5 su dung thuoc o nguoi cao tuoi

Các yếu tố làm tăng sinh khả dụng khi dùng thuốc qua các đường dùng thông thường khác và những thay đổi do quá trình già hoá được trình bày trong bảng 1.. Trong trường hợp sử dụng đường

AUCev

Sinh khả dụng (F)=

AUCiv

SỬ DỤNG THUỐC Ở NGƯỜI CAO TUỔI

ThS DS Phan Việt Sinh

MỤC TIÊU HỌC TẬP

Qua bài học, học viên cần nắm được:

1 Ảnh hưởng của sự lão hoá đến các quá trình dược động học và dược lực học của thuốc

2 Các thuốc cần hiệu chỉnh liều dùng khi sử dụng cho người cao tuổi

3 Một số kiến thức cơ bản giúp giảm thiểu và phát hiện các phản ứng có hại của thuốc xảy ra ở người cao tuổi

1 ẢNH HƯỞNG CỦA SỰ LÃO HOÁ ĐẾN CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Các quá trình dược động học biểu thị mối liên quan giữa lượng thuốc đưa vào cơ thể (liều dùng, dạng bào chế, tần suất và đường dùng thuốc) và nồng độ thuốc đạt được qua thời gian Những thành phần chính của dược động học là: sinh khả dụng (bioavailability), phân bố (distribution) và thanh lọc (clearance) Các thông số dược động học có sự thay đổi lớn giữa các cá nhân ở nhóm người cao tuổi

1.1 Sinh khả dụng (bioavailability)

Sinh khả dụng (F) là tỷ lệ thuốc đạt được trong hệ tuần hoàn sau khi sử dụng Sinh khả dụng phụ thuộc vào đường dùng thuốc, các thuộc tính hoá học, sự hấp thu và số lượng thuốc bị thải loại (đào thải lần đầu – first pass loss) trước khi vào được đại tuần hoàn Sinh khả dụng của thuốc dùng đường tiêm tĩnh mạch được coi là đạt 100% và không bị ảnh hưởng do tuổi Các yếu tố làm tăng sinh khả dụng khi dùng thuốc qua các đường dùng thông thường khác và những thay đổi do quá trình già hoá được trình bày trong bảng 1 Sinh khả dụng là tỷ lệ diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (area under the concentration-time curve – AUC) khi thuốc được dùng ngoài đường tĩnh mạch

so với khi thuốc được dùng qua đường tĩnh mạch (hình 1), và được biểu diễn dưới dạng phân số hay tỷ lệ % qua công thức:

Sinh khả dụng của một thuốc được sử dụng ngoài đường tĩnh mạch

có thể thay đổi theo tuổi Cùng với quá trình già hoá sự hấp thu thường chậm hơn và vì vậy nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được chậm hơn (Tmax dài hơn) và thấp hơn (Cmax thấp hơn) Tuy nhiên, sự hấp thu thường là hoàn toàn ở người già nên diện tích dưới đường cong (sinh khả dụng) không bị ảnh hưởng Những thuốc hấp thu thuận lợi ở môi trường acid, như ketoconazol, ampicillin, sắt, có thể bị giảm hấp thu từ 5 dến 10% ở người già do sự giảm tiết acid thứ phát liên quan tới tình trạng viêm teo niêm mạc dạ dày Hiện tượng tương tự cũng xảy ra ở những người sử dụng các thuốc làm tăng pH dạ dày, như các thuốc kháng H2 và các thuốc ức chế bơm proton Trong trường hợp sử dụng đường uống các thuốc có chuyển hoá vòng đầu, sinh khả dụng có thể tăng ở người già do sự suy giảm của chuyển hoá vòng đầu

Bảng 1 Các yếu tố liên quan tới sinh khả dụng của thuốc và những thay đổi liên quan tới tuổi

Mô tả Thay đổi do tuổi Mô tả Thay đổi do tuổi

kích thước tiểu phân

Khả năng tan trong lipid Ion hoá

Sự đi ra khỏi lòng ruột

Hấp thu thụ động

Vận chuyển tích cực (VD, sắt, vitamin B12).

P-glycoprotein thành ruột vận chuyển thuốc trở

pH dạ dày có thể

ít acid, thay đổi

sự ion hoá.

nhưng chậm:

- Tăng do thời gian đi qua dạ dày ruột dài hơn

và có thể tăng tính thấm của niêm mạc.

- Giảm do suy giảm sự truyền dịch.

Có thể giảm

Không rõ

Thành ruột chuyển hoá CYP450 Gan chuyển hoá

Không rõ

Giảm 30-50% Hình 1 Mối tương quan giữa nồng độ thuốc trong hệ tuần

hoàn và thời gian sau khi dùng thuốc

lại lòng ruột Dưới lưỡi Khả năng tan

trong lipid Hoạt lực

Di chuyển nhanh vào mạch máu ở phần gốc của lưõi

Không rõ Giảm lưu thông dịch

Không

Trực tràng (tác

dụng tại chỗ hay

toần thân)

Khả năng tan trong lipid Ion hoá

Thay đổi tuỳ thuộc vào các chất có trong trực tràng

Không rõ Giảm lưu thông dịch

Không

Tiêm dưới da Kích thước tiểu

phân (các tiểu phân nhỏ được hấp thu bởi các mao mạch, các tiểu phân lớn được hấp thu bởi bạch huyết) Liên kết protein pH

Sử dụng các chất gây co mạch

Giảm lưu thông dịch

Thay đổi bạch huyết

Không

Ly giải phức hợp thuốc-protein ở hạch lympho

Tiêm bắp Khả năng tan

trong lipid Kích thước tiểu phân (các tiểu phân nhỏ được hấp thu bởi các mao mạch, các tiểu phân lớn được hấp thu bởi bạch huyết)

Chậm (nhanh hơn tiêm dưới da

do hệ mạch máu phát triển hơn)

Không rõ Giảm lưu thông dịch

Thay đổi bạch huyết

Không

Ly giải phức hợp thuốc-protein ở hạch lympho

trong lipid ChậmPhụ thuộc sự

nóng của da

Không rõ Giảm lưu thông dịch

Không

Mũi (tác dụng

tại chỗ hay toàn

thân)

Khả năng tan trong lipid

Giảm lưu thông dịch

Không

Khí dung (tác

dụng tại chỗ hay

toàn thân)

Kích thước tiểu phân:

- Dạng bột

- Dạng dung dịch phun mù (loại và cách sử dụng) Các khí: hệ số phân chia khí

Hấp thu vào tuần hoàn chung ở mức độ tối thiểu

Không rõ Tác dụng của giảm diện tích phế nang, tình trạng viêm nhẹ,

sự không tương thích giữa tốc độ lưu thông khí và tốc độ lưu thông dịch, giảm sự khuếch tán và vận chuyển tích cực qua màng mao mạch phế nang (?)

Phổi chuyển hoá

và thải trừ

Không rõ

Mắt (tác dụng tại

chỗ)

Dạng bào chế:

nhỏ giọt, hỗn

Tối thiểu (sự dẫn lưu qua kênh

dịch, thuốc mỡ mũi lệ)

Sinh khả dụng xác định sự thay đổi liều dùng khi dùng thuốc ngoài đường mạch máu so với khi dùng đường mạch máu Những thuốc có sinh khả dụng thấp thì cần liều cao hơn khi chỉ định dùng ngoài đường mạch máu so với khi dùng đường mạch máu Ở người già có sự giảm chuyển hoá qua gan vòng đầu nên cần giảm liều những thuốc thanh lọc qua gan khi sử dùng đường uống Một số chế phẩm tồn tại ở dạng tiền hoạt động (prodrug), sau khi sử dụng phải trải qua quá trình chuyển hoá để thành chất có hoạt tính, như: codein, propranolol, enalapril, perindopril, simvastatin Với những thuốc dạng này, ở người già cần dùng liều cao hơn để đạt được diện tích dưới đường cong của chất có hoạt tính tương tự như người trẻ

Ảnh hưởng của sự già hoá đối với sinh khả dụng của các dạng bào chế giải phóng hoạt chất biến đổi dùng đường uống (modified release oral formulation - MR) còn chưa được biết Dạng bào chế này có xu hướng giải phóng hoạt chất để làm chậm quá trình hấp thu ở đường dạ dày - ruột Ở người trẻ, men cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) có nhiều ở

tá tràng, sau đó là ruột non, hồi tràng và trực tràng Những thuốc được giải phóng ở phần thấp hơn trong đường dạ dày - ruột sẽ ít bị chuyển hoá tại ruột và do vậy có sinh khả dụng cao hơn Mối liên quan giữa CYP 3A4 trên vách ruột và quá trình già hoá chưa được nghiên cứu Sự hoạt động của các chất mang, P-glycoprotein (P-gp), đưa thuốc qua thành ruột, có nồng độ cao nhất ở hồi tràng, sau đó là trực tràng, ruột non và tá tràng Do vậy, dạng thuốc giải phóng biến đổi (MR) giải phóng thuốc tại vị trí thấp hơn trên đường dạ dày - ruột, có thể ít trải qua chuyển hoá tại ruột và tăng sinh khả dụng Không có sự thay đổi về lượng P-gp trong các microsom ruột ở chuột già Sự thay đổi hoạt động vận chuyển qua màng ở ruột do tác động của tuổi chưa được biết ở người Mặc dù các dạng giải phóng biến đổi (MR) khác nhau thì bị ảnh hưởng khác nhau bởi quá trình già hoá nhưng đều làm tăng sinh khả dụng của thuốc ở người già do sự kết hợp của hai yếu tố: chuyển hoá tại ruột ít hơn và thời gian di chuyển chậm hơn Một số dạng bào chế cần môi trường acid để hoà tan lớp vỏ bao có thể bị ảnh hưởng bởi pH trong dạ dày ruột cao hơn ở một số người cao tuổi Số khác có tốc độ giải phóng hoạt chất hằng định, không phụ thuộc pH và nhu động của dạ dày - ruột ít bị ảnh hưởng do sự thay đổi liên quan tới già hoá

1.2 Phân bố

Thể tích phân bố (Vd) là thể tích giả tưởng mà thuốc được phân bố trong đó để đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp) Vd không phải là một thể tích giải phẫu thực

Số lượng thuốc trong cơ thể

Vd = _

Cp

Vd có thể vượt quátổng thể tích thực của cơ thể người khi thuốc được gắn đáng kể vào

mô Vd được biểu diễn qua công thức:

Số lượng thuốc trong cơ thể là số lượng thuốc có trong cơ thể ngay sau khi một liều thuốc xác định được đưa qua đường mạch máu vào trong cơ thể và chưa kịp thải trừ Do vậy Vd có thể được tính toán qua liều dùng và Cp đạt được ngay sau khi tiêm thuốc vào mạch máu

Thể tích phân bố của một thuốc phụ thuộc vào sự gắn với protein huyết tương, hệ số phân bố mỡ/nước, các thuộc tính gắn với mô và các chất vân chuyển Yếu tố chính quyết định thể tích phân bố là tỷ lệ giữa khả năng gắn với protein huyết tương và khả năng gắn với mô Những thuốc gắn với protein huyết tương mạnh hơn thì có Vd nhỏ hơn, những thuốc gắn mạnh với mô thì có Vd lớn hơn Ví dụ, heparin và warfarin là những thuốc gắn nhiều với protein huyết tương có Vd lần lượt là 5 lít và 8 lít, tương đương thể tích máu Digoxin tan trong nước nhưng gắn mạnh với cơ vân, có Vd là 15 lít Imipramin là một thuốc tan trong lipid và có Vd là 2100lít, lớn hơn rất nhiều thể tích thực của một người 70

kg (khoảng 42 lít) Alendronat có ái lực rất mạnh với bề mặt xương có Vd là 2580 lít Các yếu tố chính ảnh hưởng tới Vd ảnh hưởng của quá trình già hoá được trình bày trong bảng 2

Bảng 2: Các yếu tố quyết định thể tích phân bố và ảnh hưởng của quá trình lão hoá

quan tới tuổi

Ứng dụng trong lâm sàng

Sự gắn với

protein huyết

tương

Những thuốc gắn nhiều với protein thường có khả năng qua màng kém và V d nhỏ

Giảm albumin là chất gắn với những thuốc có tính acid như warfarin, NSAIDs, phenytoin.

glycoprotein là chất gắn với những thuốc có tính base như verapamil, propranolol

Thường không có ý nghĩa thực tế

Các thuộc tính

gắn với mô

Những thưôc gắn nhiều vào

mô có V d lớn

Những thay đối trong cấu tạo cơ thể (như sự tạo thành các khối u, tăng khối mỡ) có thể ảnh hưởng tới V d

Những thuốc gắn với cơ trơn như digoxin, có V d tăng khi tuổi tăng,

vì vậy cần giảm liều nạp

Hệ số phân bố

mỡ/nước Những thuốc tan trong mỡcó thể xuyên qua màng

lipid của tế bào dễ dàng và

có V d lớn hơn những thuốc

Sự tăng tương ứng của phần mỡ và sự giảm phần nước (cơ vân) Vì vậy cùng với quá trình già

Liều nạp của những thuốc tan trong nước, như gentamicin, digoxin cần giảm để tránh độc tính do nồng độ ban đầu của

tan trong nước hóa, những thuốc tan

trong mỡ thì V d tăng, những thuốc tan trong nước thì V d giảm

thuốc cao

Các chất vận

chuyển

Khuếch tấn thuận lợi bị động (đưa thuốc di chuyển cùng chiều gradient nồng độ) Vận chuyển tích cực (sử dụng ATP để đưa thuốc ngược gradient nồng độ)

quá trình vận chuyển.

Những chất vận chuyển bị động gồm các protein vận chuyển anion

tổ chức (Organic Anion Transport Protein – OAT-P) cho benzyl penicillin, digoxin và pravastatin những chất vận chuyển tích cực bao gồm MDR1 (P-gp) cho nhiều cation và các thuốc trung tính, như: digoxin, kháng sinh nhóm macrolid, verapamil.

Thể tích ban đầu của sự phân bố là thể tích máu Sau đó thuốc được phân bố từ máu vào các mô khác nhau với tốc độ tuỳ thuộc vào mức độ tưới máu của mô và khả năng đi qua màng lipid của tế bào hay với các chất vận chuyển tích cực Tính thấm của màng tế bào và vận chuyển bị động có thể tăng theo tuổi và sự suy dưỡng Ảnh hưởng của quá trình già hoá trên sự vận chuyển tích cực chưa được nghiên cứu kỹ ở người Ở chuột có sự thay đổi giữa các mô, cụ thể: tăng số lượng và hoạt tính P-glycoprotein ở gan và các tế bào lympho nhưng không thay đổi ở ruột và nội mạc Do quá trình già hoá thì thể tích phân bố của verapamil (một chất nền của P-glycoprotein) trong não tăng, đi cùng với sự giảm chức năng của hàng rào máu-não Sự tưới máu của mô có thể giảm do già hoá làm chậm quá trình phân bố, đặc biệt ở những mô sự tưới máu không mạnh mẽ như cơ vân và

tổ chức mỡ Tốc độ phân bố vào hay đi ra từ vị trí tác dụng của thuốc có thể quyết định thời điểm bắt đầu có tác dụng hay hết tác dụng của thuốc

Thể tích phân bố quyết định liều nạp (loading dose) của một thuốc Liều nạp là liều cần thiết để đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương như mong muốn (Cp) càng sớm càng tốt, và được tính bởi công thức:

Liều nạp = Cp mong muốn x Vd

Có thể có một sự thay đổi nhỏ về liều nạp ở người cao tuổi do sự thay đổi của Vd như mô tả ở trên Ví dụ, thể tích phân bố của digoxin giảm xấp xỉ từ 7 đến 6 lít/kg do già hoá, có thể do giảm khối lượng cơ vân và giảm sự liên kết của thuốc với cơ vân Do đó, liều nạp nên giảm khoảng 15%

1.3 Thanh lọc (Clearance)

Thanh lọc là tốc độ thải loại một thuốc ra khỏi cơ thể Thanh lọc (Cl) từ mỗi cơ quan thải trừ có thể được xác định bởi công thức:

Cl = Q x E Trong đó Q là tốc độ dòng qua cơ quan và E là hệ số chiết tách Thanh lọc cơ thể là tổng thanh lọc của các cơ quan, và có thể được biểu diễn như sau:

Cltotal = Clgan + Clthận + Clcác cơ quan khác

Trong lâm sàng thì thanh lọc ảnh hưởng tới liều duy trì của thuốc

1.3.1 Thanh lọc gan

Sự thải loại thuốc do gan phụ thuộc vào tốc độ dòng máu qua động mạch cửa gan và chuyển hoá và/hoặc đào thải vào mật Các quá trình liên quan đến thanh lọc ở gan và sự thay đổi do quá trình già hoá được trình bày trong bảng 3

Bảng 3 Sự thay đổi thanh lọc gan do già hoá

Dòng máu qua gan Dòng qua tĩnh mạch cửa

(~80%) và dòng qua động mạch gan (~20%)epam.

Giảm 30-50% Giảm thanh lọc 30-50%

đối với những thuốc có hệ

số chiết tách cao, như morphin và verapamil Ít ảnh hưởng tới các thuốc có

hệ số chiết tách thấp, như: carbamazepin, warfarin, diazepam.

Liên kết protein Chỉ những thuốc tự do mới

được thanh lọc.

Liên kết protein bị ảnh hưởng bởi tình trạng bệnh

lý và cạnh tranh của các thuốc khác.

Albumin giảm: các thuốc

có bản chất acid tồn tại ở dạng tự do nhiều hơn và tăng thanh lọc qua gan.

α 1-acid glycoprotein tăng:

những thuốc có bản chất base tồn tại ở dạng tự do ít hơn và giảm thanh lọc qua gan.

Chỉ có ý nghĩa với những thuốc liên kết protein cao (>90%) và hế số chiết tách gan nhỏ, như: warfarin, phenytoin, diaz

Các tế bào thu dọn Các tế bào Kupffer thu

dọn các thuốc có bản chất

là các protein lớn Các tế bào nội mạc mạch võng gan (LSEC) có thể thu dọn các phần tử nhỏ hơn.

Có thể giảm chức năng thu dọn (nghiên cứu trên động vật)

Không rõ Có thể giảm thanh lọc gan.

Di chuyển vào tế bào gan Di chuyển ngang qua các

tế bào LSEC và màng đỉnh các tế bào gan bằng vận chuyển thụ động hay tích cực.

Thay đổi cấu trúc tế bào LSEC và không gian Disse

có thể làm giam sự di chuyển các thay đổi trong vận chuyển màng tế bào gan không được biết.

Không rõ Có thể giảm thanh lọc gan.

Chuyển hoá Chuyển dạng sinh học

thành những chất dễ tan trong nước hơn, có hoạt tính tương đương, nhỏ hơn hoặc lớn hơn trước chuyển hoá.

Giảm chuyển hoá phase I trên in vivo 30-50% với lão hoá thông thường.

Chuyển hoá phase II không thay đổi ở người già khoẻ mạnh và giảm ở người già yếu.

Có thể thanh lọc không thay đổi ở người già khoẻ mạnh đối với những thuốc trải qua chuyển hoá phase

II bị giới hạn bởi dung lượng.

Di chuyển vào túi mật Vận chuyển tích cực vào

ống mật.

Không rõ Trên loài gặm nhấm có sự tăng bài tiết và

Không rõ

Dịch mật đổ vào ruột non

và thuốc hoặc các chất chuyển hoá được tái hấp thu (chu kỳ gan - ruột) hoặc bài tiết trong phân.

chức năng P-glycoprotein mật.

Những hợp chất được chiết tách chính nhờ gan có mức thanh lọc tại gan phụ thuộc chính vào tốc độ dòng máu qua gan và được biết đến như là “chuyển hoá bị giới hạn bởi đốc độ dòng” (flow-limited metabolism) - Điều giảm ổn định ở người già Thanh lọc gan của những hợp chất chiết tách kém được mô tả như là chuyển hoá bị giới hạn bởi dung lượng (capacity-limited metabolism) vì thanh lọc nội tại (dung lượng chuyển hoá) là bước giới hạn tốc độ và ít bị ảnh hưởng do tuổi già Sự gắn với protein huyết tương có thể còn ảnh hưởng tới thanh lọc của những chất chiết tách kém

Quá trình lão hoá thông thường chỉ là một trong nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng tới thanh lọc gan Ví dụ, thanh lọc gan của những thuốc phụ thuộc lưu lượng máu có thể giảm bởi những bệnh gây giảm dòng máu qua gan (như suy tim), trong khi thanh lọc gan của những thuốc phụ thuộc dung lượng có thể bị tác động bởi những thuốc khác gây kích thích hay ức chế men gan

1.3.2 Thanh lọc thận

Con đường thải trừ thuốc chính diễn ra ở thận Ở thận, thuốc và những chất chuyển hoá của nó có thể trải qua quá trình lọc của cầu thận, bài tiết của ống thận và tái hấp thu ở ống thận Tóm tắt các quá trình này cũng với những thây đổi liên quan tới tuổi và các ví

dụ minh hoá được trình bày trong bảng 4

Bảng 4 Sự thay đổi thanh lọc thận do lão hoá

Quá trình thanh

Lọc ở cầu thận Giảm mức lọc cầu

thận (GFR), không

rõ mức độ, khoảng 10-40%

Chỉ số GFR được sử dụng để điều chỉnh liều duy trì của thuốc ở các bệnh nhân suy thận.

Thanh lọc gentamicin tương quan với thanh lọc creatinin qua công thức Cockcroft-Gault

Bài tiết ở ống thận

(chủ động) Giảm Mức độ giảm có thểlớn hơn sự giảm

mức lọc cầu thận.

Khi sử dụng đồng thời nhiều thuốc sẽ làm tăng nguy cơ tương tác thuốc-thuốc qua việc cạnh tranh chất mang.

Tỷ lệ thanh lọc procainamid/ thanh lọc creatinin giảm do lão hoá

Digoxin được thải loại thông qua sự lọc thụ động ở cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận Nồng độ digoxin huyết thanh tăng khi

sử dụng đồng thời với một số chất ức chế

P-gp, ví dụ: verapamil, erythromycin, amiodaron, spironolacton, atorvastatin Tái hấp thu ở ống

thận (thụ động)

Không rõ Nếu giảm sẽ làm

giảm ảnh hưởng của

sự giảm mức lọc cầu

Những thay đổi trong thanh lọc lithium, giống như với natri, được lọc tự do ở cầu thận và tái hấp thu 80% ở ống lượn gần, tương ứng với

thận trên thanh lọc sự thay đổi của mức lọc cầu thận do lão hoá.

1.3.2.1 Sự lọc cầu thận

Ở cầu thận, thuốc và những chất chuyển hoá của nó được lọc một cách bị động từ các tiểu động mạch hướng tâm qua màng cầu thận để tạo thành một chất siêu lọc của huyết tương ở giữa vỏ của cầu thận Protein huyết tương và các tế bào thì quá lớn để có thể qua được màng cầu thận, vì vậy chỉ những thuốc tự do mới vào được tới cầu thận Tốc

độ lọc cầu thận (GFR) là tổng thể tích sản phẩm được tạo thành qua sự lọc cầu thận mỗi đơn vị thời gian của tất cả các đơn vị cầu thận, và bằng xấp xỉ 120 ml/phút ở người trẻ khoẻ mạnh (~10% tổng lượng máu qua thận) Ở quá trình lão hoá sinh lý, các đánh giá gần đây cho rằng mức lọc cầu thận giảm từ 15 đến 40% Dòng huyết tương thận có hiệu quả (ERPF) giảm nhiều hơn mức lọc cầu thận tương ứng: giảm xấp xỉ 10% mỗi 10 năm từ khi thanh niên đến năm 80 tuổi Ở người già có sự tăng của trở kháng mạch máu thận và

sự giảm đáp ứng với những chất gây giãn mạch

Đánh giá chức năng thận ở người già gặp khó khăn do những chất gây nhiễu Creatinin huyết thanh thường không hữu ích do quá trình tạo creatinin giảm ở người già

do giảm khối lượng cơ vân Phương trình Cockcroft-Gault biểu diễn mỗi tương quan giữa tuổi, cân nặng và creatinin huyết thanh được sử dụng trong lâm sàng để tính độ thanh lọc creatinin:

(x 0,85 nếu là nữ)

Hầu hết các hướng dẫn dùng thuốc đều sử dụng phương trình Cockcroft-Gault để điều chỉnh liều của những thuốc bài tiết qua thận có chỉ số điều trị hẹp theo chức năng thận, như gentamicin, heparin trọng lượng phân tử thấp Tuy nhiên phương trình Cockcroft-Gault được xây dựng từ dữ liệu ghi nhận từ các cá thể nam sử dụng các thuốc thông thường cho các bệnh lý khác nhau, nó có thể không phù hợp hoàn toàn với quá trình lão hoá sinh lý Nhiều tình huống mà sự giảm sút chức năng do tuổi của chức năng thận có thể liên quan tới bệnh nhiều hơn là liên quan tới quá trình lão hoá sinh lý, đặc biệt

là các bệnh: tăng huyết áp, xơ vữa động mạch, suy tim

(140 – tuổi) x cân nặng (kg)

Clcreatinin (ml/phút) == _

72 x creatinin huyết thanh (mg/dL)

Phương trình Cockcroft-Gault có thể cho biết những thông tin về chức năng thận giúp cho việc điều chỉnh liều của những thuốc thải trừ qua thận Liều duy trì của các thuốc có chỉ số điều trị hẹp nên căn cứ vào việc theo dõi nồng độ thuốc và các đáp ứng lâm sàng

1.3.2.2 Bài tiết ở ống thận

Thuốc có thể vào ống thận qua sự bài tiết chủ động Những thành phần không được lọc ở huyết tương và những tiểu phân quá to để vào sự lọc cầu thận qua tiểu động mạch hoạt động tới trước ống thận và ống thận Quá trình bài tiết ở ống thận diễn ra ở chính ở ống lượn gần và dựa vào sự vận chuyển tích cực bởi những bơm đặc biệt cả cho anion và cation Những thuốc gắn với protein hoặc tế bào có thể trải qua bài xuất ở ống thận nhưng không trải qua quá trình lọc ở cầu thận Những chiếc bơm này có thể bão hoà và các thuốc

có thể cạnh tranh để được vận chuyển vào ống thận Có một sự giảm bài tiết ở ống thận cùng quá trình lão hoá ở mức tương đương hoặc mạnh hơn tốc độ lọc cầu thận

1.3.2.3 Tái hấp thu ở ống thận

Những thuốc đã được lọc ở cầu thận hoặc bài tiết ở ống lượn gần có thể được tái hấp thu thụ động từ dịch ống thận ở ống lượn gần và ống lượn xa Sự tái hấp thu diễn ra với các thuốc tan trong lipid và không bị ion hoá, và có thể được thúc đẩy bởi pH của dịch ống thận Sự tái hấp thu thì có mối liên quan ngược với tốc độ dòng tiểu Những thay đổi của tái hấp thu ống thận do lão hoá chưa được đề cập kỹ Chức năng của ống lượn gần nhìn chung là không thay đổi ở người già khoẻ mạnh với khả năng tạo ra erythropoietin gần như bình thường và tái hấp thu natri bình thường ở ống lượn gần Tuy nhiên, chức năng của ống thận nói chung giảm ở người già, khả năng cô đặc hay pha loãng tối đa nước tiểu cũng giảm

1.3.3 Thanh lọc khác

Chuyển hoá thuốc qua cytochrom P450 và con đường liên hợp có thể diễn ra ở nhiều

vị trí ngoài gan Ảnh hưởng của cytochrom P450 ruột đối với sinh khả dụng đã được trình bày trong mục sinh khả dụng và bảng 1 Protease và peptidase có mặt ở mọi nơi trong cơ thể và chuyển hoá các thuốc có bản chất polypeptid như: insulin, errythropoietin, interferon Các esterase trong tuần hoàn còn đóng một vai trò trong chuyển hoá thuốc, gồm acetyl cholinesterase và carbonic anhydrase Những thay đổi của thanh lọc ngoài gan

và thận liên quan đến tuổi chưa được biết

1.4 Nửa đời (half-life)