Đề cương dạng bào chế đặc biệt

- Không tạo tác dụng nhanh như thuốc tiêm tĩnh mạch, thường chỉ thiết kế tạo ra giải phóng chậm, kéo dài.- Dược chất cần tan được cả trong nước và lipid để đi đến được hệ vi tuần hoàn dư

ĐỀ CƯƠNG DẠNG BÀO CHẾ ĐẶC BIỆT

b, Phân loại:

Theo cấu trúc:

- Hệ TDDS chứa màng kiểm soát giải phóng: 5 lớp

+ Lớp Đế, Bình chứa thuốc, Màng kiểm soát giải phóng, lớp dính, lớp bảo vệ

- Hệ TDDS không màng kiểm soát giải phóng: 4 lớp

+ Lớp Đế, bình chứa thuốc, lớp dính, lớp bảo vệ

- Hệ TDDS đơn giản ( kho thuốc đóng vai trò là lớp dính)

+ Lớp Đế, Bình chứa thuốc đồng thời là lớp dính,lớp bảo vệ

Câu 2: Phân tích ưu, nhược điểm của hệ trị liệu qua da So sánh ưu, nhược điểm này với thuốc giải phóng kéo dài dùng đường uống?

là đã qua vị trí hấp thu tốt nhất ruột non

- Bệnh nhân có thể tự sử dụng thuốc Không gây đau, khó chịu khi sử dụng, tăng sự ưng thuận của bệnh nhân

- Giảm tác dụng phụ

- Cho phép ngừng dùng thuốc bất cứ khi nào nếu cần, có thể xử lý độc nhanh

- Có thể dùng thuốc với các loại dược chất sau: thời gian bán thải rất ngắn (oxybutynin…), chỉ số điều trị hẹp, hấp thu qua đường tiêu hóa kém

- Không tạo tác dụng nhanh như thuốc tiêm tĩnh mạch, thường chỉ thiết kế tạo ra giải phóng chậm, kéo dài.

- Dược chất cần tan được cả trong nước và lipid để đi đến được hệ vi tuần hoàn dưới da và thu được tác dụng toàn thân

- Kích thước phân tử đủ nhỏ mới hấp thu được qua da

- Gây khó chịu khi cử động, mặc quần áo

- Giá thành tương đối cao

Câu 3: Phân tích đặc tính lí hóa của dược chất thích hợp với hệ trị liệu qua da?

- Kích thước phân tử nên nhỏ hơn 500 Dalton

- Dược chất cần có độ tan thích hợp trong dầu và nước để thuận lợi cho quá trình khuếch tán trong da Độ tan cần đạt > 1mg/ml

- Phân bố: khả năng phân bố của dược chất được biểu thị bởi log của hệ số phân bố giữa 2 dung môi octanol – nước và được ký hiệu là log P log P xấp xỉ 1- 4 sẽ có xu hướng phân bố tốt qua da

- Dược chất không gây kích ứng da, không ion hóa…

Câu 4: Nêu các thành phần và vai trò của chúng trong công thức hệ trị liệu qua da?

1, Dược chất

Các tính chất lý tưởng của dược chất dùng cho hệ trị liệu qua da:

- Kích thước phân tử nên nhỏ hơn 500 Dalton

- Dược chất cần có độ tan thích hợp trong dầu và nước để thuận lợi cho quá trình khuếch tán trong da Độ tan cần đạt > 1mg/ml

- Phân bố: khả năng phân bố của dược chất được biểu thị bởi log của hệ số phân bố giữa 2 dung môi octanol – nước và được ký hiệu là log P Các dược chất có log P xấp xỉ bằng 1- 4 sẽ có xu hướng hấp thu phân bố tốt qua da

- Điểm chảy: < 200 độ C

- Chỉ số điều trị: mức liều tác dụng càng thấp càng thuận lợi do lượng dược chất qua được hang rào da rất hạn chế DC có mức liều tác dụng thấp < 10 – 20 mg/ ngày

- Thời gian bán thải: Thường thì các dược chất có thời gian bán thải nhỏ hơn 10 giờ, tốt nhất khoảng 3 giờ

là thuận lợi để bào chế dưới dạng TTS

- Thuốc cần có hệ số thấm qua da đạt >0.5.10-3 mg/cm2/h

- Dược chất không gây kích ứng da, không ion hóa…

2, Polyme (tạo bình chứa thuốc)

- Các polymer tự nhiên: Các dẫn chất của cellulose, Zein, gelatin, shellac, sáp, gôm, các cao su tự nhiên và chitosan…

- Các chất đàn hồi tổng hợp: Polybutadien, hydrin rubber, polyisobutylen, silicon rubber, acrylonitrile, butyl rubber…

- Các polymer tổng hợp: Polyvinyl alcol, polyvinylclorid, polyacrylat, polyamide, polyuria,

- Tăng phân bố dược chất vào trong lớp sừng

- Tương tác với protein giữa các tế bào và làm biến tính lớp keratin

Một số chất thường sử dụng:

- Dung môi: nước, các alcol (PG, ethanol, PEG…)

- Chất diện hoạt: tween, span, natri lauryl sulfat

- Các azon: N-acyl hexahydro-2-oxo-1H-azepines; N-alkylmorpholine-2,3-dion

- Ester: isopropylmyristat

- Alcol béo, acid béo: lauryl alcol, limolenyl alcol, acid oleic, acid lauric …

- Sulfoxid: dimethylsulfoxid (DMSO) và alkyl dimethylsulfoxid (alkyl – DMSO)

- Các chất khác: terpen (limonene, carvone, menthol…); Lecithin, natri deoxycholat, L-amino acid, methylpyrolidon

N-4, Lớp keo dính nhạy cảm với áp suất

- Yêu cầu đối với lớp kết dính này là: Cần duy trì kết dính giữa hệ trị liệu và bề mặt da, đảm bảo dính chặt, bền và lâu khi chỉ dùng lực ép của các ngón tay, có thể gỡ bỏ không để lại vết bẩn nào đồng thời sự khuếch tán dược chất không ảnh hưởng đến sự kết dính

- Một số chất được sử dụng rộng rãi như: polyisobutylen, polyacrylat, styrene – butadiene copolymer, sáp paraffin…

- Việc lựa chọn chất kết dính dựa trên một số yếu tố như công thức bào chế Đối với hệ cốt thuốc trong chấtkết dính việc lựa chọn sẽ dựa trong tốc độ thấm của thuốc và chất tăng thấm sẽ khuếch tán qua chất gây dính

- Một lớp keo dính lý tưởng sẽ tương hợp lý hóa và sinh học và không thay đổi sự giải phóng của thuốc

5, Lớp đế:

- Vai trò của lớp đế là bảo vệ hệ TDDS qua suốt hạn sử dụng và khi sử dụng

- Yêu cầu: có cấu trúc phiến mỏng, quan trọng nhất là tính kháng hóa học của vật liệu làm thuốc

- Một số vật liệu dùng làm đế: dẫn chất vinyl, polyethylene, polyester film…

PolyurethanCoTran 9702 Ethylen vinyl

Polyolefin foamScotchpak

9723

PE, PET laminatScotchpak

1109

PE, al vapor coat, PET

6, Lớp bảo vệ lớp dính

- Vai trò: bảo vệ lớp dính

- Yêu cầu: Trơ về mặt học, không thấm dược chất, không thấm nước

- Cấu tạo của liner gồm một lớp đế được làm từ giấy, sợi vải hoặc nút kín và một lớp được làm từ silicon hoặc Teflon

7, Các tá dược khác:

- Các dung môi khác như: chloroform, methanol, aceton, isopropanol, dicloromethan… dùng để pha chế

- Các chất hóa dẻo: dibutyl phtalat, triethylcitrat, polyethylenglycol và propylenglycol được dùng để tạo ra

sự dẻo dai cho tấm patch

Câu 5: Nêu 3 nhóm chất tăng thấm hay được sử dụng trong hệ trị liệu qua da? Phân tích cơ chế gây tăng thấm và mỗi nhóm cho một vài ví dụ các chất cụ thể được dùng?

• Mục đích: làm tăng tính thấm của dược chất qua lớp sừng để đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương

+ Propylenglycol: Ngoài khả năng làm tăng độ tan của dược chất PG còn tác động trực tiếp đến lớp sừng làm thay tính thấm của dược chất qua lớp sừng

- Các ester: Isopropyl myristat

Cơ chế: dung môi thân dầu, có khả năng hòa tan lipid ở lớp sừng => thuốc dễ hấp thu

- Các azon

+ Cơ chế tác dụng các azon này là tương tác trực tiếp với lớp lipid nội bào, do đó làm tăng độ loãng của lớp thân dầu của tổ chức nội bào, do đó làm tăng độ loãng của lớp thân dầu của tổ chức nội bào, do vậy tăng khả năngkhuếch tán, xuyên thấm của dược chất qua da

+ Các chất hay sử dụng gồm: N-acyl hexahydro-2-oxo-1H-azepines ; N-alkylmorpholine-2,3-dion Nồng độ

sử dụng các azon 1-10%

Câu 6: Phương pháp bào chế hệ trị liệu qua da? Lấy ví dụ trên một công thức cụ thể?

Quy trình:

- Bào chế bình chứa thuốc

- Gắn các lớp khác nhau vào bình chứa thuốc.

Ví dụ: Phương pháp bào chế miếng dán Bupoprion có công thức như sau

Release Liner Scotchpak

- Bào chế bình chứa thuốc:

Pha hỗn hợp dung môi aceton:IPA:ethanol

Hòa tan Eudragit E100 ở 25 độ C trong bình kín

Thêm chất hóa dẻo Triethyl citrate

Thêm chất tăng thấm acid myristic

Hòa tan dược chất Bupoprion

• DURO-TAK adhesives: pressure-sensitive và acrylic ester : chất kiểm soát giải phóng dược chất

• 4% N-dodecylazepan-2-one, 6% menthol, 3% isopropyl myristat (1 trong 3 thành phần): chất tăng thấm

• Ethanol : dung môi

• Silicone-coated liner (Scotchpak TM):release liner : lớp bảo vệ lớp dính

• Đế Cotran TM

Quy trình bào chế:

- Bào chế bình chứa thuốc : Hòa tan indipamid, Dro – tak adhesives và chất tăng thấm trong Ethanol.Bốc hơi dung môi tạo thành lớp màng mỏng

- Gắn lớp đế, lớp bình chứa thuốc rồi gắn lớp bảo vệ hoặc theo thứ tự ngược lại

Câu 7: Trình bày các phương pháp đánh giá chất lượng hệ trị liệu qua da?

1 Độ dày

Đo độ dày của patch chứa thuốc bằng thước đo điện tử có chia vạch đến micrometer ở các điểm khác nhau của patch Xác đinh độ dày trung bình và độ lệch chuẩn để đảm bảo độ dày đồng nhất

2 Độ đồng đều khối lượng:

Tiến hành theo phương pháp chung

Các nhà sản xuất hiện nay thường yêu cầu độ đồng đều hàm lượng

3 Hàm ẩm

- Cân và giữ riêng film trong bình hút ẩm chứa calci clorid ở nhiệt độ phòng trong 24h Cân lại film sau một khoảng thời gian nhất định đến khi film có khối lượng không đổi,

- Phần trăm hàm ẩm được tính theo công thức:

% hàm ẩm = (khối lượng đầu – khối lượng cuối)/ khối lượng cuối *100%

4 Khả năng hút ẩm

Cân film và để trong bình hút ẩm ở nhiệt độ phòng 24h Lấy các film này ra và để ở nơi có độ ẩm tương đối 84%

% hút ẩm = (khối lượng cuối – khối lượng đầu) / khối lượng đầu *100%

Cân chính xác một phần film (khoảng 100 mg), hòa tan film trong 100ml dung môi thích hợp để hòa tan hoàn toàn dược chất, sau đó lắc dung dịch lien tục trong 24h, sử dụng hệ thống lắc và ủ ấm Siêu âm dung dịch Sau đó lọc, pha loãng nếu cần và định lượng bằng phương pháp đo quang hoặc HPLC.

6 Thử độ đồng đều hàm lượng

Đạt: ≥ 9/10 patch có hàm lượng 85-115% và <1 patch có hàm lượng 75 – 125%

Nếu có 3 patch 75-125% cần làm lại trên 20 patch Nếu 20 patch có hlg 85-115% thì đạt yêu cầu

Tiến hành trên thỏ khỏe mạnh 1,2 – 1,5 kg

Diện tích bề mặt lưng thỏ được cạo sạch, lau sạch bằng cồn

Dính patch vào đó, sau 24h lấy ra quan sát và phân loại dự trên cơ sở mức độ tổn thương da

10 Nghiên cứu tính thấm qua da in vitro

- Sử dụng bình khuếch tán

- Dùng da bụng chuột đực Wistar, cân nặng 200 – 250g Loại lông vùng bụng sử dụng tong đơ điện, mặt bên trong da được rửa sạch với nước cất, ngâm trong đệm phosphate 7,4 trong 1 giờ

- Mẫu da chuột cô lập được đặt vào cell với bề mặt hướng lên trên ngăn cho Duy trì nhiệt độ 32±0.5

- Một thể tích mẫu được lấy ra từ ngăn nhận ở các khoảng thời gian đều đặn và bổ sung lượng môi trường tương ứng

- Lọc mẫu và xác định nồng độ bằng phương pháp HPLC

11 Nghiên cứu invivo

Trên các mô hính động vật, người tình nguyện

12 Nghiên cứu độ ổn định

Bảo quản ở 40±0,5 độ và 75±5%

Lấy mẫu ở các thời điểm 0, 30, 60, 90 và 180 ngày đánh giá hàm lượng thuốc

13 Một số phép thử khác: peel Adhesion; rolling ball test; thumb tack test…

THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI

Câu 1: Trình bày về đại cương thuốc GPKD (KN, phân loại, ưu nhược điểm, tính chất DC)

a) KN:

- Là thế hệ dạng thuốc mới

- Có khả năng kéo dài thời gian điều trị so vs dạng quy ước nhằm:

 Giảm số lần dùng thuốc

 Nâng cao hiệu quả điều trị

- Thường dùng trong bệnh mạn tính điều trị dài ngày ( bẹnh tiểu đường, cao HA, trầm cảm

b) Phân loại:

- Thuốc TD kéo dài thông thường ( SR, MR, RM, PR, LA, LR) thường là thuốc uống kéo dài 12-24h

- Giải phóng kiểm soát ( CR): duy trì nồng độ dược chất trong vài ngày, hàng tuần ( TS: Hệ điều trị)

- Giải phóng theo chương trình (PR, Chrono R) hàng tuần, hàng năm

- Thuốc TD tại đích: TR, site specific R

c) Ưu nhược điểm:

 Ưu điểm:

- Duy trì nồng độ DC trong máu ở vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu, giảm được tác dụng k mong muốn, tránh được hiện tượng đỉnh đáy

- Giảm số lần dùng thuốc, tránh quên thuốc, bỏ thuốc,… đẩm bảo sự tuân thủ của người bệnh

- Nâng cao được SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn

- Giảm lượng thuốc dùng cả đợt điều trị

 Nhược điểm:

- Nếu có hiện tượng ngộ độc, hoặc có tác dụng k mong muốn thì k thải trừ ngay được khỏi cơ thể

- Đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao

Độ ổn định trong đường tiêu hóa Bền

pKa và khả năng ion hóa ở PH của đường tiêu hóa Không ion hóa ở vị trí hấp thu

Cơ chế và vị trí hấp thu Khuếch tán thụ động và qua lỗ xốp

Kích thước phân tử và khả năng khuếch tán 100 – 400 Dalton

Câu 2: Nêu được nguyên tắc bào chế và cơ chế giải phóng DC của các hệ GPKD?

a) Nguyên tắc bào chế:

- Kéo dài giải phóng DC để kéo dài hấp thu

- Đảm bảo đúng mô hình theo thiết kế

- Dễ bảo quản, sản xuất, tính lặp lại cao

b) Cơ chế giải phóng DC: (4)

 Cơ chế hòa tan

- Màng bao hòa tan:

• Nguyên tắc cấu tạo: DC được bao bởi 1 màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng DC ra khỏi dạng thuốc khi bao các phần DC khác nhau bằng nhiều loại màng bao có độ dày khác nhau, DC sẽ được gp ngắt quãng thành nhiều đợt kế tiếp nhau,

do đó đạt được mục đích kéo dài tác dụng của thuốc Ngoài ra, cũng có thể bao xen kẽ từng lớp DC- màng bao hòa tan

• Nguyên liệu tạo màng:

+ Các polyme thân nước: CMC, Na CMC, HPMC, PVP, gôm, gelatin,…)

+ Các hợp chất có phân tử lượng lớn bị thủy phân, ăn mòn bởi pH hoặc hệ enzyme đường tiêu hóa ( CAP, Eudragit, sáp, dầu hydrogen hóa, )

+ Tá dược và lực nén khi đóng nag hay dập viên

- Cốt hòa tan: ( cốt thân nước và sơ nước ăn mòn)

• Nguyên tắc cấu tạo: phối hợp DC vs 1 polyme thân nước hoặc vs sap hay chất béo, đóng vai trò như 1 cốt mang thuốc sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóngDC

• Nguyên liệu tạo cốt

o Cốt thân nước: TDc phân tử lượng lớn trương nở và hpaf tan trong nước : alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC, HPMC,…

o Cốt ăn mòn: TDc sơ nước: sáp, TDc béo ( alcol béo, acid béo và các ester, dầu hydrogen hóa,…), các polyme ăn mòn theo pH ( Eudragit, CAP)

• Cơ chế giải phóng DC

Cốt thân nước:

+ Cốt thâm nước và hòa tan lớp DC bề mặt cốt

+ Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng DC

+ Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan

+ Dung dich DC khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài

Cốt ăn mòn: sau khi uống, cốt sẽ bị hệ enzym thủy phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột

• Sự gp DC phụ thuộc

o Sự hòa tan của cốt

o Sự khuếch tán của DC qua lớp gel

• Nhược điểm của cơ chế hòa tan:

 Màng bao / cốt dễ bị thay đổi độ hòa tan, làm thay đổi thiết kế ban đầu ( sự hoà tan màng/ ăn mòn cốt phụ thuộc nhiều vào môi trường)

 Khó kiểm soát được sự giải phóng DC

 Khó đạt DĐH bậc 0

 Cơ chế khuếch tán:

- Màng bao khuếch tán

• Nguyên tắc cấu tạo: bao DC bởi 1 màng polyme k tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng DC => dgl hệ bình chứa

• Nguyên liệu tạo màng:

+ Polyme k tan trong nước: EC, Eudragit, polyvinyl acetat,

+ Thêm các chất dẻo: PEG, glycerin, acid stearic, dibutyl sebacat, ) để màng đỡ rách vỡ

+ Thêm chất tạo kênh khuếch tán: PVP, CMC, bột đường, natri clorid) để điều chỉnh tốc độ khuếch tán của DC ( chất này khi vào cơ thể sẽ tan ra tạo lỗ trên màng bao => DC se đi ra ngoài dần dần theo các lỗ)

+ Thêm chất diện hoạt: natrilauryl sulfat, tween, ) để tăng khả năng thấm nước của màng

• Cơ chế giải phóng DC:

+ Mối trg thấm ướt màng, màng trương nở

+ Hòa tan DC trong hệ

+ Dung dịch DC bão hòa qua màng, Khuếch tán qua màng

• Tốc độ gp DC qua màng phụ thuộc:

+ Bản chất DC: KTPT, ái lwujc DC vs màng, độ tan

+ Bản chất của màng: thphan màng khác nhau tạo nên khả năng trương nở và hòa tan khác nhau, tạo nên mật độ và kích thước kênh khuếch tán khác nhau, làm thay đổi khả năng khuếch tán DC qua màng

+ Các sai sót nhỏ có thể dẫn đến khiếm khuyết về màng bao ( rách , thủng, ) đều ảnh hường đến sự

gp DC, làm thay đổi thiết kế ban đầu

+ Các DC tác dụng mạnh, vùng điều trị hẹp, các DC có phân tử lượng lớn, DC ít tan k nên chế dưới dạng màng khuếch tán

- Cốt trơ khuếch tán:

• Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài

• Nguyên liệu tạo cốt:

+ Polyme k tan trong nước như ethyl cellulose, polyvinyl clorid, polyme methyl methacrylat,… thêm 1 số TD vô cơ: dicalciphosphat, calci sulfat,…,

+ Chất diện hoạt để tăng tính thân nước bề mặt cốt

+ Chất tan tong nước tạo các kênh khuếch tán mới cho cốt sau khi các chất này bị hòa tan

+ Dd DC khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa

+ Cốt đã gphong hết DC và được đào thải ra khỏi đường tiêu hóa

+ Khó đạt được sự gphong hằng định theo DĐH bậc 0

 Phối hợp cả 2 cơ chế hòa tan và khuếch tán :

 Cơ chế tạo áp suất thẩm thấu:

+ Nước hòa tan TD thẩm thấu và DC tạo nên 1 áp suất thẩm thấu lớn hơn ngoài màng

+ Dd DC được đẩy qua miệng giải phóng ra môi trường bên ngoài cho đến lúc áp suất thẩm thấu trong và ngoài màng cân bằng

• Quá trình gp DC phụ thuộc:

+ Lưu lượng nước qua màng

+ Độ tan DC

+ Kích thước miệng giải phóng

 Cơ chế trao đổi ion

• Nguyên tắc:

- Là 1 dạng thuốc của cốt k tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc

- Khi bào chế, các DC ion hóa được gắn vs nhựa trao đổi ion Sau khi uống thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi vs các ion trong dịch tiêu hóa:

Nhựa(+)-Thuốc(-) + X- → nhựa(+)-X(-) + thuốc(-)Hoặc :

Nhựa(-)-Thuốc(+) + Y+ → Nhựa(-)-Y+ + thuốc(+)

• Nguyên liệu: thg dùng nhựa sulfonic

• Sự gp DC phụ thuộc

Điểu kiện mtrg tiêu hóa( pH, nống độ ion, nồng độ chất điện giải, )

• Ưu điểm:

Tăng độ ổn định các DC dễ bị thủy phân/phân hủy bởi enzym vì thuốc đã được gắn vào nhựa

Che dấu được mùi vị khó chịu của thuốc

• Nhược điểm

Hệ trao đổi ion khó đạt được sự gp DC hằng định và chỉ áp dụng đối vs các DC ion hóa

Phải bao phức nhựa-thuốc vs màng bao khuếch tán hoặc hòa tan để điều chỉnh tốc độ gp của hệ

Câu 3: Phân tích được 1 số ví dụ về thuốc giải phóng kéo dài.

+ Bột kết tinh trắng đến vàng, không mùi hay hầu như không mùi

Thực tế không tan trong nước, tan trong cloroform, hơi tan trong ethanol 96% và ether

+ Thuốc chống viêm không steroid

- Avicel: Tá dược độn đồng thời là tá dược rã

- Lactose: Chất tạo kênh khuếch tán (tạo lỗ xốp để DC giải phóng)

- PVP: Tá dược dính, thành phần tạo khuôn để liên kết TD độn

- EC: Polymer tạo màng bao ( không tan trong nước)

- DBP: Chất hóa dẻo

- Tween: Chất gây thấm, để DC phân tán trong nước tạo HD

- TiO2, Talc: Tạo độ bớng

Nguyên tắc bào chế: Màng bao khuếch tán ( do các thành phần trong công thức như vừa phân tích ở trên thích hợp

với dạng bào chế này)

THUỐC TÁC DỤNG TẠI ĐÍCH

1 Trình bày khái niệm, mục tiêu, các hướng đưa thuốc tới đích và các hệ đưa thuốc tới đích.

2 Trình bày khái niệm, phân loại, ưu nhược điểm của liposome.

3 Trình bày phương pháp bào chế liposome.

4 Trình bày ứng dụng của Liposome trong dược phẩm và mỹ phẩm.

Câu 1: Trình bày khái niệm, mục tiêu, các hướng đưa thuốc tới đích và các hệ đưa thuốc tới đích?

A Khái niệm:

Giải phóng tại đích (Targetted Release): là thế hệ các dạng bào chế siêu nhỏ, hiện đại nhằm đưa dược chấttới nơi bị bệnh (drug targeting) như tiểu phân nano (nanoparticles) hoặc liposome,… với mục đích giảmtác dụng không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị

B Mục tiêu:

- Bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi của môi trường từ nơi dùng đến đích tác dụng (như pH, enzym…)

- Tập trung nồng độ dược chất cao tại nơi nhiễm bệnh, giảm phân bố thuốc tại các cơ quan lành do đó giảmđược liều sử dụng và TDKMM của thuốc

- Tăng tính thấm của dược chất vào cơ quan đích, tăng tác dụng điều trị của thuốc

- Giải phóng thuốc trong thời gian dài, có kiểm soát, kéo dài được tác dụng của thuốc

C Các hướng đưa thuốc tới đích:

1 Hướng đích thụ động: dựa trên thuộc tính của hệ đưa thuốc và các bệnh lý để ưu tiên tích lũy tại các tổ

- Dựa trên cơ chế thanh thải hệ tiểu phân bằng thực bào để chủ động đưa thuốc tới gan (60-90%), lách 10%) và hệ thực bào… Đồng thời, tổ chức u, viêm là những nơi có quá trình thực bào diễn ra mạnh nhất,

(2-có nghĩa là tập trung nhiều chất mang thuốc nhất và vô tình trở thành cơ quan đích

2 Hướng đích chủ động: dựa trên ái lực đặc biệt của hệ mang thuốc với tế bào đích bằng cách gắn nhóm

hướng đích với các kháng nguyên của tế bào u, gắn với các peptid, gắn với các ligand chuyên biệt của tếbào đích…

Vd: chất mang glycoprotein gắn với receptor protein đặc hiệu trên bề mặt tế bào

- Dùng hệ điều kiện ngoài cơ thể chất mang tới đích Vd: hệ chất mang từ tính được điều khiển tới đíchbằng một từ trường ngoài cơ thể

 Nhìn chung, thuốc được đưa tới đích theo 3 mức độ khác nhau:

+ Phân bố tại lớp mao quản xung quanh vùng bị bệnh do kích thức tiểu phân chất mang (phân bố tới cơquan bị bệnh)

+ Tác dụng tại nhóm tế bào đặc hiệu (như tế bào u) do khả năng liên kết đặc hiệu của chất mang với tếbào (phân bố tới nhóm tế bào bị bệnh)

+ Tác dụng tại nội bào do khả năng xâm nhập vào nội bào của phức hợp thuốc- chất mang (phân bố trongnội bào)

D Các hướng đưa thuốc tới đích:

- Là những hệ điều trị phát triển ở mức độ cao hơn thuốc tác dụng kéo dài

- Hệ đưa thuốc tới đích (Hệ tiểu phân) là những chế phẩm bào chế trung gian hình cầu (hoặc gần cầu) cókích thước từ hàng chục nm đến hàng nghìn µm với cấu trúc dạng cốt (matrix) hoặc màng bao (resevoir).Khi dùng, hệ tiểu phân được đưa vào các dạng bài chế khác nhau như bột, nang cứng, viên nén, hỗndịch… để uống, để tiêm hay dùng ngoài.

- Phân loại: vi nang, siêu vi nang, vi cầu và siêu vi cầu

1 Hệ tiểu phân Micro: là hệ chứa các tiểu phân hình cầu có kích thức thông thường từ hàng chục đến hàng

trăm µm, gồm vi nang và vi cầu

a, Vi nang: là hệ tiểu phân có cấu trúc màng bao, kích thức từ hàng chục đến hàng nghìn µm, bao gồm vỏ bao

quanh nhân dược chất rắn hay lỏng

- Phân loại: + loại hình cầu gồm 1 nhân được bao bằng 1 vỏ bao liên tục

+ loại hình dạng không xác định có nhiều nhân.

- Thành phần:

+ Dược chất: được bào chế dưới dạng vi nang rất phong phú (có thể là tiểu phân rắnkhông tan, là chất lỏng, là dung dịch trong nước hay trong dầu…) thường chiếm từ 10-90% khốilượng vi nang

Vd: Insulin, Phenobarbital Prednisolon…

+ Vỏ vi nang: polymer như gôm arabic, dẫn chất cellulose, PVP Eudragit… hoặc sáp,

chất béo (sáp ong, sáp Carnauba, alcol béo cao…)

b, Vi cầu: là hệ tiểu phân có kích thước giống vi nang, nhưng có cấu trúc 1 khối đồng nhất dạng cốt.

- Thành phần: + Dược chất: dược chất tan trong cốt hay không tan, phân tán trong cốt mang Vd:insulin, verapramil, methotrexat…

+ Cốt mang: polyester (alcol polylactic, alcol poly glycolic…), các loại sáp (Carbanauba,alcol cetylic, dầu hydrogen hóa…), albumin

2 Hệ tiểu phân nano: là những tiểu phân có kích thước siêu nhỏ, tính bằng nm, bao gồm siêu vi nang và

siêu vi cầu Là hệ siêu nhỏ, có thể sử dụng tho đường tiêm tĩnh mạch, với những thành phần tạo hệ màngbao hay cốt tương tự với vi nang và vi cầu

Câu 2: Trình bày khái niệm, phân loại, ưu nhược điểm của Lyposome?

A Khái niệm: Liposome là dạng đặc biệt của vi nang và siêu vi nang, gồm một nhân nước ở giữa được bao

bọc bởi 1 vỏ Phospholipid gồm 1 hay nhiều lớp đồng tâm có kích thước thay đổi từ hàng chục nm đếnhàng chục µm

B Phân loại:

1 Dựa vào số lớp Phospholipid và kích thước

1.1 Liposome 1 lớp: vỏ chỉ có 1 lớp PL kép bao bọc 1 nhân nước trung tâm Tùy theo kích thước mà

liposome 1 lớp chia thành 2 loại:

+ Loại nhỏ SUV: đường kích <0,1 µm (thường từ khoảng 20-100nm) Ít bị nhận biết và thanh thải bởi hệthực bào sau khi tiêm tĩnh mạch, thời gian tuần hoàn trong máu kéo dài hơn do đó thuốc dễ đến được đích tácdụng

+ Loại to LUV: đường kích >0,1 µm (thường từ 200-1000nm) Dễ bị thanh thải bởi hệ đại thực bào

1.2 Liposome nhiều lớp (MLV): cấu tạo gồm nhiều lớp PL và nhiều ngăn nước xen kẽ đồng trục ( thường có

5-25 lớp), đường kính 0,5-3,5 µm

1.3 Liposome nhiều ngăn (MVL): kích thức lớn >0,5µm trong có chứa nhiều liposome nhỏ.

2 Dựa vào thành phần và ứng dụng lâm sàng

2.1 Liposome dạng quy ước

- Là các liposome chỉ gồm PL hoặc Cholesterol

- Thời gian tuần hoàn trong máu ngắn (nhanh chóng bị bắt giữ bởi hệ thống đại thực bào đơn nhân và hệthống lưới nội mô)

- Thích hợp để mang các dạng thuốc tác dụng trên hệ thống đại thực bào (thuốc kháng VSV, thuốc điềuhòa MD dùng trong điều trị ung thư và ngăn chặn khối u phát triển)

2.2 Liposome hiện đại

a, Liposome tuần hoàn kéo dài

- Có khả năng thoát mạch để thấm vào các tổ chức khác nhau của cơ thể nơi mà khoảng gian bào trở nên

lỏng lẻo và dễ thấm như các tổ chức viêm, nhiễm khuẩn, các khối u rắn

- Gắn thêm phân tử polymer thân nước, PEG lên bề mặt liposome: tránh được quá trình bắt giữ của hệthống đại thực bào; tạo ra cấu trúc không gian ổn định do PEG có khả năng hydrat hóa cao giúp tránh đượctương tác giữa liposome với các thành phần trong môi trường sinh học => kéo dài thời gian tồn tại củalyposome

b, Liposome miễn dịch

- Được gắn thêm các kháng thể hoặc mảnh kháng thể trên bề mặt làm tăng khả năng định hướng đích tác

dụng

- Chủ yếu sử dụng trong điều trị ung thư

- Dễ bị hệ thống thực bào bắt giữ => thường gắn thêm PEG: tăng thời gian tuần hoàn trong máu, tăng khảnăng phân bố đến vị trí tác dụng

c, Liposome tích điện dương

- Được coi là hệ vận chuyển hàng đầu đối với vật liệu di truyền.

- Cấu tạo từ các loại lipid có tích điện dương có khả năng tương tác tĩnh điện với các phân tử DNA tíchđiện âm hoặc DNA trung hòa

- Nhờ tạo thành phức hợp lipid- DNA hoặc phân tử DNA được nang hóa trong liposome mà chúng đượcbảo vệ và giữ được tác dụng sinh học, đồng thời tăng khả năng biểu hiện do tương hợp với màng tế bào

d, Liposome nhạy cảm pH

- Bào chế với các loại PL nhạy cảm với pH thấp <7, dưới tác dụng của pH acid trong dịch nội bào hoặc

khối u sẽ giải phóng dược chất ra khỏi liposome

e, Liposome nhạy cảm OXH-K

- Tác nhân kích thích: sự khác biệt lớn về khả năng oxk-k giữa bên trong tế bào (cao) và khoảng gian bào

- Chứa vật liệu từ trong lõi thân nước hoặc các polymer từ tính trong lớp thân dầu.

- Đưa dược chất hướng đích nhờ tác dụng của từ trường bằng mục tiêu hoạt đông để đi đến khối tế bào u.Quá trình giải phóng dược chất được kích thích bởi thân nhiệt cao tại mô khối u hoặc vùng từ trường

- Liposome sau khi được đưa đến đích tác dụng thì dược chất có thể giải phóng do kích thích nhiệt độ tạiđích

- Có thể di chuyển tới những vùng không chịu ảnh hưởng của dòng máu như cơ, xương.

g, Liposome nhạy cảm nhiệt độ

- Lớp màng PL kép được đặc trưng bởi sự chuyển pha nóng chảy Các Lysolipid có thể tạo lõi ổn định ởnhiệt độ chuyển hóa

- Cơ chế: kết hợp việc tăng thân nhiệt và điều trị liposome cho các khối u rắn Tăng thân nhiệt, tăng tínhthấm thành mạch, nhờ đó tăng lượng liposome đi vào trong khối u Đồng thời, kích thích giải phóng dượcchất từ liposome vào mạch máu nuôi khối u hoặc khoảng gian bào của khối u

- Là những liposome có nhiệt nóng chảy cao hơn thân nhiệt (42 độ C) Sau đó làm tăng nhiệt độ tại vùng

bị u bằng các biện pháp trị liệu vật lý (tắm nóng, siêu âm…), liposome sẽ phân rã và giải phóng dược chất, tậptrung được nồng độ dược chất cao tại nơi điều trị

C Ưu, nhược điểm

1 Ưu điểm

- PL là tá dược phân giải sinh học, không độc với cơ thể, không gây đáp ứng miễn dịch khi đưa vào tuần

hoàn Do có cấu tạo và tính chất lí hóa tương tự màng sinh học nên liposome dễ dàng thấm qua tế bào làmtăng skd của dược chất, mang các dược chất chữa bệnh nội bào

- Liposome có thể mang đồng thời cả dược chất thân dầu và thân nước

- Làm thay đổi phân bố sinh học của 1 số dược chất có đọc tính cao, dùng liều thấp như: thuốc điều trịung thư, thuốc sát khuẩn, do đó làm giảm phân bố thuốc tại cơ quan lành, tăng phân bố tại đích so với dượcchất tự do, làm giảm độc tính và tdkmm, tăng hiệu quả điều trị, tiết kiệm dược chất

- Thể hiện ưu điểm của dạng siêu vi nang: bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi của ngoại môi trongquát trình bảo quản hay trên đường vận chuyển tới vị trí tác dụng trong cơ thể (pH, enzym, tác nhân oxh…)làm tăng độ tan của dược chất hoặc kéo dài tác dụng của thuốc

2 Nhược điểm:

- PL không bền về mặt hóa học nên tuổi thọ của liposome ngắn Liposome dễ bị thanh thải bởi hệ thực

bào, thời gian tuần hoàn khó kéo dài

- Có nhiều thông số tác động đến kích thức, chất lượng của liposome trong quá trình sản xuất dẫn đến khókiểm soát sự thống nhất giữa các lô mẻ nên khó triển khai sản xuất lớn

- PL chủ yếu được chiết tách từ nguồn nguyên liệu tự nhiên do đó rất khó kiếm soát mức độ tinh khiết củanguyên liệu

- Đa số các phương pháp bào chế liposome đều sử dụng dung môi hữu cơ để hòa tan lipid gây tác độngbất lợi đến sức khỏe người sử dụng cũng như môi trường

- Hầu hết các phương pháp bào chế liposome đều chỉ thích hợp với quy mô phòng thí nghiệm, khó triểnkhai trên quy mô lớn và kiểm soát độ đồng đều giữa các lô mẻ

Câu 3: Phương pháp bào chế liposome?

Gồm: Phương pháp hydrat hóa màng film

Phương pháp bốc hơi pha đảo

Phương pháp thay đổi dung môi

Phương pháp sử dụng kênh vi lỏng

Phương pháp đông khô

Hòa PL, thành phần tạo vỏ/ dmhc

Bình cầu

Cất quay áp suất giảm

Màng mỏng lipid

Hydrat hóa màng mỏng lipid

Tinh chế liposome: li tâm, lọc

Nhiệt độ

Áp suấtThời gian

Nhiệt độThời gian

1 Phương pháp hydrat hóa màng film

- Hòa tan PL và các thành phần cấu tạo vỏ liposome vào dung môi hữu cơ (cloroform, methanol…) Bốchơi hoàn toàn dung môi dưới áp suất giảm trong bình cất quay PL sẽ tạo thành màng film mỏng bám trên thànhbình cất Hydrat hóa lớp film đã tráng để tạo thành liposome bằng cách dung dịch như: dung dịch đệm (đệmphosphat pH 7,0-7,4), dung dịch muối NaCl 0,9%, dung dịch dextrose 5%, sucrose 10% vừa cho môi trường vừalắc bình Dược chất được phối hợp vào lyposome trong quá trình điều chế: dược chất thân nước thì hòa tan vàodung dịch nước, dược chất thân dầu thì hòa tan vào dung dịch PL

- Ưu điểm: + Bào chế tương đối đơn giản, dễ thực hiện

+ Áp dụng cho tất cả các loại PL+ Hiệu suất liposome hóa với dược chất tan trong lipid tương đối cao (90%)

- Nhược điểm: + Thu được liposome nhiều lớp có kích thước không đồng nhất (50-100nm)

+ Khó sản xuất mẻ lớn+ Hiệu suất liposome hóa với dược chất tan trong nước thấp (5-10%)

- Phạm vi áp dụng: quy mô phòng thí nghiệm.

- Phương pháp làm giảm kích thước tiểu phân: siêu âm 20KHz trong 3-5 phút, đùn liposome qua màng

carbonate sử dụng thiết bị đùn ép hay đùn dưới áp suất cao

2 Phương pháp bốc hơi pha đảo