ n : Ví dụ: u ố n g tetracyclin diệt m ấ t tạ p k h u ẩ n của hệ tiêu hoá

- Do dị ứng Ví dụ: Điển h ìn h là dị ứng do penicillin

Ngộ độc Ví dụ: Rifampicin gây tai biến ỏ gan

Thể hiện của các ta i biến trên:

1 Tai biến do vi khuân gắn liền với sự p h á huỷ các hệ vi k h u ẩ n cộng tồn và

th a y thê bằng các hệ khác

Thường khi bệnh n h â n sử dụng các k h á n g sinh có ho ạ t phố rộng (như các tetracyclin, chloramphenicol), chúng phá huỷ hệ vi k h u ẩ n tiê u hoá cộng tồn bình thường ở cơ th ể bệnh n h ân; hệ th a y thê là vi k h u ẩ n k h á n g lại k h á n g sinh (như tụ cầu k h u ẩ n , vi k h u ẩ n ở ruột, trực k h u ẩ n mủ xanh) hay các men Thê hiện ta i biến này n h ư sau:

- Rôi loạn trong chuyển vận ở th ể bá n cấp h a y cấp tín h như: Viêm ruột non - đại t r à n g do tụ cầu k h u ẩ n , viêm ruột non - đại tr à n g m à n g nhầy

- Tổn thương da - niêm mạc do thiếu v ita m in hay p h á t tr i ể n bệnh nấm

- Một th ế hiệ n khác của sự biến đổi hệ vi k h u ẩ n là sự lựa chọn của chủng vi

k h u ẩ n kháng Đó chính là vấn đê nh iễ m các chủng đa k h á n g thường gặp ở các cơ sở y tế

- Thể hiện cuối cùng là sự p h â n giải của vi k h u ẩ n sau một đợt điều trị k h á n g sinh liều cao; ví dụ hiện tượng tru y (trạ n g th á i tr u n g gian giữa ng ấ t và kiệt sức) ở bệnh n h â n thương h à n sử dụ n g n h iề u cloramphenicol

2 Tai biến do dị ứng: Thường th ê hiện n h ư sau:

Tai biên có th ể xảy ra ở:

- T h ậ n : Khi sử dụng cefaloridin, các am inosid, các polymyxin

Oc: tiề n đình (chóng m ặt, điếc) do sử dụng các am inosid và vancomycin

Máu: N hư suy tuỷ do nhiễm độc cloramphem icol

- Gan: Khi sử dụng các tetracyclin, rifamficin

- Hệ t h ầ n kinh: Bệnh não bị co g iậ t khi dù n g penicillin cho người suy thận

C á c b iệ n p h á p đ ê p h ò n g d ị ứ n g v à n g ộ độc:

- C hú ý đặc biệt tới bệnh n h â n suy gan th ậ n , có th a i, trẻ em và trẻ sơ sinh

- Có biện pháp theo dõi trê n lâm s àn g (ví dụ: Hỏi bệnh n h â n uổng k h á n g sinh

am in o sid hay vancomycin có th ấ y chóng m ặ t không)

Làm t e s t sinh hoá (ví dụ: Theo dõi công thức m áu cho bện h n h â n khi sử dụng cloramphenicol)

- Theo dõi nồng độ k h á n g sinh trong h u y ế t th a n h (để chắc ch ắn nồng độ đó dưới mức gây ngộ độc)

B.4 SỬ DỤNG KSNGVST TRONG PHÒNG BỆNH

C hính trong phạm vi này m à người ta đã mắc nhiều sai lầm trong sử dụng

k h á n g sinh

Thường y giới có k h u y n h hướng điếu trị k h á n g sinh trước khi bệnh nhiễm

k h u ẩ n p h á t ra, hoặc ơ một bệnh n h â n trong tìn h tr ạ n g bệnh lý có nguy cơ nhiễm

k h u ẩ n cao (trường hợp một số người gọi là liệu pháp k h á n g sinh đê p h ủ đầu), hoặc

sỢ bội nh iễ m sau ph ẫu th u ậ t ha y sử dụng th iế t bị y tê (một sô người gọi là liệu

ph áp k h á n g sinh đế lót)

N h ư n g trước khi quyết định tro n g các trư ờ ng hợp trên, cần phải t r ả lời haicầu hỏi s a u đầy:

ỉ Hiện có thè dùng kháng sinh đẽ phòng bệnh không?

2 K háng sinh đê phòng bệnh có trở ngại gì?

• Để t r ả lòi câu hỏi th ứ n h ấ t ta c ần nhớ là tro n g n h ữ n g n ă m đ ầ u tiên sử dụng

k h á n g sinh, người ta chưa lường trước được vấn đê k h á n g sinh bị k h á n gthuôc Kinh nghiệm thực tê cho th ấ y kh ả n ă n g kỳ lạ của vi k h u ẩ n trong thích ứng với thuốc k h á n g khu ẩ n

Kết lu ậ n hiện nay là chỉ sử d ụ n g k h á n g sinh đê phòng bệnh ở trường hợpnhiễm các vi k h u â n còn m ẫ n cảm với k h á n g sinh như: liên cầu khuẩn, phê cầukhuân, m à n g não cầu, vi sinh v ậ t kỵ khí Gr (+) (đặc biệt là Clostridium gây bệnh hoại th ư sin h hơi) Phòng bệnh b ằ n g k h áng sinh đã trở th à n h không chắc chắn đôi với tụ cầu k h u ẩ n và vô ích đôi vối các bệnh nhiễm trực k h u ẩ n G r (-)•

• Đê tr ả lời câu hỏi th ứ hai, ta th ấ y có hai trở ngại chính:

- Cho b ả n th â n bệnh nhâ n , sử d ụ n g k h á n g sinh để phòng bệnh gây nguy cơ ngộ độc với từng loại k h á n g sinh

21

- D ù n g k h á n g sin h rộng rãi có th ể p h á t triể n sự đê k h á n g của các vi khuẩn

S a u đ â y là cá c c h ỉ đ ị n h c h ín h d á n g trong biện p h á p k h á n g sinh dê p h ò n g bệnh:

Trong p h ạ m ui y học:

- Đề phòng tá i p h á t b ệ n h th ấ p khốp bằng penicillin vì vi k h u ẩ n gây bệnh là liên cầu k h u ẩ n A luôn n h ạ y cảm với Penicillin G liều thâp, và k h á n g sinh này

c ũ n g có h o ạ t phổ hẹp

- Đôi với b ệ n h n h â n tim phòng bệnh viêm m à n g tim, khi chữa bệnh ră n g

m iệng (tiêm P enicillin G r (+) để chống liên cầu k h u ẩ n ở miệng) khi sử dụng

th iế t bị y tê h a y can th iệp vê niệu khoa, chông cầu k h u ẩ n ruột (dùng Penicillin k ế t hợp vối streptom ycin hay gentam icin)

- P h ò n g b ệ n h viêm m à n g não tuỷ có thể dù n g một k h á n g sinh có hoạt phô hẹp

và có tác d ụ n g vối m à n g não cầu (như thuốc k h á n g sinh spiramycin)

- P h ò n g bện h bạch h ầ u (bằng Penicillin G h a y erythrom ycin)

Trong p h ạ m vi p h ẫ u th u ậ t hay hồi sức:

Có th ê d ù n g k h á n g sinh liệu pháp chông trực k h u ẩ n Gr (+) kỵ khí thuộc nhóm

Clostridium (gây bện h nhiễm k h u ẩ n ta n máu, sa u khi sẩy thai và hoại th ư sinh hơi) tro n g t ấ t cả các trư ờng hợp có nguy cơ cao bội nhiễm như sẩy thai, gãy xương

mở ố gãy th ô n g ra ngoài, Penicillin G là k háng sinh được kê đơn, thông thường có tác dụng với các vi k h u ẩ n này

B.5 LỰA CHỌN KSNGVST TRONG LÂM SÀNG

Kê đơn cho sử d ụ n g KSNGVST là k ế t quả p h â n tích có hệ thống, căn cứ vào thực t r ạ n g của b ệ n h n h â n , loại vi k h u ẩ n gây bệnh và thuổíc có thê dùng

Có 3 giai đo ạn cần tiế n h ành:

- Biện lu ậ n về chỉ đ ịn h d ù n g k h á n g sinh

- Lựa chọn và kê đơn c h ính thức

- Theo dõi và cho n g ừ n g thuốc

B i ệ n l u ậ n về c h ỉ d i n h d ù n g k h á n g s i n h

Có 2 lý do ch ủ yếu k h iế n ta th ậ n trọng trong việc sử dụng KSNGVST:

1 M ột số k h á n g s in h có độc tín h rõ rệ t

2 D ù n g k h á n g s in h t r à n lan sẽ giảm hiệu lực vì tạo vi k h u ẩ n k h á n g thuốc

Q uyết đ ịn h sử d ụ n g k h á n g sinh phải dựa tr ê n cảc lý do thực tê r ú t ra từ:

Lựa chọn kháng sinh có tác dụng đ ể kê đơn:

Lựa chọn đầ u tiên là hoạt phố của các k h á n g sinh khác n h a u (theo lý thuyết) Thực tê ở từng nước và ỏ thời điểm n h ấ t định, các vi k h u ẩ n có th ể còn m ẫ n cảm với

k h á n g sinh, có loại vi k h u ẩ n có m ẫ n cảm r ấ t giói h ạ n vói loại thuốc này

Thực hiện k h á n g sinh đồ thường là cần th iế t trong n h iề u trư ờ ng hợp, có th ể chỉ cần đơn giản k h á n g sinh đồ thực hiện bằng phương p h á p d ù n g đĩa bẹt để xác định tác dụng hãm k h u â n của k h á n g sinh

Cuối cùng, cần sử dụng quy tắc lựa chọn k h á n g sinh dựa tr ê n sự tiến hoá của vi

k h u ẩ n theo hướng k h á n g thuốc KSNGVST (đã nói ở p h ầ n Bl)

T h eo d õ i v à n g ừ n g d i ề u t r ị

Có hai khả n ă n g xảy ra:

• Trường hợp hiệu lực thuốc tỏ ra thuận lợi: Ta th â y các triệ u c h ứ n g b ệ n h lý và nhiễm k h u ẩ n m ấ t đi Khi đó, vấn đê đ ặ t ra là p h ả i sử d ụ n g k h á n g sin h baolâu và bao giờ ngừng thuốc

Khó có thê có một phác đồ điều trị c h ung m à p h ả i xét từ n g bệnh, th ậ m chí từng bệnh nhân Điều cần t h iế t là phải ngừng k h á n g s in h đột ngột, chứ không phải giảm d ầ n vì như vậy tỷ lệ k h á n g sinh tro n g m áu sẽ thâ'p hơn nồng đô ức c h ế

vi k h u ẩ n và n h ư vậy không có hiệu lực điều trị

• Trương hợp điều trị không có kết quả: Chưa h ẳ n đã có sự khô n g p h ù hợp giữa các test tro n g phòng th í nghiệm và tác dụng c ủa thuốc tro n g cơ thể

Khi đó, người ta tìm nguyên n h â n trong 3 thông số đã nói tro n g p h ầ n kê đơn; dê tiện theo dõi, ta xem xét từ ng thông số theo tr ậ t tự đảo nghịch:

- Có thê có triệu chứng sốt lâm sàng

Do phản ứng tiêm tĩnh mạch, n h ấ t là khi không d ù n g kim tiêm m à d ù n g ống thông tĩnh mạch

Thuốc không dung nạp Thường do các penicillin gây ra, n h ấ t là meticillin gây hội chứng sốt "giả nhiễm k h u ẩ n huyết"

Dĩ n h iê n t a p h ả i th e o dõi cả các t r i ệ u c h ứ n g k h ô n g d u n g n ạ p k h á c n ữ a

c ủa thuốc

23

- Ỏ nhiễm k h u ẩ n hãy còn.

Có th ể do:

+ Thuốc không tác dụ n g đến vi k h u ẩ n (u nang, áp xe, viêm tĩn h m ạ ch sâu), thuốc không đi tỏi ố nhiễm k h u ẩ n Khi đó, phải dù n g k h á n g sinh t ạ i chỗ dùng dường dẫ n lưu, đôi khi ph ả i dù n g p h ẫ u th u ậ t

+ Nồng độ thuốc trong m áu ha y mô k h ông đủ để diệt k h u ẩ n (liều dùng thấp, cách sử dụ n g thuốc không t<ất)

- Vê bản thân vi khuẩn: C húng ta p h ả i đ ặ t r a nhiều câu hỏi

Có th ậ t vi k h u ẩ n gây bệnh đã được ph ân lập và được đem ra xét nghiệm không (rấ t có th ể do kỹ t h u ậ t ph ân lập không vô kh u ẩn ) hoặc chỉ có k h á n g sinh dồ tông

q u á t trên tạ p k h u ẩ n kép

Sau khi đã gạt bỏ các sai lầm trê n có thể xẩy ra, còn hai điều kiện sau là m điều trị k h á n g sinh th ấ t bại:

1 K hả n ă n g lựa chọn một loại vi k h u ẩ n đã k h á n g th u ố c (đột biến h a y đã

th u được sự đề k h á n g plasm id) Việc n à y ít xẩy r a n h ư n g vẫn có kh ả

n ă n g n h ư vậy

2 Có một số trường hợp (như khi viêm m à n g trong tim) một số vi k h u ẩ n trong

0 bệnh đã ngừng p h á t triển hoặc biến đôi đến mức không đáp ứng cách điều trị n h ư các vi k h u ẩ n đã p h â n lập ban đầu Khi đó th a y đổi k h á n g s in h có thế có hiệu lực

Hiện đã p h á t hiện ra hơn 4000 k h á n g sinh chiết ra từ nấm và vi k h u ẩ n , hơn 30.000 k h á n g sinh bán tổng hợp Thực tê mói có khoảng 100 k h á n g sinh dượ-c dùng trong y học 0 các cửa hiệu thuốc, tê n biệt dược của từng h ã n g sản xu ấ t có rất nhiêu, gây nhiêu khó k h ă n cho người sử dụng vồ cả cho y giỏi Thực ra, chỉ có khoảng 50 KSNGVST đầu loại làm cơ sở cho các biệt dược đó

N hiều k h á n g sinh nói trê n có điểm tương đồng về cấu trú c hoá học, từ dó có cơ chê tác dụ n g c hung và ho ạ t phổ gần giống n h a u T rên các tiêu c h u ẩ n n à y các KSNGVST có th ể xác định 7 nhóm:

• N h ó m l Các b e ta la c ta m in (như penicillin, cephalosporin)

• Nhóm 2 Các oligosaccharid hay am inosid

Các thuốc trên, theo tác d ụ n g dược lý thuộc loại k háng sinh chữa bệnh nhiễm

k h u ẩ n không phải bệnh lao Ngoài ra còn các loại KSNGVST k h á n g lao, k háng nấm

Các Monobactam

Hình 1 Công thức tổng quát của nhóm beta lactam

Cơ c h ê tá c d ụ n g c ủ a n h ó m b e ta la c ta m :

K h á n g sinh có cấu trú c beta la c ta m tác d ụ n g trê n vỏ vi k h u ẩ n , n g ă n cản

p h ả n ứ ng sin h tống hợp của các vỏ này, n h ư vậy k h á n g sin h tạo nên tác d ụ n g

( — c ' ) lại gắn thêm một chuỗi acid a m in nữa.

OH

Lấy ví dụ tổng hợp peptidoglycan ở tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus): giai đoạn 1 tạo th à n h một đơn vị glycoprotein; giai đoạn 2 gắn thêm chuỗi p e n tap e p tid nhò tác dụ n g của các men ở màng

C hính giai đoạn 2 là đích tấ n công của k h á n g sinh beta lactam, đóng vai trò ức chê cạnh tra n h đốì với men

Cơ c h ê k ì m vi k h u â n

Các tác dụng kìm vi k h u ẩ n r ấ t phức tạp, k h á n g sinh phải ức chế được men trọng yếu (cốt tử) của vi k h u ẩ n (ví dụ men DD carboxypeptidase của vi khuẩn

Escherichia coli bị ức chê r ấ t m ạnh bởi k h á n g sinh Penicillin G)

Một protein men có nhiều chức n ă n g và các protein có cùng m ột hoạt tín h men lại có m ẫn cảm khác n h a u với các k h á n g sinh có cấu trúc beta lactam

Người ta dã có thể’ xác định trê n một số vi k h uẩn, cấu trúc nào có m ẫn cảm cao dôi vối beta lactam Ta gọi đó là các protein gắn penicillin (PBP = Penicillin binding proteins) có vai trò của th ụ thê đôi với loại thuổíc này

Trong nghiên cứu cơ chê tác dụng kìm vi khu ẩ n , người ta thấy các k h á n g sinh beta lactam in chỉ tác dụng với các vi k h u ẩ n dan g p h á t triển, còn các vi khuẩn

"đang nghỉ ngơi" không chịu tác dụng của thuốc vì chúng không tổng hợp màng ngoài Có một số ít vi k h u ẩ n không có m à n g ngoài, có thê sống sót ở môi trường có các beta lactamin

Cơ c h ê d i ê t k h u ẩ n :

Ngoài tác dụng kìm k h u ẩ n đã nói trên, công trìn h nghiên cứu của Tomasz trê n các phê cầu k h u ẩ n cho th ấ y các b e ta la ctam còn tác dụng diệt k h u ẩ n (chỉ trừ một vài loài vi khuẩn)

Bình thường men tự tiêu th u ỷ p h â n peptidoglycan (đã nói trên) là murein hydrolysase bị ức chế bởi nhóm cholin của các acid teichoic gắn ở màng

9f}

26

Khi gặp k h á n g sinh beta lactam in, men tự tiêu này được giải phóng, gây nên sự rối loạn peptidoglycan và gây nên tác dụng diệt khuân.

T rên các tụ cầu k h u ẩ n vàng và trực k h u ẩ n coli (Escherichia coli), người ta củng

th ấ y các beta lactam có những tác dụ n g sau đây:

Gây rối loạn sự tống hợp peptidoglycan do các k h á n g sinh này gắn vào các protein đặc biệt đã nói ở trê n (PBP: penicillin binding protein) và giới hạ n tác

d ụ n g của các men tra n s p e p tia s e và carboxypeptidase

H oạt hoá các men th u ỷ p h â n và các men này có vai trò chính trong tác dụng diệt khu ẩ n

Vì sa o cá c vi k h u ẩ n k h á n g la i k h á n g s in h b eta la c ta m in ?

Có 2 kiểu k h á n g thuốc:

K h á n g tự nhiên do nhiễm sắc thể

K háng th u được do vi k h u ẩ n đột biến hay có sự chuyên vận các plasmid

Cơ chê của các kiêu k h á n g thuõc này đều giõng nhau:

- S ả n sinh ra men làm m ấ t h o ạ t tính của k h á n g sinh (n h ấ t là các men betalactam ase)

M àng ngoài của vi k h u ẩ n không th ẩ m th ấ u (ở vi k h u ẩ n Gr (-) nên k h á n g

s in h beta lactam không tiếp cận tới peptidoglycan đế tác dụng

- Các men tự p h â n ly th a y đối tác dụng nên ngăn cản tác dụng diệt k h u ẩ n

Các k h á n g sinh khác nhau, ngoài n h á n h th ẳ n g R, còn có 3 tr u n g tâm b ấ t đối ỏ

C2, C5 và C6 cần th iê t dể th ể hiện tác dụng k h á n g sinh trong không gian, p h â n tử

2 vòng có cấu trú c "một cuôri sách mới"

* *

R — c o — NH H H

'C O O H

27

D a n h p h á p

Trong hệ thống quốc tê IUPAC, các penicillin được coi n h ư dẫ n c hất của bicyclo [3.2.0] heptan; carbon 1 và 4 được th a y t h ế bằng Nitơ (aza) và lưu huỳnh (thìa)

4

Vậy các penicillin là am id - 6 của acid (3S,5R, 6R) amino - 6, dimetyl -3,3, 0 X 0 -

7, thìa - 4, aza -1, bicyclo [3.2.0] h e p ta n carboxylic

Đôi vói mỗi penicillin, tiếp đầ u ngữ amino -6 được th a y t h ế bằng n h á n h tương ứng Ví dụ đôi với Penicillin G, người ta sử dụng n h á n h (phenylacetamiđo)

N hằm mục đích đơn giản hoá, người ta coi các penicillin n h ư n h ữ ng amid của acid amino 6 penicillinic(có th ế viết t ắ t theo tiếng Anh là 6 - APA) Khi đó, Penicillin G là acid phenylacetam ido -6 penicillanic

Theo tên chung quốc tê (D.C.T) các penicillin dẫn chất của 6 - APA có đuôi:

- cillin và thêm tiếp vĩ ngữ gợi ý một th à n h p h ầ n cấu trúc hoá học

Đ iể u c h ế p e n ic illin t h iê n n h iê n

Trong r ấ t nhiều penicillin th iê n n hiên khác n h a u ở gốc R acyl hoá acid amino -

6 penicillanic chỉ có 2 c hất được d ù n g trong điều trị là:

- Penicillin G hay benzylpenicillin với:

- Penicillin V hay phenoxym etyl penicillin với:

H ai c h ấ t này vẫ n th u được b ằ n g kỹ t h u ậ t vi s in h là nuôi cấy nấm

P é n ic illiu m n o ta tu m

S ơ đ ồ s i n h t ổ n g hơp

Các vi sinh thế bước đầu sinh tổng hợp ra một tripeptid giữa acid L - alpha aminodipic, L - cystein và L - valin Tripeptid này đóng vòng th à n h isopenicillin N Cuôi cùng men acyltransferase súc tác ph ản ứng thê n h á n h th ẳ n g bằn g gôc acyl hoá acid amino 6 - penicillanic

28

H iểu rõ sơ đồ này, các n hà s ả n x u ấ t đã dùng các c h ấ t mồi trong môi trường cấy

để tă n g hiệu s u ấ t của sinh tổng hợp hưỏng theo một loại penicillin n h ấ t định

Hình 3: Sinh tổng hợp các penicillin bằng nấm pénicillium:

Acid L - a amino adipic

« L - cystein

! H COO' I

L - valin

TRIPEPTID

Đóng vòng - ►

Sau đây là những cải tiến chính:

- D ùng c h ấ t mồi trong môi trư ờ n g nuôi cấy n h ư acid phenylacetic C6H 5 - CH 2 - COOH hay am id của acid này, để tă n g hiệu x u ấ t tro n g s ả n x u ấ t Penicillin G

- Chọn giống nấm Pénicillium b ằ n g cách đột biến (bằng tia X, tia tử ngoại v.v ) Kỹ t h u ậ t này cho phép tă n g hiệu x u ấ t b a n đ ầ u của giống nấ m đ ầ u tiên

từ 60mg/l tới 20g/l vối giông n ấ m hiện được sử dụng

- Đôi với Penicillin V, người ta d ù n g c h ấ t mồi là acid phenoxyacetic C6H 5 - 0 -

C H 2-C O O H

29

Trong nghiên cứu, các nhà khoa học đã tổng hợp được toàn ph ần Penicillin V

n h ư ng các nguyên lý này mới được sử dụng để tổng hợp các cephalosporin ( s ẽ giới thiệu ở ph ần dưói)

C ác p e n ic illin b á n tổ n g hợp

Từ 1950, các n h à dược học và hoá học đã b á n tổng hợp nhiều loại Penicillin mới

có nhiều đức tính hơn penicillin thiên nhiên, theo 3 hướng chính:

- Penicillin uống, chịu được tác d ụ n g của dịch vị hay th ả i t r ừ chậm

- Penicillin k h á n g được men beta la c ta m a s e do vi k h u ẩ n tiế t ra

- Penicillin có ho ạ t phổ rộng, hướng vào vi k h u ẩ n G r (-)

K ỹ t h u ậ t s ả n x u ấ t g ồ m 2 g i a i đ o a n :

1 Điều chê 6 - APA: Thường dù n g phương ph áp lên men trong môi trường không có chất mồi (phương pháp tốt n h ấ t có hiệu xuâ’t cao là đi từ benzylpenicillin):

- Từ Penicillin G (thu được bằn g phương p h á p lên men) có th ể tác dụ n g với

m en acylase (ví dụ lấy từ các loài vi k h u ẩ n Escherichia) để dẫ n tới 6 - APA

- Cũng từ Penicillin G nói trên: d ù n g p h ả n ứng hoá học nhẹ n h àng để khử nhóm acyl mà không ản h hưởng tới vòng b e ta la c ta m a s e (ví dụ: Tác dụng của

dimetyldiclorosilan, pentaclorid pho sp h o r ở - 40°c, tiếp theo là phản ứng th u ỷ

p h â n vói b utanol cũng có n h iệ t độ -40°c, sa u đó là tác dụng của nước ở 0°C).

Penicillin G

' COOH Acid amino - 6 - penicillanic

2 Acyl hoá 6 - APA: Người ta thường sử dụng các clorid acid trong môi trường aceton, với trim etylam in để loại HC1 tạo th à n h :

R - COCI -►

Et3N

COOH

L ý h o á tín h c ủ a c á c p e n ic illin

ơ dạng acid hay muối, các penicillin thường ở dạng bột trắng

Về lý tính: Có xác định các nhóm chức trê n phổ tử ngoại, phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ h ạ t n hân 'H

Ve hoá tính: Khi sử dụng thuốc c ần lưu ý đến các tính chất sau:

Nhóm - COOH ở vị trí 2 cho trị số pKa giữa 2,50 và 2,75 tuỳ theo nhóm t h ế R

Hộ quả là:

- Có th ể tạo muối Na và K r ấ t t a n trong nưốc

- Tạo muối với amin: T ính c h ấ t này được sử d ụ n g đế tạo các d ạ n g thuốc chậm tiêu n h ư penicillin procain, penicillin benzathin Sự tạo muôi vối am in có thể gây nên hiện tượng tương kỵ thuốc khi hỗn hợp trong cùng một bơm tiêm một penicillin với k h á n g sinh khác có tín h base như am inosid hoặc các thuốc khác có tín h base, các alcaloid v.v

Chúng ta có thế kiếm nghiệm toàn diện các k h á n g sinh penicillin sau đây bằng cách tra cứu Dược điển P h á p xu ấ t bả n lần th ứ 10:

R = c 6 h 5 — CH2— Có benzylpenicillin (muối Natri, Kali với procain, benzathin)

R = c 6 h 5 — o — ch 2— Phenoxymetyl penicillin và muối Kali

R = c 6 h 5 — ch 2— Ampicillin k h a n và ngậm 3 ph ân tử nưốc

CÁC PENICILLIN LOẠI I

Penicillin loại này bao gồm:

- Penicillin G và penicillin V (là 2 penicillin th iê n nhiên)

- Các d ẫn c h ấ t b án tổng hợp có cấu trú c giông hai penicillin trên

1 P e n i c i l l i n G

Có hai loại muối được sử dụng:

- Muôi N a tri và Kali có độ th ả i t r ừ n h a n h quá (thường q u a đường tiểu tiện),

n ên thuốc phải tiêm c hậm vào tĩn h mạch, tiêm tru y ề n liên tục và n h ấ t là vào

am inosid, các am inopenicillin như am picillin, v itam in Bl các b a rb itu ra t v.v ).

2 P e n ic illin V

Penicillin V có gốc phenoxym etyl gắn vào nhóm carboxam id Việc đưa nguyên

tứ oxy vào cạnh n h ân benzen, làm chuỗi th ắ n g có tín h h ú t; như vậy khác với

P enicillin G, Penicillin V giữ được độ bền vững tro n g môi trư ờ n g acid (bằng cách

h ạ n c h ế sự chuyển hoá ra acid penicillenic)

Ví dụ: ở pH = 1,3 và 35°c tro n g alcol 50%, thòi g ian bán h u ỷ của Penic.llin G là 3,5 p h ú t, so với 160 p h ú t ở penicillin V

Vì vậy P en icillin V có th ế d ù n g đế uống n h ư n g có độ s in h k h ả d ụ n g không

C hú thích: 1695 đơn vị quôc tế (IU) = 1 mg Penicillin V

33

3 C ác p e n ic illin lo ạ i I b á n tố n g h ợ p

Ở p h ân tử penicillin V, cạnh nhóm phenoxy có nhóm -CH2- ở vị trí a; th ay 1

nguyên tử hydro của nhóm -CH2- này bằn g các gốc alkyl, ta th u được các kháng sinh bán tổng hợp sau đây:

- T hay h r b ằn g gốc -CH;, ta có p h e n eticillin I

- T h ay H* b ằn g gốc - C2H5 ta có Propicillin

- T h ay H + bằn g gốc -C6H5 ta có P h en b ecillin

P h â n tử Pheneticillin có triể n vọng hơn cả

Còn ở p h â n tử p en icillin G (b en zy lp en icillin ) cạn h n h â n thơm cũ n g có nhóm -CH 2- ở vị tr í ct; th a y n g u y ên tử h y d ro của nhóm -C H 2- này b ằ n g các gốc khác

n h a u hoặc k ế t hợp làm p h ả n ứ ng t h ế vào n h â n thơm , cho đến n ay người ta chưa

đ ạ t được p h â n tử nào d ù n g tro n g y học

- N ồng độ tối đa tro n g m áu của P en icillin G biến đổi rõ rệ t th eo d ạ n g muối sử

d ụ n g và cách tiêm : Muối n a tri tiê m vào bắp th ịt, đ ạ t nồng độ tôi đa sau 30

p h ú t; nếu tiêm tĩn h m ạch, nồng độ cao hơn có th ể đ ạ t được s a u 10 phút,

n h ư n g sa u 1 giờ ta lại th ấ y các tr ị số n h ư khi tiêm vào b ắp th ịt, diều đó có

n g h ĩa là thuốíc có thời gian b án p h â n ngắn

- P enicillin G procain có tỷ lệ tro n g h u y ế t tương th ấ p hơn n h iều , n h ư n g lại kéo dài (thòi gian b án p h â n tới 6 giờ) cụ thể: n ếu tiêm vào bắp th ịt 1 triệ u IU, tỷ

lệ tro n g h u y ế t tương từ 2 đến 4 IU tro n g lm l/2 0 giờ và tỷ lệ còn lại tới 60 giờ

là 0,015 IU /lm l

- Với muối penicillin ben zath in tiêm bắp th ịt, đỉnh cao chỉ x u ấ t hiện sau 24 giờ (1,15 IU/1 ml), nhưng nồng độ 0,015 IU /lm l kéo dài tới 3 - 4 tu ần , đủ để phòng các bệnh nhiễm k h u ẩn liên cầu k h u ẩ n loại B

- Penicillin V d ù n g để uông, h ấp th u không hoàn to àn (nếu uống tro n g bữa ăn,

độ h ấp th u có tăng) Tỷ lệ tro n g h u y ế t tương k h o ản g n h ư k h i tiêm vào bắp

th ịt benzylpenicillin procain

34

Các dẫn chất bán tống hợp của Penicillin V hấp th ụ tốt hơn trong bộ máy tiêu hoá, có tỷ lộ trong huyết tương hơi cao hơn và thời gian bán phân hơi kéo dài hơn.Các penicillin th iê n n h iên liên k ế t vối p ro tein h u y ế t tương k h o ản g 65 - 80%; Các d ẫn châd bán tổng hợp có tỷ lệ n ày cao hơn (ví dụ 90% vói d ẫn c h ấ t clom etoxy củ a Penicillin G).

Đ ô k h u ế c h t á n t r o n g mô:

Độ khuếch tá n trong mô tốt n h ư n g th ấ p hơn so với độ khuếch tá n trong huyết tương; m àng não tuỷ ít th ẩm th ấ u hơn, tỷ lệ khuếch tá n trong dịch não tuỷ thông thường chỉ bằng 1 /1 0 (so vói các tỷ lệ tro n g h u y ết tương)

Các penicillin loại I ít khuếch tá n tro n g nước m ắt, nước bọt, tro n g mô m ắt

Penicillin G thường được sử d ụ n g cho bệnh nhiễm k h u ẩ n ở ta i m ũi họng, đường

hô hấp, mô mềm (như đ inh nhọt, cụm n h ọ t v.v ) Các penicillin G còn được dùng thông d ụ n g trong kết hợp điều trị các bệnh nhiễm k h u ẩ n h u y ết và viêm m àng trong tim Thuốc được dùng để phòng b ện h giang mai, lậu, hoại th ư sin h hơi, th ấp khóp cấp tín h

Penicillin V là thuốc chỉ định đặc hiệu trong các bệnh nhiễm liên cầu k h u ẩ n (hồng n h iệt, phòng bệnh th ấp tim cấp tính; nhổ ră n g ở bệnh n h â n có bệnh van tim),

các bệnh nhiễm phế cầu khuẩn.

Tiêm tĩn h m ạch chậm hay tiêm tru y ền :

- Người lớn: 10 - 20 triệ u IU /ngày

- T rẻ em: 300.000 - 1 triệ u IU /kg th ể trọng/ngày

P e n i c i l l i n G p r o c a i n (tiêm bắp):

- Người lớn: 1 - 3 triệ u IU /ngày

- Chống chỉ đ ịnh cho trẻ em dưới 5 tuổi

35

B e n z a t h i n p e n i c i l l i n (tiêm bắp thịt):

- Người lớn: 1,2 - 2,4 triệ u IU /tu ầ n lễ

- T rẻ em: 0,6 - 1,2 triệ u IU /tu ầ n lễ

Tuy nh iên các dạn g thuốc tiêm ỏ liều cao gây đau ở bắp th ịt, gây viêm tĩn h

m ạch và viêm tĩn h mạch h u y ết khối k h i tiêm tĩn h mạch

ơ bện h n h â n cao tuổi, bệnh n h â n suy th ậ n hay trong thời g ian bị viêm m àng não, dùng liều cao gây kích thích ở hệ th ầ n k in h tru n g ương (lo láng, lẫn tâm th ần ,

ảo giác, co giật)

Các d ạn g thuốc chậm tiê u n h ư P en icillin procain và b e n z a th in penicillin tiêm tĩn h m ạch, đôi khi gây n g hẽn m ạch ở phổi, các tin h th ể procain k ế t tủ a ỏ m ạch não có th ể gây p h ả n ứng ở giác q u an và tă n g h u y ế t áp

CÁC PENICILLIN LOẠI II

Các penicillin loại II có phổ hẹp n h ư n g có th ể k h án g lại m en penicillinase do

m ột số chủng tụ cầu vàng tiế t ra, nên d ù n g để điều tr ị một số bệnh do các vi k h u â n này gây nên

Các Penicillin loại II thường có m ạch th ắ n g cấu trú c cồng kềnh, ngăn cản men

b e talac ta m ase không ph á huỷ được p h ân tử thuốc Ví dụ:

Meticillin: 0 — CH 3

H

36

- Đối vối M e tic illin h a y N a íc illin , người ta cho p h ả n ứ n g 6 APA (6 - a m in o

p e n ic illa n ic acid) với các acid tươ ng ứ n g (dưới d ạ n g clo rid acid h ay

a n h y d rid acid)

Acid dimetoxy - 2,6 benzoic Acid etoxy carboxyhc -1-2 naptaten

- Đối với các isoxazolyl penicillin, người ta cho tác d ụ n g của clorid acid th ê ở vị

tr í tương ứ ng (1) với h y d ro x y lam in để tạo th à n h oxim, s a u đó p h ả n ứ ng vói acety l a c e ta t etyl đưa đến e ste b e ta - dice tonic (2), giai đoạn cuối cù n g là

p h ả n ứng n g ư ng tụ của e ste (3) vối 6 APA để tạo th à n h isoxalylpenicillin (4):

37

COCI + NH2OH c = N — OH + CH3 — CO — CH2 — COOC2H5

Các k h á n g sinh penicillin loại II bển vững tối đa ở pH = 6 (giống Penicillin V)

Độ bền vững của chúng tă n g nhiều khi tiếp xúc với các m en p en illin ase của tụ cầu vàng (ví dụ: Cloxacillin chỉ bị giáng hoá có 1% so với Penicillin G)

T ín h c h ấ t d ư ợ c đ ộ n g h ọ c

Riêng các isoxazolylpenicillin được dù n g để uống; chúng có độ h ấp th u tốt vào ruột, nồng độ tro n g h u y ết tương tă n g rõ rệ t khi p h ân tử có nhóm th ê ở n h ân benzen Nồng độ tối đa đ ạ t được tro n g thời gian 30 và 60 phút, tỷ lệ đó giảm n h a n h

và sau 4 giờ tỷ lệ còn r ấ t th ấ p (n h ấ t là đối với cloxacillin và dicloxacillin) Khi tiêm bắp th ịt, nồng độ cao hơn n h iều (so với cách uống)

M eticillin chỉ dù n g để tiêm n h ư n g có nồng độ tro n g h u y ế t tương r ấ t th ấ p so với các isoxazolylpenicillin (Ví dụ 0,5g dicloxacillin khi uống có nồng độ h u y ết tương ngang với 1 g m eticillin tiêm bắp th ịt)

Thòi gian bán p h â n của các penicillin loại II đều ngắn

Mức độ gắn vào pro tein của h u y ế t tương khoảng 50% đến với m eticillin, cao tối

90 - 100% đối vối các isoxazolylpenicillin

Độ phân phối trong mô gần giống độ phân phối trong mô của các penicillin loại I Các penicillin loại II râ't ít di vào dịch não tuỷ

C hỉ đ ịn h tr o n g đ iể u tr ị

Các penicillin loại II có h o ạt ph ổ hẹp, được sử dụng chủ yếu điểu trị các bệnh nhiễm tụ cầu vàng tiế t ra m en penicillinase n h ư n g chưa k h á n g lại thuổc, các phạm

vi ứng d ụ n g là: ta i m ũi họng, phê q u ản , phổi, da, mô xương, tro n g các bệnh nhiễm

k h u ẩn h u y ết và viêm m àng tro n g tim

- K hi tiêm tĩn h m ạch (tiêm tru y ền )

- Viêm th ậ n mô kẽ (khi d ù n g m eticillin liều cao)

- G iảm bạch cầu tru n g tín h , th iế u m áu ta n m áu (với m eticillin)

- Các isoxazolyl penicillin có halogen tro n g p h â n tử gây độc tín h cho hệ th ầ n

k in h (đôi với cloxacillin) n h ấ t là kh i d ù n g q u á liều, gây độc tín h cho g an bằn g cách tă n g cao m en tra n s a m in a s e

CÁC PENICILLIN LOẠI III

Các penicillin loại III có h o ạt phổ rộng h ay có biến đổi theo hướng có tác dụng với các vi k h u ẩ n G r (-) (mà các penicillin loại I và II ít tác dụng) (trừ các tụ cầu

k h u ẩ n đã nói ở trên)

Các n h à dược học, kh i biến đổi cấu trú c p h â n tử tro n g tổng hợp, cũng mong

m uôn k h á n g sinh penicillin loại III có độ bền vững tro n g acid để dùng thuốc qua đường uống và cách biến đổi cấu trú c n hư sau:

1 Khi th ê carbon a lp h in của nhóm chức carboxam id của p en icillin bằng nhóm - N H 2, người ta th u được các am in o b en zy lp en icillin (như am picillin)

2 N ếu nhóm th ê là -C O O H , ta th u được carboxybenzyl p en icillin (như carbenicillin)

3 N ếu nhóm th ế là -N H C O - N - c o , ta có u reid o p enicillin (như azlocillin)

40