2019 2 DLLS khang KS daotaolientuc

KHÁNG SINH KHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINHKHÁNG SINH

ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

VÀ TIẾP CẬN DƯỢC LÝ CHỐNG KHÁNG THUỐC

Bộ môn Dược lý – ĐH Dược Hà Nội

Mục tiêu học tập

1 Phân tích được cơ chế đề kháng kháng sinh và

các giải pháp hạn chế đề kháng

• Tiếp cận dược lý chống kháng thuốc dựa trên nguyêntắc PK/PD

– Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm

– Dự phòng xuất hiện đột biến kháng thuốc

Kháng sinh – vi khuẩn: cuộc chiến không bao giờ chấm dứt

Thế kỷ 21: Thiếu kháng sinh điều trị

vi khuẩn đa kháng thuốc

Vancomycin Vancomycin and

teicoplanin Vancomycin

and teicoplanin

Không đường biên giới nào ngăn chặn được sự lan truyền kháng thuốc

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

CỦA VI KHUẨN

Active

antibiotic

Inactive antibiotic

antibiotic

degradation enzyme

modified antibiotic target

Altered target

target

• Đột biến đích tác dụng của quinolon

(GyrA et ParC subunits of the enzymes responsible for ADN supercoiling/decoiling)

(S aureus, S pneumoniae, P aeruginosa, …)

• Methyl hóa ribosom tại vị trí gắn của macrolid

(S aureus, S pneumoniae)

• Đột biến PBP (đích tác dụng của b-lactam)

(S aureus [= MRSA !], S pneumoniae)

porin

Đề kháng kháng sinh: cơ chế

Chủng

hoang dại

3 Chiến lược né tránh: «avoiding» strategy

Thay đổi đích hoặc tăng

số lượng đích

Active

antibiotic

Surpassed antibiotic

antibiotic

Alternative target

target

• Tạo các peptidoglycan không được nhận

diện bởi kháng sinh glycopeptid

Modified porin

• Đột biến porin OprD làm giảm tính thấm

của nhiều kháng sinh ở Pseudomonas aeruginosa

• Tăng biểu hiện quá mức các bơm tống

thuốc dẫn đến kháng chéo nhiều kháng sinh

của Pseudomonas aeruginosa và E coli

• Tăng biểu hiện quá mức các bơm tống

Đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

1 Số lượng bệnh nhân quá tải

2 Nhiều bệnh nhân nặng, suy giảm hệ thống miễn dịch

3 Nhiều thiết bị và kỹ thuật mới được áp dụng

4 Tăng các vi khuẩn đề kháng từ cộng đồng

5 Kiểm soát nhiễm khuẩn, thực hành cách ly chưa hiệu quả

Chưa tuân thủ các qui định về kiểm soát nhiễm khuẩn

6 Tăng sử dụng kháng sinh dự phòng

7 Tăng điều trị bằng kháng sinh cho nhiều loại vi khuẩn theo

kinh nghiệm

8 Sử dụng quá nhiều kháng sinh theo vùng, theo thời gian

Shlaes et al Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18(4):275-91

Các yếu tố làm tăng mức độ kháng thuốc tại các

bệnh viện

Mức độ sử dụng cephalosporin cao tương quan với mức độ kháng

cephalosporin của E coli

Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP – Việt nam

ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN

VÍ DỤ BETA-LACTAM

1 Ngăn cản kháng sinh tới

vị trí tác động là PBP

3 Tạo β-lactamase

2 Thay đổi cấu dạng

của PBP

4 Bơm tống thuốc (Gram -)

Nguồn: Curr Opin Pharmacol 2005; 8: 518-524

Cơ chế đề kháng b-lactam của vi khuẩn

Sự phát triển của b- lactamase trong thực hành lâm sàng

Phân loại β-lactamase theo Ambler

Nguồn: N Engl J Med 2005;352:380-391

Nguồn: Đoàn Mai Phương Vấn đề chất lượng trong giám sát kháng kháng sinh tại Việt nam

ESBL (Extended spectrum beta-lactamase)

Tần suất VK tiết ESBL vùng châu Á – Thái Bình Dương (SMART 2007)

Nguồn: AAC 2009; 53(8): 3280-3284

Nguồn: CDC 2008

§ Cơ chế đề kháng lại tất cả các b-lactam kinh điển

§ Sản xuất PBP thay thế có ái lực thấp với kháng sinh b-lactam

§ Được mô tả ở S aureus

§ Là cơ chế phân tử của Methicilline Resistant S.aureus (MRSA)

Dịch tễ học MRSA

Kháng thuốc do thay đổi receptor PBP

MRSA trong cộng đồng tại các nước Châu á

Peni Amox-Clav Cefuroxim Ceftriaxon Ery

Nguồn: Song JH et al Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 (6): 2101

Phế cầu kháng β-lactam và erythromycin tại 12 nước châu Á

ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN

VÍ DỤ NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP

Nhiễm khuẩn hô hấp cấp cộng đồng thất bại điều trị với các kháng sinh đầu tay ampicillin, erythromycin và cotrimoxazol

penicillin đường uống1-5

azithromycin8

1 Clinical Infectious Diseases 1999; 28:1206–11

2 Clinical Infectious Diseases 2001; 32:1463–9

3 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004; 48(6): 2101–2107

4 Y Học TP Hồ Chí MInh 2007; 11(Supplement 3): 67-77

5 Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 53: 457–463

6 Y Học TP HCM 2007 11(Supplement 3): 47-55

7 Antimicrobial Agents And Chemotherapy 2000 44(5): 1342–1345

8 Nghiên cứu SOAR tại VN 2010-2011

Ngày càng khó tìm được phát đồ điều trị kháng sinh hiệu quả cho các bệnh nhân

nhiễm khuẩn bệnh viện

§ Tỷ lệ cao tụ cầu kháng methicillin MRSA1

§ Vancomycin MIC đối với tụ cầu gia tăng1-3

§ Trên 50% vi khuẩn E.coli và K.pneumoniae NKBV tiết ESBL4-5

§ Nguy cơ kháng carbapenem E coli và K pneumoniae trở

thành siêu khuẩn do tiết carbapenemase và truyền gene KPC

và NDM16

§ Acinetobacter baumanii (trên 60%) và Pseudomonas

aeruginosa (trên 30%) đa kháng7

6 Lancet online; Aug11 2010

7 Y Học TP Hồ Chí Minh; Phụ bản của số 2; tập 14; Trang 280-6; 2010

• S.pneumoniae gia tăng kháng và đa kháng thuốc

• Vai trò ngày càng quan trọng của vi khuẩn không điển hình

• Vi khuẩn gram (─) tiết beta-lactamase

• Các vi khuẩn Enterobacteriaceae tiết ESBL

kháng thuốc

Những thách thức lớn hiện nay

trong điều trị viêm phổi

Phế cầu xâm lấn kháng penicillin

ANSORP (2000–2001)

Song et al Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:2101–2107

ka Philip

Phân bố các vi khuẩn phân lập từ bệnh phẩm đường hô hấp tại bệnh viện Bạch Mai - năm 2010

29.8

21.5

18.5

6.6 6.2

4.9

2.5 1.8 5.8

Acinetobacter baumannii Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli

Chromobacterium violaceum Staphylococcus aureus

Enterobacter cloacae Stenotrophomonas maltophilia

Vi k huẩn k hác

Đoàn Mai Phương và cộng sự 2010

Xu hướng đề kháng KS của VK Gram-âm

1 Đa kháng (MRD: multi-drug resistance)

2 Toàn kháng (PDR: pan-drug resistance)

Pi pe rac illi n+ Ta

A baumannii và P aeruginosa toàn kháng phân

lập tại bệnh viện Bạch Mai - 2010

Phần trăm

WHO công bố danh sách 12 vi khuẩn cần khẩn cấp

kháng sinh mới để điều trị (27/2/2017)

Nguồn: http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/bacteria-antibiotics-needed/en/

TIẾP CẬN DƯỢC LÝ CHỐNG KHÁNG THUỐC

"HIT HARD & HIT FAST ?"

PK /PD và kháng thuốc: qui định của EU (1999)

" Inadequate dosing of antibiotics is probably an important reason for misuse and subsequent risk

of resistance

A recommendation on proper dosing regimens for different infections would be an important part of a comprehensive strategy

The possibility of approving a dose recommendation based on pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations will be further investigated in one of the CPMP* working parties…

"

* Committee for Proprietary Medicinal Products – European Medicines Agency

Enzym/nucleoprotein

Biểu hiện chức năng

Chế độ liều hợp lý: không còn vi khuẩn sống sót

Kháng kháng sinh: tiếp cận PK/PD

Kháng sinh có hoạt tính yếu thường dễ mất tác

dụng khi vi khuẩn có nhiều đột biến…

« yếu », mất tác dụng với

2 đột biến

MIC 2ème mut.

Kháng sinh có hoạt tính mạnh hơn vẫn còn duy trì

tác dụng sau đột biến thứ nhất

Efflux

Gyrase/ Topoisomerase

Có rất ít kháng sinh tiếp cận được đích

tác dụng

Vi khuẩn có bơm tống thuốc…

Bơm tống thuốc và đột biến hợp tác làm

tăng ngưỡng nhạy cảm

Kháng thuốc: biểu hiện độ nhạy cảm qua MIC

Chưa biểu hiện đề kháng

Kháng thuốc đơn giản

Tiếp cận dược lý chống kháng thuốc

• Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm

• Ngăn ngừa kháng thuốc

Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm

Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm

• Kéo dài thời gian truyền meropenem,MIC thay đổi

Probability of achieving the bactericidal target (free-drug concentration higher than the MIC for 40% of the dosing interval) at specific MICs, after administration of 1 g of

meropenem every 8 h with infusion times of 0.5, 1, 2, and 3 h.

Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm

• Kéo dài thời gian truyền với meropenem, các chế độ liều

Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm

• Kéo dài thời gian truyền với meropenem (kết quả in vivo)

Kuti JL and Nicolau DP J Crit Care; 25: 155-156

Tiếp cận dược lý chống kháng thuốc

• Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm

• Ngăn ngừa kháng thuốc

Đường cong diệt khuẩn

• MIC không cung cấp dữ liệu phân biệt quần thể

vi khuẩn bị ức chế hay đã bị tiêu diệt

• MBC phản ánh tác dụng diệt khuẩn (giảm 3lg số lượng vi khuẩn ban đầu sau 24 giờ)

• Time-kills curve cung cấp thông tin đầy đủ hơn

về mức độ và hoạt tính diệt khuẩn theo thời gian

Nồng độ ngăn ngừa đột biến (mutant prevention concentration, MPC)

Dong et al; AAC 43:1756-1758

Ví dụ: tác dụng của kháng sinh quinolon trên

Mycobacterium bovis

MIC 99 = 0.8

Tác dụng diệt khuẩnkinh điển

Loại trừ đột biến

bước 1

Nồng độ ngăn ngừa đột biến (mutant prevention concentration, MPC)

Nồng độ ngăn ngừa đột biến (mutant prevention concentration, MPC)

Cửa sổ chọn lọc đột biến (mutant selection window, MSW)

eradication of first-step mutants

selection of first-step mutants

Time after the administration

concept adapted from Drlica & Zhao, Rev Med Microbiol 2004, 15:73-80

Lan tràn

Bùng phát nhiễm trùng

MIC

Nguồn: http://www.hanming.com.tw/education

Nguy cơ chọn lọc đột biến trong cửa sổ đột biến

Chiến lược chế độ liều ngăn ngừa xuất hiện đột biến kháng thuốc

Drug Dosage C max observed MPC

+ first dose and equilibrium Due to the presence of C8-methoxy

PK/PD và MPC: trên MPC để tránh xuất hiện đột biến

Chiến lược chế độ liều ngăn ngừa xuất hiện đột biến kháng thuốc

MPC và levofloxacin trong thực hành

Phế cầu: nồng độ levofloxacin luôn trên MIC trong vòng 20h

nhưng luôn dưới MPC

Nguy cơ chọn lọc đề kháng

cao

Chiến lược chế độ liều ngăn ngừa xuất hiện đột biến kháng thuốc

Nồng độ moxifloxacin duy trì trên MPC trong 14 h

Nguy cơ chọn lọc đột biến

thấp

MPC và moxifloxacin trong thực hành

q Có được hiệu quả hiệp đồng

q Giảm thiểu đột biến kháng thuốc

Chiến lược phối hợp kháng sinh ngăn ngừa xuất hiện đột biến kháng thuốc

- Vi khuẩn gram (-) đa kháng thuốc: Pseudomonas

aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Acinetobacter

Vị trí nhiễm khuẩn

- Viêm nội tâm mạc

- Nhiễm trùng não – màng não

- Nhiễm trùng ổ bụng

- Nhiễm trùng mắc phải ở bệnh viện: viêm đài bể thận, viêm phổi, nhiễm trùng máu

- Nhiễm khuẩn xương-khớp

Cơ địa bệnh nhân

- Tiên lượng xấu

- Giảm bạch cầu trung tính

Kháng sinh

Aminosid, rifampicin, fosfomycin, acid fusidic

Nguồn: Mouton Y et al

Antibiotiques et antibiothérapie

2ème edition 1993

Phối hợp kháng sinh trong thực hành lâm sàng

Phối hợp kháng sinh tùy theo VK gây bệnh

Staphylococcus aureus

Quinolon + aminoglycosid (hoặc rifampicin)

Enterobacteriaceae (Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter)

Beta-lactam + amikacin Quinolon + aminoglycosid Quinolon + beta-lactam

Nguồn: The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 40 th edition 2010

Phối hợp kháng sinh trong thực hành lâm sàng

Phối hợp kháng sinh:giảm/ngăn ngừa kháng thuốc

Lister PD and Wolter DJ Clin Infect Dis 2005; 40: S102-114

Phối hợp levofloxacin – imipenem dự phòng phát sinh ñột biến

kháng thuốc của các chủng Pseudomonas aeruginosa

Levofloxacin

Meropenem

Levofloxacin + meropenem

Viêm phổi tại ICU

Phân lập được VK đa kháng tại ICU Hoặc

Trong vòng 30 ngày trước đó có dùng KS

chống tụ cầu

Có Không

Đánh giá ngày 3

Đánh giá ngày 3

Kết quả nuôi cấy, đánh giá độ nhạy cảm, mức độ nặng, CPIS

Nuôi cấy: phân lập được P.aeruginosa

Tình trạng có trầm trọng?

(Apache, PBS, nhiễm khuẩn nặng)

Có

MDR: thêm colistin hít (15 ngày)