CHUẨN HOÁ QUI TRÌNH THẨM ĐỊNH một số DẠNG THUỐC của CTCPDP IMEXPHARM

Ngày 09091996, Bộ Y tế đã có quyết định số 1516BYTQĐ về việc triển khai, áp dụng thực hiện các nguyên tắc tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” của Hiệp hội các nước Đông nam Á (gọi tắt GMP ASEAN) cho các cơ sở sản xuất tân dược. Nhằm đưa nền công nghiệp Dược Việt nam tiến tới hội nhập toàn cầu, hoà hợp với các tiêu chuẩn quốc tế, ngày 03112004, Bộ Y tế đã ban hành quyết định 38862004 BYT –QĐ về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (viết tắt là GMPWHO). Để nâng cao chất lượng thuốc,thì việc ổn định quá trình sản xuất để đạt chất lượng đồng nhất như mong muốn là cần thiết. Vì vậy,từ lâu, thẩm định quá trình đã là một phần không thể thiếu trong GMP. Thẩm định quá trình nhằm chứng minh quá trình đã được xây dựng một cách phù hợp dưới sự kiểm soát và thực sự mang đến kết quả như mong muốn.Thẩm định là một quan niệm phòng ngừa, là một yếu tố quan trọng góp phần đảm bảo chất lượng sản phẩm và là bằng chứng tin cậy chứng minh tính ổn định của quá trình sản xuất. Thẩm định là trách nhiệm của nhà sản xuất và cũng là qui định của cơ quan chủ quản. Thẩm định không chỉ vì mục tiêu chất lượng mà còn vì mục tiêu kinh tế. Quá trình sản xuất liên quan đến nhiều yếu tố, trong đó thẩm định qui trình sản xuất là một nội dung quan trọng.Thẩm định đầy đủ qui trình sản xuất sẽ mang lại lợi ích cho nhà sản xuất: hiểu rõ qui trình hơn, giảm nguy cơ sự cố qui trình, giảm nguy cơ sản phẩm không đạt tiêu chuẩn và vì thế giảm được chi phí, bảo vệ khách hàng đồng thời nâng cao uy tín công ty. Trong thực tế tại nhà máy của Imexpharm, thẩm định qui trình sản xuất rất được chú trọng và thực hiện theo SOP hướng dẫn chung là SOP “Thẩm định qui trình sản xuất”. Tuy nhiên SOP còn những điểm chưa đi vào chi tiết dẫn đến không thống nhất trong việc sử dụng hồ sơ biểu mẫu. Mặt khác, do nhu cầu cần thẩm định lại một số qui trình sản xuất, đề tài “CHUẨN HOÁ QUI TRÌNH THẨM ĐỊNH MỘT SỐ DẠNG THUỐC CỦA CTCPDP IMEXPHARM“ được thực hiện với các nội dung cụ thể như sau: Rà soát lại SOP “Thẩm định qui trình sản xuất các dạng thuốc”. Xây dựng đề cương thẩm định và các thử nghiệm cho thông số thẩm định đối với dạng thuốc tiêu biểu là viên nén bao phim. Tạo tập tin “Thẩm định qui trình sản xuất”. Áp dụng trên 3 qui trình sản xuất viên nén bao phim tiêu biểu.

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

Luận văn Chuyên Khoa 1

CHUẨN HOÁ QUI TRÌNH THẨM ĐỊNH MỘT SỐ DẠNG THUỐC CỦA CTCPDP IMEXPHARM

Chuyên ngành: Bào Chế - Công Nghiệp Dược

Hướng dẫn khoa học: TS Huỳnh Văn Hoá Thực hiện đề tài: Nguyễn Thị Huỳnh Mai

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

2010

NỘI DUNG

Chương 1 ĐẶT VẤN ĐỀ TrangChương 2 TỔNG QUAN

2.1 Các nguyên tắc chung về thẩm định qui trình sản xuất Trang2.2 Các yêu cầu chung về thẩm định QTSX

2.4 Hồ sơ, tài liệu thẩm định QTSX 2.5 Phân tích phương sai một yếu tố 2.6 Biểu đồ Shewhart

Chương 3 PHƯƠNG PHÁP

3.3 Tạo tập tin Thẩm định QTSX- Xây dựng đề cương thẩm

định và các thử nghiệm đối với dạng viên nén bao phim Phụ lục 1: Đề cương thẩm định lại QTSX Dexipharm 15mg Phụ lục 2: Đề cương thẩm định lại QTSX Magne-B6

Phụ lục 3: Đề cương thẩm định lại QTSX Ator

Chương 4 KẾT QUẢ

4.1 Thẩm định QTSX viên nén bao phim Dexipharm 15mg Trang4.2 Thẩm định QTSX viên nén bao phim Magne- B6 4.3 Thẩm định QTSX viên nén bao phim Atorvastatin

CHƯƠNG 1: ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày 09/09/1996, Bộ Y tế đã có quyết định số 1516/BYT-QĐ về việc triển khai,

áp dụng thực hiện các nguyên tắc tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” của Hiệp hội các nước Đông nam Á (gọi tắt GMP- ASEAN) cho các cơ sở sản xuất tân dược

Nhằm đưa nền công nghiệp Dược Việt nam tiến tới hội nhập toàn cầu, hoà hợp với các tiêuchuẩn quốc tế, ngày 03-11-2004, Bộ Y tế đã ban hành quyết định 3886/2004 BYT –QĐ về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (viết tắt là GMP-WHO)

Để nâng cao chất lượng thuốc,thì việc ổn định quá trình sản xuất để đạt chất lượng đồng nhất như mong muốn là cần thiết Vì vậy,từ lâu, thẩm định quá trình đã là một phần không thể thiếu trong GMP Thẩm định quá trình nhằm chứng minh quá trình đã được xây dựng một cách phù hợp dưới sự kiểm soát và thực sự mang đến kết quả như mong muốn.Thẩm định là một quan niệm phòng ngừa, là một yếu tố quan trọng góp phần đảm bảo chất lượngsản phẩm và là bằng chứng tin cậy chứng minh tính ổn định của quá trình sản xuất

Thẩm định là trách nhiệm của nhà sản xuất và cũng là qui định của cơ quan chủ quản.Thẩm định không chỉ vì mục tiêu chất lượng mà còn vì mục tiêu kinh tế Quá trình sảnxuất liên quan đến nhiều yếu tố, trong đó thẩm định qui trình sản xuất là một nội dungquan trọng.Thẩm định đầy đủ qui trình sản xuất sẽ mang lại lợi ích cho nhà sản xuất: hiểu

rõ qui trình hơn, giảm nguy cơ sự cố qui trình, giảm nguy cơ sản phẩm không đạt tiêuchuẩn và vì thế giảm được chi phí, bảo vệ khách hàng đồng thời nâng cao uy tín công ty.Trong thực tế tại nhà máy của Imexpharm, thẩm định qui trình sản xuất rất được chú trọng

và thực hiện theo SOP hướng dẫn chung là SOP “Thẩm định qui trình sản xuất” Tuy nhiênSOP còn những điểm chưa đi vào chi tiết dẫn đến không thống nhất trong việc sử dụng hồ

sơ biểu mẫu Mặt khác, do nhu cầu cần thẩm định lại một số qui trình sản xuất, đề tài

“CHUẨN HOÁ QUI TRÌNH THẨM ĐỊNH MỘT SỐ DẠNG THUỐC CỦA CTCPDPIMEXPHARM“ được thực hiện với các nội dung cụ thể như sau:

- Rà soát lại SOP “Thẩm định qui trình sản xuất các dạng thuốc”

- Xây dựng đề cương thẩm định và các thử nghiệm cho thông số thẩm định đối vớidạng thuốc tiêu biểu là viên nén bao phim

- Tạo tập tin “Thẩm định qui trình sản xuất”

- Áp dụng trên 3 qui trình sản xuất viên nén bao phim tiêu biểu

CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN

2.1 CÁC NGUYÊN TẮC CHUNG VỀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT

- Qui trình sản xuất là một qui trình đầy đủ và chi tiết, hướng dẫn cơng việc từ phachế đến đĩng gĩi một sản phẩm bao gồm yêu cầu về kiểm tra trong quá trình sản xuất sẽđược tiến hành bởi nhân viên sản xuất và kiểm tra chất lượng, cả những lưu ý và an tồn

về những yêu cầu cần áp dụng trong suốt quá trình Qui trình sản xuất là một trong 5Mquan trọng ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm (theo GMP)

Thẩm định qui trình sản xuất là mơ tả các thao tác phải được tiến hành, các biện phápphịng ngừa cần thực hiện cĩ liên quan trực tiếp hay gián tiếp đến quá trình tạo ra sảnphẩm là thuốc.Thẩm định qui trình sản xuất là bằng chứng về hồ sơ cho một qui trình cụthể sản xuất ra một sản phẩm ổn định và đạt tiêu chuẩn chất lượng như đã đăng ký

- Đặc tính của thẩm định qui trình: Tính lặp lại – Tính ổn định

Nhà xưở ng Thiế t bị Nguyê n liệ u Mô i trườ ng Hậ u cầ n Quy trình

Qua ù

trình phẩSảnm

2.2 CÁC YÊU CẦU CHUNG VỀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT

- Máy móc thiết bị sản xuất, dụng cụ kiểm nghiệm đã được đánh giá và hiệu chuẩn

- Các nghiên cứu tiền bào chế, nghiên cứu công thức đã được đánh giá chi tiết ở giaiđoạn phát triển sản phẩm

- Hệ thống phụ trợ (HVAC) đã được thẩm định

- Qui trình kiểm nghiệm đã được thẩm định

- Các qui trình vệ sinh đã được thẩm định

- Nhân viên tham gia thẩm định đã được huấn luyện

2.3 THẨM ĐỊNH LẠI QUI TRÌNH SẢN XUẤT

-Các loại hình thẩm định qui trình sản xuất:

Tùy thuộc vào qui trình sản xuất đang ở giai đoạn nào mà việc thẩm định có thể ở cácdạng sau:

Hình 2.2 Minh họa việc áp dụng các loại hình thẩm định

- Thẩm định lại: Re-validation

Là thẩm định được nhắc lại cho qui trình đã được phê duyệt (hoặc một phần của qui trình)nhằm đảm bảo việc luôn tuân thủ các tiêu chuẩn đã xây dựng

Thực tế thường áp dụng trong sản xuất tại nhà máy

Mục tiêu: Đảm bảo những thay đổi (chủ định hay không chủ định) trong quá trình sản

xuất sẽ không ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của qui trình và chất lượng sản phẩm Chialàm 2 nhóm chính:

Thời điểm triển khai qui trình SX Thẩm định hồi cứu

Thẩm định đồng thờiThẩm định tiên lượng

Thẩm định lại

X

-Thẩm định lại sau khi có thay đổi: Phải được thực hiện sau khi có những thay đổi có ảnh

hưởng tới qui trình sản xuất, có ảnh hưởng tới những đặc tính hoạt động đã được xác lậpcủa sản phẩm

Tuy nhiên,có những thay đổi mà không cần phải thẩm định lại Nhóm thẩm định sẽ xemxét mức cần tiến hành thẩm định lại hay không và thẩm định tới mức độ nào

-Thẩm định lại theo định kỳ: Dựa trên sự phân tích hồi quy các số liệu lịch sử Những thay

đổi về qui trình có thể xảy ra từ từ ngay cả khi vận hành theo đúng phương pháp đã định(ví dụ như sự hao mòn máy móc), do vậy cần có kế hoạch thẩm định lại ngay cả khi không

có thay đổi có chủ ý nào

Điều kiện: Thực hiện trên 3 lô sản xuất liên tiếp.

Phương pháp: Thực hiện bằng thực nghiệm.

2.4 HỒ SƠ TÀI LIỆU THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT

Kế hoạch thẩm định gốc (Validation master plan)

Thường gọi tắt là VMP

Do đặc trưng của thẩm định là sự thực hiện đồng bộ có tổ chức của nhiều bộ phận,cộng thêm sự ràng buộc về thời gian và chi phí, nên cần phải có một “Kế hoạch thẩm địnhgốc”(VMP)

GMP qui định tất cả các hoạt động thẩm định đều phải được lập thành kế hoạch Cácyếu tố cơ bản của chương trình thẩm định phải được xác định rõ ràng và được ghi trongVMP hoặc tài liệu tương tự

VMP trình bày toàn bộ các hoạt động thẩm định một cách ngắn gọn, rõ ràng về chínhsách thẩm định, cơ cấu tổ chức, phương pháp, nội dung và kế hoạch thẩm định Trong kếhoạch thẩm định, điều quan trọng là danh mục liệt kê các mục phải thẩm định và thời gianbiểu thực hiện, lưu ý danh mục bao gồm cả thiết bị sản xuất và hệ thống phụ trợ

2.3.2 SOP thẩm định qui trình sản xuất:

Dựa trên nền tảng là Kế hoạch thẩm định gốc để thực hiện

Thiết lập chương trình thẩm định qui trình sản xuất dự kiến

Hướng dẫn cách thẩm định một qui trình sản xuất

Hướng dẫn việc tổ chức hoạt động thẩm định qui trình sản xuất theo trình tự các bướccơng việc, qui định người chịu trách nhiệm ở từng giai đoạn, tần suất cơng việc, ….

Biểu mẫu của Đề cương thẩm định và Báo cáo thẩm định qui trình sản xuất thuộc SOPnày

2.3.3 Đề cương thẩm định hay Nghi thức thẩm định (Validation Protocol) của một

sản phẩm cụ thể

Khi tiến hành thẩm định một qui trình sản xuất, đề cươngthẩm định phải được soạn thảo trong đó mô tả ít nhất phảicó các nội dung sau:

- Mục tiêu của thẩm định

- Phạm vi của nghiên cứu: bao gồm qui trình sản xuất sẽ được

nghiên cứu hay một phần của qui trình: công thức, mô tả qui trình kèm với lưu đồ

- Danh mục các thiết bị sản xuất và kiểm nghiệm.

- Các tiêu chuẩn kỹ thuật của các sản phẩm trung gian,

của thành phẩm

chất lượng của thuốc qua đó xác định các giai đoạn trọngyếu và danh mục các thông số trọng yếu của qui trình vàcác tiêu chuẩn của thành phẩm sẽ phải thẩm định

Các kiểm soát khác như kiểm soát môi trường, các kiểm soát khác trên quy trình như tình trạng sạch của thiết bị, số lượng đúng của thành phần, thứ tự cho vào…… cũng phải được tiến hành song song:

- Thời gian biểu thẩm định

- Trách nhiệm

Đề cương thẩm định phải được soạn thảo dưới sự phối hợp của các phòng ban trong nhà máy Đề cương phải có tựa đề,

ngày, số tham chiếu,đđược xem xét và phê duyệt trước khi bắt đầu thẩm định

2.3.4 Thử nghiệm thông số thẩm định:

Một đề cương thẩm định sẽ phải thẩm định nhiều thông số trọng yếu khác nhau của qui trình nên sẽ bao gồm nhiều thử nghiệm thẩm định.Nội dung mỗi thử nghiệm thẩm định ítnhất phải bao gồm các phần sau:

- Mục tiêu của thử nghiệm

- Cách lấy mẫu: chỉ rõ lấy mẫu ở đâu, khi nào, như thếnào, bao nhiêu

- Các tiến hành thử nghiệm

- Tiêu chuẩn chấp nhận

- Bảng ghi kết quả

- Biện luận và đánh giá kết quả

Biên bản thẩm định là đề cương thẩm định đã có đầy đủ

dữ liệu thẩm định

THÔNG SỐ THẨM ĐỊNH

Thông số thẩm định còn được gọi là thuộc tính hay tính chấtthẩm định, có thể ở dạng tĩnh hay dạng động Đó là nhữngthông số trọng yếu mà sự biến đổi của nó có thể tác động đến tiêu chuẩnchất lượng Kiểm soát được các thông số này sẽ cho phépđảm bảo rằng quy trình hay thiết bị đạt đến các tiêu chuẩnkỹ thuật và chất lượng một cách lặp lại Những thông số loạinày phải được nhận dạng và kiểm soát

Thuộc tính

Tính chất

số kỹ thua

TĨNH Thiết kế Tiêu chuẩn

Hình 2.3 Các loại thông số thẩm định

Thông số thẩm định dạng tĩnh là các thông số thuộc về tiêu chuẩn, thiết kế , thông số

thẩm định các hệ thống phụ trợ như không khí, nước ,chênh lệch áp suất… và cả cácthông số thẩm định vệ sinh

Thông số thẩm định dạng động thuộc về tính năng của sản phẩm cần thẩm định như thời

gian trộn bột,độ ẩm bột,độ cứng viên,trọng lượng viên,độ rã viên, độ mài mòn,độ dày viênhoặc độ kín vĩ…

Thông số thẩm định dạng động thuộc về vận hành như tốc độ máy trộn, tốc độ xát hạt,

tốc độ dập viên,lực nén máy dập viên, tốc độ phun dịch bao viên, năng suất của quátrình…

Thông số thẩm định dạng động thuộc về chất lượng là các thông số thẩm định qui trình

phân tích như tính tuyến tính, tính chuyên biệt, độ đúng, độ chính xác, độ lặp lại, độ nhạy,

độ thô…

Một đề cương thẩm định sẽ bao gồm nhiều phần thẩm định thông số đi kèm

.Báo cáo thẩm định (Validation Report):

- Nhắc lại mục đích của loại hình thẩm định và kèm theo phần thực hiện đề cương thẩm

- Soạn thảo và phê duyệt SOP về thẩm định quy trình sản

xuất

- Soạn thảo và phê duyệt Đề cương thẩm định một quy trình

sản xuất cụ thể

- Triển khai thẩm định theo đề cương thẩm định đã được phêduyệt và thu thập kết quả

- Biện luận kết quả: kết luận và phê duyệt kết quả thẩmđịnh Nếu kết luận thẩm định chưa được thỏa mãn, đềxuất hướùng thực hiện tiếp theo

- Báo cáo

- Lưu trữ hồ sơ thẩm định

2.5 PHÂN TÍCH PHƯƠNG SAI MỘT YẾU TỐ

Ý nghĩa khoa học: Các giá trị thực nghiệm bị ảnh hưởng bởi một yếu tố bất kỳ có thể được trình bày theo mô hình : Yij =µ + α1 + Eij

(µ là giá trị lý thuyết, α1 : ảnh hưởng của yếu tố khảo sát , Eij sai số ngẫu nhiên) Phương pháp phân tích phương sai một yếu tố khảo sát sự ảnh hưởng của mộtyếu tố bất kỳ cĩ k mức trên các giá trị Yij theo mô hình trên

2.5.2 Bảng phân tích phương sai:

Yếu tố khảo sát

Sai số

k-1N-k

FSS ESS

FMSEMS

FMS/EMS

DF (Degree of freedom): bậc tự do

SS (Sum of squares): tổng bình phương

MS(Mean of squares): trung bình của bình phương

2.5.3 Trắc nghiệm giả thuyết:

Biện luận kết quả

Nếu F > Fα ( γ1 =k-1; ( γ2 = N-k) :Bác bỏ H0 và ngược lại

2.6 BIỂU ĐỒ SHEWHART

2.6.1.Cơ sở toán thống kê

Sự biến thiên của tính chất đầu ra là một đặc tính vốn có của tất cả qui trình Vì vậy, trong sản xuất làm thế nào để phân biệt kịp thời những biến thiên đặc biệt cần phải được điều chỉnh

Nguyên tắc của biểu đồ Shewhart dựa trên sự trình bày đồ thị để so sánh giá trị trung bình với một giá trị lý thuyết trong trường hợp sự phân phối các giá trị theo quy luật chuẩn,từ đó cho phép theo dõi sự biến thiên giá trị trung bình của các mẫu và phát hiện sự dịch chuyển giá trị trung bình của qui trình

Đối với một thông số được kiểm soát bằng cách lấy mẫu liên tục, biểu đồ Shewhart được thiết lập gồm:

- Đường trung tâm thể hiện giá trị trung bình của thông sốđó cho cả qui trình

- Đường giới hạn kiểm soát trên và dưới: là đường biênxác định các giá trị chấp nhận của thông số đó ở đầu

ra của sản phẩm khi kiểm soát quy trình

Đường giới hạn kiểm soát được định vị sao cho khi qui trình sản xuất (QTSX) đang trong giới hạn kiểm soát thì xác suất để

một giá trị rơi ra ngoài giới hạn kiểm soát sẽ rất nhỏ Phần lớn người ta chọn đường giới hạn ở vị trí 3 lần độ lệch

chuẩn cách đườngtrung tâm và gọi là giới hạn kiểm soát 3 sigma (3σ)

Khi giá trị luôn nằm trong giới hạn kiểm soát thì qui

trình được xem là được kiểm soát, nghĩa là không có nguyên nhân đặc biệt nào gây ra sự biến thiên tác động lên đầu ra của qui trình Nếu một hay nhiều giá trị rơi ra ngoài, thì hiện tượng này hoặc là do có một biến cố xảy ra (xác suất rất thấp) hoặc là do QTSX không còn được kiểm soát vì có một nguyên nhân đặc biệt

đang tác động vào (thường xãy ra trong sản xuất) và khi đó cần phải có ngay biện pháp khắc phục để loại bỏ nguyên nhân đặc biệt này

2.6.2 Trình bày biểu đồ Shewhart

Thường hai loại biểu đồ được sử dụng đồng thời: biểu đồ Shewhart (kiểm soát giá trị trung bình) và biểu đồ Shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát)

a QTSX đã biết giá trị trung bình µ và độ lệch chuẩn σ:

Nếu QTSX trong tình trạng được kiểm soát thì giá trị trung bìnhcủa mẫu sẽ

thuộc phân phối chuẩn với giá trị trung bình µ của quy trình;độ lệch chuẩn của dân số mẫu sẽ là

Khi ấy giới hạn cảnh báo sẽ là µ ± 2 và giới hạn kiểm

X

σ

X σ

n

X = σ /

σ

soát là µ ± 3 .

Một biểu đồ Shewhart có 3 mức giới hạn trên và 3 mức giới hạn dưới so với mức trung tâm và chia biểu đồ thành 3 vùng giá trị: A, B và C

Biểu đồ 2.1 Biểu đồ Shewhart với các mức giới hạn tính theo

µ và σ

b QTSX chưa biết giá trị trung bình µ và độ lệch chuẩn σ:

Vì giá trị trung bình µ cũng như độ lệch chuẩn σ của quy trình thường chưa biết, người ta phải dùng các giá trị ước lượng của chúng là và

với n là cỡ mẫu; d2 là hằng số (tra bảng)

Trừ trường hợp đặc biệt (biểu đồ Shewhart XmR với n = 1),biểu đồ Shewhart đòi hỏi phải có cỡ mẫu n ≥ 2 vàø sốlượng mẫu k ≥ 20ø.Nếu n ≥ 30 thì phân phối dữ liệu có thểđược xem thuộc về phân phối chuẩn

Đối với mỗi mẫu dữ liệu có các giá trị thống kê sau:

- phạm vi quan sát: R =Xmax-Xmin

n

X

X X

X = 1 + 2 + + n

n / 3σ

− µ

n / 2σ

− µ

n / σ

− µ

n / 3σ + µ

n / 2σ + µ

n / σ + µ µ

+A+B+C-A-B-C

/

R (n)

 d2

Biểu đồ 2.2.Biểu đồ Shewhart (n >2 ) với các mức giới hạnước tính A2,D3, D4 (tra bảng)

Biểu đồ 2.2.Biểu đồ Shewhart (n >2 ) với các mức giới hạnước tính A2,D3, D4 (tra bảng)

Biểu đồ 2.3.Biểu đồ Shewhart R (n >2 ) với các mức giới hạn

ước tính A2, D3 , D4 (tra bảng)

CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP

3.1.ĐỐI TƯỢNG:

Thẩm định lại ba qui trình viên nén bao phim:

- Viên nén bao phim Dexipharm 15mg (hoạt chất Dextromethorphan HBr 15mg)

- Viên nén bao phim Magne- B6 (hoạt chất Magnesi lactat dihydrat,Pyridoxin HCl)

- Viên nén bao phim Meloxicam 7,5mg (hoạt chất Meloxicam )

3.2.SOP THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT:

Giới thiệu sau đây là các phần chính và các phần mới được chỉnh sửa,bổ sung

1.MỤC ĐÍCH

Hướng dẫn việc thẩm định QTSX các dạng thuốc được sản xuất trong nhà máy.

2.PHẠM VI ÁP DỤNG Cho tất cả các qui trình sản xuất các sản phẩm không vô trùng tại CT CPDP IMEXPHARM

3.QUI TRÌNH THỰC HIỆN -Thứ tự các bước công việc

-Nội dung thực hiện – Tần suất và trách nhiệm của từng phòng ban trong việc thẩm định.

-Các mẫu biểu chính sử dụng trong thẩm định có liên quan.

Mức ảnh hưởng

Khả năng phát hiện

Thường Lớn Dễ Kiểm soát lượng dịch nhồi.

Kiểm soát ampe máy nhồi

Thỉnh thoảng

Thường Vừa Dễ Kiểm soát tốc độ máy, mức nén.

Thẩm định độ phân tán khối lượng trung bình

(Thẩm định đồng đều khối lượng)

Ít Nhỏ Dễ Kiểm soát tốc độ phun, tốc độ nồi

bao, lưu lượng phun,nhiệt độ bao, thời gian bao, hình thức viên ở các thời điểm.

Thẩm định bề dày.

Không đạt độ

rã

Ít Lớn Dễ Kiểm soát tốc độ mâm quay, tốc độ

rung của máy ra chai Chai không kín Ít Vừa Dễ Kiểm soát nhiệt độ khằn chai.

Thẩm định độ kín chai.

5.1 Hướng dẫn lấy mẫu

5.1.1 Giai đoạn nhồi ướt:

5.1.2 Giai đoạn trộn bột cuối cùng:

- Lấy mẫu ở các vị trí Trên(T), Giữa (G), Dưới (D) của máy trộn Ứng với mỗivị trí lấy 3 mẫu

- Tuỳ từng thử nghiệm mà số mẫu phân tích sẽ khác nhau:

+ Tỷ trọng bột, độ ẩm, độ trơn chảy, kích thước hạt: Phân tích 3 mẫu (Các mẫu T, G, D trộn lại thành 1 mẫu phân tích)

+ Đồng đều hàm lượng hoạt chất : Tuỳ từng sản phẩm mà số mẫu phân tích có thể dao động

5.1.3 Giai đoạn bảo quản sản phẩm trung gian:

- Thẩm định chỉ tiêu độ ẩm, lấy 3 mẫu T, G, D/ Kiện C sau thời gian bảo quản (Một số sản phẩm đặc biệt giai đoạn này có thể thẩm định thêm đồng đều hàm lượng hoạt chất).

5.1.4 Giai đoạn dập viên/ đóng nang/ ép gói:

- Chọn 3 tốc độ máy để thầm định: chậm – trung bình – nhanh

+ Tốc độ nhanh, chậm: Lấy mẫu thẩm định ở 3 thời điểm đầu,giữa,cuối( Đ, G, C) mỗi tốc độ.

Số mẫu phân tích cũng tuỳ thuộc từng thử nghiệm:

- Các thử nghiệm kiểm tra trong quá trình: phân tích cả 3 mẫu Đ, G, C.

- Các thử nghiệm xuất xưởng (Ví dụ như độ hoà tan, định lượng, hàm lượng nước, đồng đều hàm lượng hoạt chất…) thì phân tích tối thiểu 1 mẫu cho 1 tốc độ.

+ Tốc độ bình thường:

- Các thử nghiệm kiểm tra trong quá trình: lấy mẫu thẩm định mỗi giờ theo hồ sơ IPC.

- Các thử nghiệm xuất xưởng (Ví dụ như độ hoà tan, định lượng, hàm lượng nước, đồng đều hàm lượng hoạt chất … ) lấy mẫu thẩm định ở 3 thời điểm Đ, G, C và phân tích cả 3 mẫu.

 Ngoài ra để đánh giá nguy cơ bột có bị phân lớp trong quá trình dập/ đóng nang/ ép gói hay không (đặc biệt đối với những sản phẩm trộn thẳng, những sản phẩm thuốc bột ), cần thiết phải lấy thẩm định đồng đều hàm lượng viên ở các giai đọan Đầu phễu bột – Giữa phễu bột – Cuối phễu bột

5.1.5 Giai đoạn bao phim:

- Lấy mẫu thẩm định sau khi kết thúc mỗi nồi bao.

- Thẩm định phễu độ kín chai ở 3 tốc độ mâm quay chậm – nhanh, mỗi tốc độ tương ứng các tốc

độ rung của phễu là chậm – nhanh Ứng với mỗi tốc độ mâm quay – tốc độ rung của mẫu ở 3 thời điểm điểm Đ, G, C.

- Sơ đồ lấy mẫu như sau:

Tốc độ rung của phễu

Tốc độ mâm quay