Triển khai một số hoạt động thẩm định quá trình sản xuất thuốc tại công ty VACOPHARM

Đảm bảo chất lượng thuốc là một phần quan trọng trong hai mục tiêu bao trùm của “Chính sách quốc gia về thuốc” của Việt Nam. Việc áp dụng các tiêu chuẩn thực hành tốt trong sản xuất, trong kiểm tra chất lượng và trong bảo quản, đồng thời với các tiêu chuẩn thực hành tốt trong thử lâm sàng và trong phân phối sẽ là những biện pháp tổng thể liên hoàn để đảm bảo chất lượng thuốc trong suốt vòng đời của nó. Do đó, Bộ Y tế đã có những quyết định về triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” ngày 09091996, “Thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc” ngày 22052000, “Thực hành tốt bảo quản thuốc” ngày 29062001. Mới đây, ngày 3112004 Bộ Y Tế đã có quyết định về triển khai áp dụng nguyên tắc tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới WHO, mà thực chất là những nguyên tắc GPs bao gồm toàn bộ 3 nguyên tắc GMP, GLP, GSP ở mức độ yêu cầu cao hơn. Để đáp ứng những yêu cầu trên, từ năm 2000 Công ty Dược Vật tư y tế Long An (VACOPHARM) đã lập phương án khả thi xây dựng nhà máy sản xuất dược phẩm sản xuất thuốc viên non lactam. Tháng 112004 công ty đã chính thức khởi công xây nhà máy, nhưng sau đó phải tạm hoãn một thời gian để chỉnh sửa thiết kế từ nhà máy sản xuất dược phẩm theo tiêu chuẩn GMP ASEAN sang nhà máy đáp ứng theo tiêu chuẩn GMP theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới WHO. Hiện nay nhà máy đang trong quá trình hoàn thiện và dự kiến đăng ký xét duyệt GMP vào quý I năm 2006. Khi triển khai những nguyên tắc “Thực hành tốt sản xuất thuốc”, thẩm định là một nội dung quan trọng. Để góp phần vào quá trình xây dựng nhà máy đạt tiêu chuẩn GMP , mục tiêu của đề tài là: “Triển khai một số hoạt động thẩm định quá trình sản xuất thuốc tại công ty VACOPHARM” Quá trình sản xuất thuốc bao gồm các yếu tố có liên quan như: nhà xưởng, thiết bị, nguyên liệu, môi trường, hệ thống hậu cần, quy trình sản xuất, quy trình phân tích trên nhiều dược phẩm của công ty, vì vậy thẩm định quá trình sản xuất theo yêu cầu của GMP là phải thẩm định tất cả các yếu tố này. Tuy nhiên, do giới hạn về mặt thời gian, đề tài chỉ giới hạn ở 6 nội dung sau : 1. Xây dựng kế hoạch thẩm định gốc nhà máy. 2. Kiểm định thiết bị kiểm nghiệm và đo lường 3. Thẩm định thiết bị sản xuất. 4. Thẩm định quy trình vệ sinh thiết bị sản xuất. 5. Thẩm định quy trình phân tích. 6. Thẩm định trước quy trình sản xuất. Những nội dung trên được tiến hành trên một đối tượng là viên nén bao phim Vaco Rhunadol.

Trang 1

CHƯƠNG 1: PHẦN MỞ ĐẦU

Đảm bảo chất lượng thuốc là một phần quan trọng trong hai mục tiêu bao trùm của

“Chính sách quốc gia về thuốc” của Việt Nam Việc áp dụng các tiêu chuẩn thựchành tốt trong sản xuất, trong kiểm tra chất lượng và trong bảo quản, đồng thời vớicác tiêu chuẩn thực hành tốt trong thử lâm sàng và trong phân phối sẽ là nhữngbiện pháp tổng thể liên hoàn để đảm bảo chất lượng thuốc trong suốt vòng đời củanó

Do đó, Bộ Y tế đã có những quyết định về triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêuchuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” ngày 09/09/1996, “Thực hành tốt kiểmnghiệm thuốc” ngày 22/05/2000, “Thực hành tốt bảo quản thuốc” ngày 29/06/2001.Mới đây, ngày 3/11/2004 Bộ Y Tế đã có quyết định về triển khai áp dụng nguyêntắc tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” theo khuyến cáo của Tổ chức Y tếthế giới - WHO, mà thực chất là những nguyên tắc GPs bao gồm toàn bộ 3 nguyêntắc GMP, GLP, GSP ở mức độ yêu cầu cao hơn

Để đáp ứng những yêu cầu trên, từ năm 2000 Công ty Dược & Vật tư y tế Long An(VACOPHARM) đã lập phương án khả thi xây dựng nhà máy sản xuất dược phẩmsản xuất thuốc viên non - lactam Tháng 11-2004 công ty đã chính thức khởi côngxây nhà máy, nhưng sau đó phải tạm hoãn một thời gian để chỉnh sửa thiết kế từnhà máy sản xuất dược phẩm theo tiêu chuẩn GMP ASEAN sang nhà máy đáp ứngtheo tiêu chuẩn GMP theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới - WHO Hiện naynhà máy đang trong quá trình hoàn thiện và dự kiến đăng ký xét duyệt GMP vàoquý I năm 2006

Khi triển khai những nguyên tắc “Thực hành tốt sản xuất thuốc”, thẩm định là mộtnội dung quan trọng Để góp phần vào quá trình xây dựng nhà máy đạt tiêu chuẩnGMP , mục tiêu của đề tài là:

“Triển khai một số hoạt động thẩm định quá trình sản xuất thuốc tại công ty VACOPHARM”

Trang 2

Quá trình sản xuất thuốc bao gồm các yếu tố có liên quan như: nhà xưởng, thiết bị,nguyên liệu, môi trường, hệ thống hậu cần, quy trình sản xuất, quy trình phân tíchtrên nhiều dược phẩm của công ty, vì vậy thẩm định quá trình sản xuất theo yêucầu của GMP là phải thẩm định tất cả các yếu tố này.

Tuy nhiên, do giới hạn về mặt thời gian, đề tài chỉ giới hạn ở 6 nội dung sau :

1 Xây dựng kế hoạch thẩm định gốc nhà máy

2 Kiểm định thiết bị kiểm nghiệm và đo lường

3 Thẩm định thiết bị sản xuất

4 Thẩm định quy trình vệ sinh thiết bị sản xuất

5 Thẩm định quy trình phân tích

6 Thẩm định trước quy trình sản xuất

Những nội dung trên được tiến hành trên một đối tượng là viên nén bao phim VacoRhunadol

Trang 3

CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 LỊCH SỬ THẨM ĐỊNH [ ], [ ],

Thẩm định bắt đầu từ thập niên 1960 trong những chương trình không gian của Hoa Kỳdựa trên quy trình thẩm định từng bước (step-by-step) Những kỹ thuật như trên sau đóđược áp dụng vào quy trình sản xuất (QTSX) thuốc tiêm truyền và những sản phẩm vôkhuẩn khác Theodore E Byers và Bernard T Loftus, thành viên của Văn phòng sửdụng Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (1972), đã đóng góp rất nhiều vào lĩnh vựcthẩm định trong công nghiệp Dược Nhiều năm sau, FDA Hoa Kỳ đã nhắm tới các yêucầu thẩm định trong hầu hết các sản phẩm, phương pháp, dây chuyền sản xuất dượcphẩm và các thiết bị y tế

Trước 1976 Thẩm định quy trình phân tích

1977-1979 Thẩm định quy trình sản xuất đã áp dụng thành công đối với thuốc tiêm

truyền với thể tích lớn và các sản phẩm tiệt khuẩn Tháng 03/1978 HiệpHội các nhà sản xuất Dược phẩm Hoa Kỳ (PMA) đã tổ chức một cuộchội thảo về “ Thẩm định QTSX các sản phẩm tiệt khuẩn” Tháng02/1979 PMA ấn hành “Những khái niệm hiện hành về thẩm địnhQTSX các dung dịch tiêm truyền”

1979-1987 Khái niệm thẩm định môi trường sản xuất cho những sản phẩm vô

khuẩn được áp dụngĐầu thập

niên 1980

Khái niệm thẩm định được áp dụng cho QTSX những sản phẩm khôngvô khuẩn

1981-1985 Áp dụng cho quy trình xử lý nước

1983-1987 Tháng 3/1983, FDA lần đầu tiên công bố dự thảo “ Hướng dẫn những

nguyên tắc chủ yếu trong thẩm định QTSX” Tháng 09/1985 PMA ấnhành “Khái niệm về thẩm định QTSX dược phẩm” Tháng 10/1985PMA ấn hành “Thẩm định và kiểm tra hệ thống xử lý nước”

1983 - nay Aùp dụng cho tất cả các hệ thống sản xuất dược phẩm

Trang 4

2.2 THẨM ĐỊNH

2.2.1 Khái niệm

Chất lượng thuốc không thể được đảm bảo bằng việc kiểm tra chất lượng mà phảiđược xây dựng từ tất cả các khâu của quá trình sản xuất Quá trình sản xuất lại phụthuộc vào nhiều yếu tố mà mỗi yếu tố lại có nhiều mức

Thẩm định chính là xác định các yếu tố ảnh hưởng và các mức của chúng có thể chấpnhận được Từ đó có thể thiết lập những hệ thống kiểm tra trong quá trình sản xuất vớisự xác định rõ các mức cảnh giác và báo động

Nói chung, thẩm định là sự áp dụng những nguyên tắc khoa học và thống kê để thiếtlập những chứng cớ tài liệu, đảm bảo ở mức độ cao rằng quá trình sản xuất trước sau

như một cho ra những sản phẩm đạt chất lượng như mong muốn, đảm bảo thuốc đạt

chất lượng, độ tinh khiết, hiệu lực và độ tin cậy

2.2.2 Lợi ích của thẩm định

- Giảm bớt công việc kiểm nghiệm nguyên liệu, bán thành phẩm và thành phẩm

- Cải thiện vấn đề đảm bảo chất lượng và giảm giá thành nhờ sự tối ưu hóa QTSX

- Tăng cường hiệu quả đồng thời giải quyết sự cố nhanh chóng

- Tạo điều kiện cho việc kiểm tra và bảo trì hệ thống tốt hơn

- Rút ngắn thời gian ban đầu, giúp hạ thấp chi phí sản xuất

- Cho phép tất cả nhân viên có thể kiểm soát và cải tiến quá trình

- Đảm bảo chắc chắn rằng một quá trình sản xuất sẽ cho ra sản phẩm luôn đạt chấtlượng như mong muốn

2.2.3 Đối tượng thẩm định

Bao gồm tất cả các yếu tố có liên quan đến quá trình sản xuất như: nhà xưởng, thiết bị,nguyên liệu, môi trường, hậu cần và quy trình (Hình 2.1)

Quá trình sản xuất

Sự phối hợp giữa con người, nguyên vật liệu, máy móc, thiết bị, phương pháp, điềukiện môi trường cần thiết có, các phương tiện liên quan dùng để sản xuất ra sản phẩm.Quá trình sản xuất có thể hiểu là một thao tác hay một loạt thao tác biến đổi nguyênvật liệu thành sản phẩm (thành phẩm)

Trang 5

Hình 2.1 :Minh họa các đối tượng thẩm định

Thẩm định quá trình sản xuất

Đánh giá các yếu tố nhân sự, thiết bị, quy trình, hồ sơ và môi trường để xem quá trìnhcó thể hoàn thành chức năng một cách đầy đủ và cho ra sản phẩm có chất lượng ổnđịnh hay không

2.2.4 Các loại hình thẩm định

Có nhiều loại hình thẩm định khác nhau tùy theo đối tượng (Bảng 2.2 và Hình 2.2)

Kiểm định (Verificaion)/ Hiệu chuẩn (Calibration)

Một loạt các thao tác nhằm thiết lặp trong điều kiện nhất định, một mối quan hệ giữacác giá trị có được do một thiết bị hay một hệ thống đo đạc (đặc biệt là cân), ghi lại vàkiểm soát, hoặc các giá trị thể hiện bởi một vật liệu đo lường, so với các giá trị tươngứng đã được biết đến của một chuẩn đối chiếu Cần xác lập các giới hạn chấp nhậncác kết quả đo lường

-Hiệu chuẩn (calibration) là công việc liên quan đến đo lường và điều chỉnh đáp ứng của thiết bị, sử dụng chất đối chiếu đã biết

- Kiểm tra hiệu năng (performance verification) là công việc liên quan đến thẩm định vận hành và hiệu năng của thiết bị đối chiếu với các yêu cầu quy định trước

Sản phẩm

Trang 6

Bảng 2.2 Các loại hình thẩm định

Loại hình thẩm định Đối tượng áp dụng

Kiểm định (Verification),

Hiệu chuẩn (Calibration)

Các dụng cụ đo lường, phân tích hay kiểm soát thuộc 2 khu vực:

- Sản xuất: cân, nhiệt kế, áp kế, ẩm kế…

- Kiểm nghiệm: cân phân tích, pH kế, qu/ phổ kế…

c Các phương pháp làm vệ sinh

d Phương pháp phân tích Đánh giá (Qualification):

Các hệ thống thiết bị trong

a Hệ thống thiết bị sản xuất

b Hệ thống thiết bị hậu cần (không khí, nước, ….)

Đánh giá thiết bị

Hoạt động lập kế hoạch, thực hiện và ghi lại kết quả các kiểm tra đối với máy mócthiết bị để chứng minh rằng nó hoạt động như dự kiến Dụng cụ và hệ thống đo lườngphải được kiểm định và hiệu chuẩn

Đánh giá thiết bị bao gồm:

Đánh giá lắp đặt IQ

Việc thực hiện các kiểm tra để đảm bảo rằng việc lắp đặt các trang thiết bị (ví dụ nhưmáy móc, thiết bị đo lường, hệ thống hậu cầnï, khu vực sản xuất) dùng trong mộtQTSX được lựa chọn phù hợp và được lắp đặt đúng, và hoạt động theo đúng tiêuchuẩn đặt ra

Trang 7

DQ PQ

IQ OQ

Hình 2.2 Minh họa các loại hình đánh giá thiết bị trong thẩm định

Đánh giá vận hành - OQ

Việc xác minh có ghi vào hồ sơ rằng một hệ thống hoặc hệ thống con hoạt động nhưmong muốn ở tất cả các thông số vận hành dự kiến

Đánh giá hiệu năng - PQ

Đánh giá hiệu năng được tiến hành đối với từng giai đoạn sản xuất thiết yếu và trêncác thiết bị sản xuất thiết yếu nhằm đảm bảo tính ổn định và /hay tính hiệu quả của

thao tác Nói cách khác đánh giá hiệu năng nhằm chứng minh khi thử nghiệm với

thành phẩm thật, máy vận hành đúng theo các thông số trong giới hạn cho phép chokết quả như mong đợi

Thẩm định Quy trình sản xuất

Thẩm định quy trình sản xuất là sự áp dụng những nguyên tắc khoa học và thống kê đểthiết lập những chứng cớ bằng tài liệu, đảm bảo ở mức độ cao rằng nếu thực hiện đúng

Quy trìnhThiết bịMôi trườngDịch vụHệ thốngMáy tính

Trang 8

theo quy trình sản xuất sẽ cho ra những sản phẩm đạt chất lượng mong muốn một cáchổn định

2.2.5 Loại hình thẩm định QTSX

Thông thường có 4 loại thẩm định QTSX:

Hình 2.3 Các loại hình thẩm định

A Thẩm định trước ( prospective validation )

B Thẩm định tiếp ( concurrent validation )

C Thẩm định lại ( re-validation )

D Thẩm định lui ( retrospective validation )

2.2.5.1 Thẩm định trước

Mục tiêu

Thẩm định một QTSX mới ( giai đoạn nghiên cứu- phát triển ):

- Dự kiến các giai đoạn trọng yếu trong QTSX và tiến hành thực nghiệm và phân tíchcác yếu tố ảnh hưởng

- Nếu kết quả đạt yêu cầu thì cho phép triển khai quy trình, nếu chưa đạt thì sửa đổi/bổ sung quy trình và thẩm định lại

Phương pháp

Thẩm định trước được thực hiện bằng phương pháp thực nghiệm

Điều kiện

Chuẩn bị trước thẩm định:

- Soạn thảo QTSX và SOP;

- Kiểm định thiết bị và thẩm định môi trường;

- Thành lập ban thẩm định và đào tạo nhân sự;

C

DThời điểm triển khai QTSX

Trang 9

Thực hiện trên 3 lô sản xuất liên tiếp.

2.2.5.2 Thẩm định tiếp

Mục tiêu

- Thẩm định một số vấn đề để hoàn thiện một QTSX đã được thẩm định trước

- Thẩm định mức độ ảnh hưởng đối với vài sự thay đổi nhỏ (thí dụ: khối lượng hayhàm lượng của viên nén )

- Thẩm định một quy trình đã được thẩm định trước tại cơ sở A và được chuyển giaocho cơ sở B

- Có thể kết hợp một phần với việc nghiên cứu về độ ổn định

Phương pháp

Thẩm định tiếp cũng được thực hiện bằng phương pháp thực nghiệm

Điều kiện

- Chuẩn bị trước thẩm định

- Thực hiện trên 3 lô xuất liên tiếp

2.2.5.3 Thẩm định lại

Mục tiêu

Chứng minh sự thay đổi (chủ định hay không chủ định) trong một quá trình sản xuấtrằng không ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng của sản phẩm đã đăng ký bằng cách:

- Thẩm định lại theo định kỳ

- Thẩm định lại khi có sự thay đổi về: nguyên liệu (hoạt chất/ tá dược ), bao bì, điềukiện (nhiệt độ, độ ẩm, thời gian…), thiết bị, hệ thống kỹ thuật, (xử lý nước hay khôngkhí ), nhà xưởng…

Phương pháp

Thẩm định lại cũng được bằng phương pháp thực nghiệm

Điều kiện

Chuẩn bị trước thẩm định

Thực hiện trên 3 lô sản xuất liên tiếp

Trang 10

QTSX cũ mà không có sự sửa đổi về:

- bào chế ( công thức, hoạt chất, thiết bị hay cỡ lô ),

- kiểm nghiệm ( tiêu chuẩn hay phương pháp),

- kiểm soát trong quá trình

Có đủ tài liệu và hồ sơ về đặc điểm của các giai đoạn trọng yếu

Có đủ dữ liệu thống kê của 10 - 20 lô được sản xuất liên tục:

- Hồ sơ sản xuất,

- Biểu đồ kiểm soát trong quá trình,

- Kết quả kiểm nghiệm của sản phẩm,

- Hồ sơ bảo trì thiết bị,

- Hồ sơ phân bổ nhân sự,

- Dữ liệu về độ ổn định của sản phẩm

Không có tiền sử loại bỏ sản phẩm do sai sót của nhân viên hoặc thiết bị có liên quanđến tính thích hợp của hệ thống

2.2.6 Tài liệu thẩm định

- Kế hoạch thẩm định gốc

Thẩm định đòi hỏi phải lập kế hoạch một cách tỉ mỉ và cẩn thận Việc thẩm định đượcđặc trưng bởi sự thực hiện đồng bộ có tổ chức của nhiều bộ phận, sự ràng buộc về mặtthời gian, chi phí Vì vậy các nội dung liên quan đến thẩm định phải được mô tả một

cách rõ ràng trong một “Kế hoạch thẩm định gốc” trong đó trình bày toàn bộ các hoạt

động thẩm định như cơ cấu tổ chức, nội dung, phương pháp thẩm định và kế hoạch

Trang 11

thẩm định Kế hoạch thẩm định gốc bao gồm “Kế hoạch thẩm định gốc nhà máy” và

“Kế hoạch thẩm định gốc qui trình sản xuất”

- Đề cương thẩm định

Khi tiến hành thẩm định bất kỳ một đối tượng thẩm định nào, một “Đề cương thẩm định” phải được thiết lập để hướng dẫn cụ thể cách thức tiến hành thẩm định Đề

cương thẩm định phải được phê duyệt trước khi bắt đầu thẩm định

- Báo cáo thẩm định

Trình bày mục đích, kết quả tóm tắt và kết luận về thẩm định qui trình sản xuất

- Các phiếu thẩm định thông số

Phiếu thẩm định thông số mô tả cụ thể cách tiến hành thẩm định một thông số

Một đề cương thẩm định sẽ bao gồm nhiều phiếu thẩm định thông số đi kèm

2.2.7 Aùp dụng biểu đồ Shewhart trong thẩm định QTSX

Biểu đồ Shewhart là công cụ được sử dụng rộng rãi để kiểm soát liên tục QTSX.Nguyên tắc của biểu đồ Shewhart dựa trên sự trình bày đồ thị thử nghiệm so sánh giátrị trung bình đối với một giá trị lý thuyết trong trường hợp có sự phân bố theo quy luậtchuẩn

Biểu đồ Shewhart giúp phân biệt khi nào sự biến thiên quy trình do nguyên nhân phổbiến hay là do nguyên nhân đặc biệt Biểu đồ Shewhart có ích cho thẩm định lui QTSXđã có thời gian áp dụng hay để kiểm soát QTSX hiện hành Hình 2.4 nêu dạng tổngquát của một biểu đồ Shewhart:

Hình 2 4 Dạng tổng quát của một biểu đồ ShewhartThông thường người ta chọn giới hạn kiểm soát ở vị trí 3 sigma hay 2 sigma Nếu quytrình đang ở trong tình trạng được kiểm soát và tuân theo luật phân bố quy luật chuẩn,

n 3





n 3





n 2





n 2

Trang 12

xác suất để một giá trị ở một bên đường trung tâm rơi ra ngoài giới hạn kiểm soát ở vịtrí 3 sigma sẽ là 0,00135% hay 0,0027% (nếu tính cả 2 phía) Hai biểu đồ Shewhartthường được áp dụng song song là biểu đồ (giá trị trung bình) và biểu đồ R (khoảngquan sát) Biểu đồ R bổ sung sự biến thiên của các giá trị quan sát Trình tự thích hợplà vẽ rồi biện luận biểu đồ R trước Nếu biện luận cho thấy độ phân tán của quy trìnhđược kiểm soát, khi đó mới vẽ và biện luận biểu đồ

Nếu biết được giá trị trung bình  và độ lệch chuẩn  của QTSX thì việc tính toán vàvẽ biểu đồ Shewhart sẽ đơn giản Trong thực tế, giá trị trung bình  và độ lệch chuẩn

 của QTSX thường không biết nên chúng được ước tính từ mẫu thực nghiệm Cácbiểu đồ Shewhart được biện luận giống nhau ở các quy tắc 1, 4, 5, 6 và chỉ có khácnhau về tổng số điểm được chọn để biện luận (quy tắc 2, 3)

Bảng 2.3 Biểu thức của đường trung tâm và các đường giới hạn.

Các đường quy ước Giá trị

trung bình

Giới hạn trên + 

Giới hạn dưới - 3 A2, D3 và D4: hằng số

(tra bảng)

R A

X  2

R A

X  2

R A 3

2

X  2

R A 3

2

X  2

R A 3

1

X  2

R A 3

D 2

1 4) ( 

R 3

D

2 4) ( 

R 3

D

2 3) ( 

R 3

D 2

1 3) ( 

Trang 13

Quy tắc đánh giá:

- Quy tắc 1 (Điểm ngoài giới hạn kiểm soát 3 sigma): 1 điểm ở ngoài đường giới hạn

kiểm soát 3 sigma Đối với biểu đồ Shewhart R, chỉ xem xét khi xảy ra về phía đườnggiới hạn trên (Hình 2.5 a)

- Quy tắc 2 (Khuynh hướng tiến về một giá trị): 7 điểm liên tiếp hoặc 10 trên 11 điểm

liên tiếp hoặc 12 trên 14 điểm liên tiếp hoặc 16 trên 20 điểm liên tiếp nằm một bênđường trung tâm Đối với biểu đồ Shewhart R, chỉ xem xét khi xảy ra khuynh hướng vềphía trên (Hình 2.5 b)

- Quy tắc 3 (Khuynh hướng tăng hoặc giảm): 6 điểm liên tiếp đều đặn đi lên hoặc đi

xuống Đối với biểu đồ Shewhart R, chỉ xem xét khi xảy ra khuynh hướng về phía trên(Hình 2.5 c)

- Quy tắc 4 (Khuynh hướng tăng giảm theo chu kỳ): 14 điểm liên tiếp luân phiên đi

lên và đi xuống (Hình 2.5 d)

- Quy tắc 5 (Khuynh hướng áp sát đường giới hạn kiểm soát 3 sigma): 2 điểm liên tiếp

hoặc 2 trong 3 điểm nằm ngoài đường 2 sigma Đối với biểu đồ Shewhart R, chỉ xemxét khi xảy ra phía đường giới hạn trên (Hình 2.5 e):

- Quy tắc 6 (khuynh hướng nằm ngoài đường giới hạn 1 sigma): 4 trong 5 điểm liên

tiếp nằm ngoài đường giới hạn 1 sigma (Hình 2.5 f)

Trang 15

CHƯƠNG 3: ĐỐI TƯỢNG, PHẠM VI, & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHẠM VI NGHIÊN CỨU

 Phạm vi của thẩm định quá trình sản xuất là rất rộng và liên quan đến nhiềudược phẩm của nhà máy Đề tài chỉ tiến hành thẩm định trên 6 đối tượng cụ thể nhưsau :

- 1.Xây dựng kế hoạch thẩm định gốc nhà máy

- 2 Kiểm định thiết bị kiểm nghiệm và đo lường

- 3 Thẩm định thiết bị sản xuất

- 4 Thẩm định quy trình vệ sinh thiết bị sản xuất

- 5 Thẩm định quy trình phân tích

- 6.Thẩm định trước quy trình sản xuất

Những nội dung trên được thực hiện trên 1 đối tượng là viên nén bao phim VacoRhunadol Mặt khác trong khi thẩm định một vấn đề của quá trình sản xuất có thể cónhiều thiết bị, dụng cụ, nguyên liệu ban đầu khác nhau, chỉ xin minh hoạ 1 thiết bị sảnxuất, kiểm nghiệm và nguyên liệu đặc trưng tiêu biểu

3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.2.1 Xây dựng kế hoạch thẩm định gốc nhà máy

- Tham khảo tài liệu : dựa chủ yếu vào 2 tài liệu là “Đề cương thẩm định gốc nhà

máy” của TS Huỳnh Văn Hoá và “Operation manual for implementation of GMP “.Edition 2000

-Biên soạn Kế hoạch thẩm định gốc nhà máy : do phòng đảm bảo chất lượng thực hiện

- Tiến hành : theo các bước sau :

- Thành lập ban chỉ đạo thẩm định và ban thẩm định nhà máy dược phẩmVacopharm

- Xác định các hệ thống thiết bị sẽ thẩm định và thành lập các nhóm thẩm định Phân công trách nhiệm cho từng nhóm

Trang 16

- Lập thới gian biểu thẩm định theo sơ đồ Gant.

3.2.2 Kiểm định thiết bị kiểm nghiệm

3.2.2.1 Xác định đối tượng

Gồm việc hiệu chuẩn (calibration) các thiết bị đo lường (cân) sử dụng tại phòng kiểmtra chất lượng, kho, và các phân xưởng sản xuất sử dụng trong quá trình sản xuất viênbao phim Vaco Rhunadol

Kiểm định các thiết bị kiểm nghiệm sử dụng tại phòng kiểm nghiệm và phòng IPC (inprocess control) sử dụng trong quá trình sản xuất viên bao phim Vaco Rhunadol

Bảng 3.4 Danh mục thiết bị kiểm nghiệm sử dụng

1 Cân điện tử Satorius M0258645W Cân chính xác

2 Máy quang phổ Shimatzu UV

3 Máy thử độ cứng Erweka M032795DE Thử độ cứng

4 Máy thử độ mài mòn Electrolab M032784IN Thử độ mài mòn

5 Máy thử độ rã Electrolab M032754IN Thử độ rã

6 Máy thử độ hòa tan Electrolab M022774IN Thử độ hòa tan

7 HPLC Merck-Hitachi M025504JP Định lượng

Đề tài chỉ xin minh hoạ việc kiểm định 1 thiết bị kiểm nghiệm sử dụng trong địnhlượng Dextromethorphan hydrobromid là máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Merck-Hitachi

3.2.2.2 Phương pháp tiến hành :

- Lập lý lịch máy

- Quy trình vận hành máy

- Đánh giá lắp đặt và đánh giá vận hành (cùng với nhà cung cấp máy)

- Lập đề cương và phương pháp tiến hành kiểm định cho từng thiết bị

- Kiểm định, đánh giá kết quả

Trang 17

Bảng 3 5 Nội dung thẩm định máy HPLC Merck- Hitachi

TÊN THIẾT BỊ NƯỚC SX MÃ THIẾT BỊ SỐ SỐ SERRI NĂM SD NGÀY KIỂM ĐỊNH CHỈ TIÊU KĐ

Máy sắc ký lỏng MERCK

-HITACHI Nhật M025504JP 1505028 2003 Độ đúng tốc độ dòng

Độ chính xác tốc độ dòng

Aùp suất đẩy của bơm Kiểm tra chức năng giới hạn của áp suất ngược Kiểm tra bước sóng Tính tuyến tính Injector

3.2.2.3 Tiêu chuẩn chấp nhận :

Theo đề cương thẩm định máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Merck Hitachi (xây dựng dựatheo tiêu chuẩn và tài liệu của nhà sản xuất Merck- Hitachi)

3.2.3 Thẩm định thiết bị sản xuất

3.2.3.1 Xác định đối tượng :

Tiến hành đánh giá lắp đặt (IQ) và đánh giá vận hành (OQ) các thiết bị sử dụng trongquá trình sản xuất viên én bao phim vaco Rhunadol tại nhà máy dược phẩmVacopharm

Bảng 3.6 Danh mục thiết bị sử dụng trong quá trình sản xuất viên nénVaco Rhunadol

1 Máy trộn cao tốc Narong M01820TH01 Trộn nguyên liệu

2 Máy xát hạt Tiến Tuấn M01970VN01 Xát cốm

3 Máy sửa hạt Tiến Tuấn M01972VN01 Sửa hạt

4 Máy sấy tầng sôi KBC M01780VN01 Sấy cốm

5 Máy dập viên Cadmat M01160IN01 Dập viên

6 Máy bao phim Narong M01042TH01 Bao phim

7 Máy ép vỉ Compacker M01240GE01 Ep vỉ

Trong giới hạn của đề tài chỉ xin minh họa việc đánh giá IQ và OQ của một máy trộnsiêu tốc Narong mã số M01820TH01 do Thái Lan sản xuất

Trang 18

3.2.3.2 Phương pháp tiến thành

– Tham khảo tài liệu : catalogue máy

– Xây dựng đề cương đánh giá lắp đặt và đánh giá vận hành máy thiết bị

– Tiến hành đánh giá

– Báo cáo đánh giá lắp đặt, báo cáo đánh giá vận hành

Theo đề cương thẩm định máy trộn siêu tốc Narong

3.2.4 Thẩm định quy trình phân tích :

3.2.4.1 Xác định đối tượng

Đối tượng nghiên cứu là quy trình phân tích viên nén bao phim Vaco Rhunadol

Giới hạn đề tài báo cáo tốt nghiệp chuyên khoa 1 xin chỉ minh họa phần thẩm địnhphần định lượng hoạt chất dextromethorphan hydrobromid trong viên nén bao phimbằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

3.2.4.2 Phương pháp tiến hành :

Thu thập tài liệu

Xây dựng các tiêu chuẩn nguyên liệu ban đầu và phương pháp thử

Xây dựng tiêu chuẩn thành phẩm và phương pháp thử

Tiến hành thẩm định

Tính toán xử lý số liệu thống kê : sử dụng MS EXCEL

Sau đây là các chỉ tiêu cho thẩm định quy trình phân tích

Bảng 3.7 Chỉ tiêu cho thẩm định quy trình phân tích cho cả hoá lý và vi sinh

lực/ hàmlượng

Hoà tanĐịnh lượng Giới

hạn

Độ đúng

 Độ tái lập

 Độ chính xác trung gian

 Độ lập lại

Trang 19

-+ : Các chỉ tiêu thường đáng giá

- : Các chỉ tiêu không thường được đánh giá

* :Các chỉ tiêu không nhất thiết trong một số trường hợp

Theo tiêu chuẩn cơ sở

3.2.5 Thẩm định quy trình vệ sinh thiết bị

3.2.5.1 Xác đïinh đối tượng

Các thiết bị sản xuất trong khu vực nhà máy dược phẩm Vacopharm dùng trong sảnxuất viên nén bao phim Vaco Rhunadol

Danh mục các thiết bị sản xuất đã được liệt kê trong phần 3.2.4.1

Trong phạm vi đề tài báo cáo tốt nghiệp chuyên khoa 1 xin chỉ minh họa phần thẩmđịnh quy trình vệ sinh máy trộn siêu tốc Narong

3.2.5.2 Phương pháp tiến hành

Xây dựng quy trình vệ sinh máy trộn siêu tốc Narong

Xây dựng đề cương thẩm định quy trình vệ sinh máy trộn siêu tốc Narong

Tiến hành kiểm tra:

Thiết bị đã được đánh giá (đánh giá lắp đặt và đánh giá vận hành)

Nhân viên làm vệ sinh thiết bị có được đào tạo kỹ

Các thiết bị dùng làm vệ sinh đã được thẩm định ?

Các tác nhân làm vệ sinh đã được thẩm định ?

Tiến hành thẩm định theo đề cương

Ghi nhận và báo cáo kết quả

Trang 20

3.2.5.3 Tiêu chuẩn chấp nhận

Theo đề cương thẩm định quy trình vệ sinh máy trộn siêu tốc Narong

3.2.6 Thẩm định trước quy trình sản xuất :

3.2.6.1 Xác định đối tượng:

Thẩm định trước quy trình sản xuất viên nén bao phim Vaco Rhunadol tại nhà máydược phẩm Vacopharm

3.2.6.2 Phương pháp tiến hành

Tiến hành sản xuất thử trên quy mô phòng thí nghiệm và quy mô pilot

Dự kiến các giai đoạn trọng yếu trong quy trình sản xuất, tiến hành thực nghiệm vàphân tích các yếu tố ảnh hưởng

Nếu kết quả đạt yêu cầu cho phép triển khai quy trình Nếu chưa đạt thì sửa đổi bổsung quy trình và thẩm định lại

Thẩm định trước được thực hiện bằng phương pháp thực nghiệm và thực hiện trên 3 lôsản xuất liên tiếp

Theo đề cương thẩm định trước viên nén Vaco Rhunadol và các SOP liên quan

Trang 21

CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ – BÀN LUẬN

4.1 KẾ HOẠCH THẨM ĐỊNH GỐC NHÀ MÁY :

4.1.1 Kết quả :

Đã xây dựng kế hoạch thẩm định gốc nhà máy dược phẩm Vacopharm (phụ lục 1)

Sau đây là những nội dung chính :

- quyết định thành lập Ban chỉ đạo thẩm định và ban Thẩm định

- Danh mục các thiết bị sản xuất cần thẩm định

- danh mục các thiết bị kiểm nghiệm và đo lường cần kiểm định, hiệu chuẩn

- Đã tiến hành mua các thiết bị chuẩn cấp 1 và các thiết bị này đã được kiểm định,hiệu chuẩn tại trung tâm đo lường chất lượng khu vực III

- Thời gian biểu thẩm định :

Bảng 4.8 Thời gian biểu thẩm định

STT Tên Công việc Thời gian bắt đầu Thời gian hoàn tất

1 Kế hoạch thẩm định gốc nhà máy Tháng 01/ 2005 Tháng 02/2005

2 Thẩm định thiết bị sản xuất Tháng 04/05 Tháng 07/05

3 Kiểm định thiết bị kiểm nghiệm

và đo lường

Tháng 04/05 Tháng 08/05

4 Thẩm định quy trình phân tích Tháng 07/05 Tháng 04/2006

6 Thẩm định quy trình sản xuất Tháng 08/05 Tháng 04/2006

7 Thẩm định môi trường sản xuất

Trang 22

4.2 KIỂM ĐỊNH THIẾT BỊ PHÂN TÍCH VÀ ĐO LƯỜNG

Danh mục các thiết bị kiểm nghiệm và đo lường sử dụng trong quá trình sản xuất viênnén Vaco Rhunadol đã trình bày ở phần 3.2.3.1 bảng 3… Sau đây là phần minh họakiểm định máy sắc ký lỏng hiệu năng cao dùng định lượng hoạt chấtdextromethorphan HBr trong viên Vaco Rhunadol

Đề cương kiểm định máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Merck Hitachi trình bày trong

phần phụ lục 4

4.2.1 Kết quả

Tên thiết bị : Máy Sắc Ký Lỏng Merck Hitachi HPLC D – 7000

Mã số thiết bị : M025504JP

SOP kiểm định : D07574QC-00

Nơi kiểm định : Phòng kiểm tra chất lượng

4.2.1.1 Bump:

a.Kiểm tra chung

– Kiểm tra sự rò rỉ của các đầu nối và ống dẫn

Đạt □ Không đạt □

– Kiểm tra độ sạch của các ống dẫn

b Độ đúng của tốc độ dòng

 Kiểm tra độ đúng của tốc độ dòng

c Độ chính xác của tốc độ dòng

Bảng 4.9 Kết quả kiểm tra độ chính xác của tốc độ dòng

Số lần bơm Thời gianlưu(giây) SD RSD ( 2%) Kết luận

Trang 23

d Áp suất đẩy của bơm

 Kiểm tra áp suất đẩy của bơm (hay áp suất ngược)

e Kiểm tra chức năng giới hạn của áp suất ngược

 Kiểm tra điểm 0 của số chỉ áp suất khi bơm chưa họat động (điểm 0 =  5)

4.2.1.2 Detector UV

a Kiểm tra bước sóng

Kiểm tra bằng vạch bức xạ 656.1nm của đèn D2 (Deuterium lamp)

 Ở bước sóng 656.1nm máy phải cho vạch bức xạ có năng lượng lớn nhất so với cácbước sóng lân cận

Kiểm tra bằng cực đại hấp thu của Thioure lọai PA

 Ở bước sóng 237nm (2 nm) phải có Peak area hay High Peak lớn nhất so với cácbước sóng lận cận

Kiểm tra bằng cực đại hấp thu của Vitamin B12

 Ở bước sóng 361nm phải có Peak area hay High Peak cao nhất so với các bướcsóng lân cận

b Tính tuyến tính

Với dung dịch Thioure

Bảng 4.10 Kết quả khảo sát tính tuyến tính với dd Thioure

Nồng độ (mcg/ml) Diện tích Peak Hệ số tương quan(R  0.999) Kết luận

Không đạt □

Trang 24

Với dung dịch VitaminB12

Bảng 4.11 Kết quả khảo sát tính tuyến tính với dd VitaminB12

Nồng độ (mcg/ml) Diện tích Peak Hệ số tương quan

c Kiểm tra năng lượng đèn

 Năng lượng hiện dùng lớn hơn 50% năng lượng ban đầu

d Kiểm tra độ trôi và nhiễu

4.2.1.3 Injector

a Độ chính xác của bộ nạp mẫu (Injector precision)

Bảng 4.12 kết quả khảo sát độ chính xác của bộ nạp mẫu

Trang 25

b Tính tuyến tính của bộ phận nạp mẫu (Injector linearity)

Bảng 4.13 Kết quả khảo sát tính tuyến tính của injector

Nồng độ

(mcg/ml) Diện tích Peak Phương trìnhtuyến tính

Hệ số tươngquan

Ngày kiểm định kế tiếp 21/10/05

Kết luận về thiết bị

…Thiết bị hiệu chuẩn đạt yêu cầu theo qui trình kiểm định HPLC

Đề nghị

□ Tiếp tục sử dụng : Dán nhãn xanh

□ Ngưng hoạt động : Dán nhãn đỏ

4.2.2 Bàn luận

Hầu hết các trang thiết bị kiểm nghiệm của nhà máy dược phẩm Vacopharm đều mớiđược trang bị bổ sung trong thời gian gần đây theo nhu cầu sản xuất và cũng chuẩn bịxét GLP Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao đưa vào sử dụng năm 2003 và có hợp đồngvới nhà cung cấp bảo dưỡng định kỳ

4.3 THẨM ĐỊNH THIẾT BỊ SẢN XUẤT :

Danh mục các thiết bị sản xuất sử dụng trong quá trình sản xuất viên nén VacoRhunadol đã trình bày ở phần 3.2.3.1 Sau đây xin minh họa phần thẩm định máy trộnsiêu tốc Narong do Thái Lan sản xuất gồm

Đánh giá lắp đặt máy trộn cao tốc Narong (IQ)

Đánh giá vận hành máy trộn cao tốc Narong (OQ)

Trang 26

4.3.1 Kết quả :

4.3.1.1 Đánh giá lắp đặt

Mô tả về hệ thống / thiết bị được lắp đặt

- Model: M300

- Số Serial: 9514M30003

- Kích thước máy : 1700 x 2000 x 1900 (rộng x dài x cao)

- Trọng lượng : 2000kg

- Nguồn nước cấp vệ sinh máy : 2 bar – 40lít/phút

- Máy trộn siêu tốc được sử dụng để trộn và tạo hạt từ bột

- Máy được chế tạo hoàn toàn bằng thép không rỉ, gồm các bộ phận chính sau :buồng trộn, cửa xả liệu, cánh trộn, cánh tạo hạt

- Vị trí lắp đặt: phân xưởng thuốc viên

Danh mục các bộ phận chính

1 Buồng trộn

2 Cửa xả liệu

3 Cánh trộn

4 Motor cánh trộn

5 Cánh tạo hạt

6 Motor cánh tạo hạt

7 Bao che thân máy

8 Bảng điều khiển

9 Tủ điện

10 Các phụ tùng kèm theo

Mô tả các hệ thống phụ trợ

1 Nguồn nước vệ sinh : nước RO

2 Khí nén 6bar – 800lít/phút

3 Hệ thống điện

Trang 27

Danh mục các thành phần thiết bị

Bảng 4.14 Đánh giá lắp đặt buồng trộn

1 Buồng trộn

Chức năng của thành phần thiết bị : chứa tá dược cần trộn

Tiêu chuẩn -Làm bằng thép không rỉ

SUS 316,nhẵn bóng-Dung tích 300 lít-Đáy buồng được bo cong

- Lắp đối trọng phía saumở nắp đậy dễ dàng,công tắc bảo vệ antoàn,khoá nắp

8 SOP vận hành

9 Kiểm soát đầu vào đầu ra Nắp buồng có cửa nhìn

thấy tá dược bên trong Đúng Không

10 Yêu cầu về môi trường Nhiệt độ môi trường Đạt Không

11 Thiết bị, máy móc thử

12 Dịch vụ và phụ trợ khác Không yêu cầu Không Không

13 Danh mục các linh kiện

Bảng 4.15 Đánh giá lắp đặt cửa xả liệu

2 Cửa xả liệu

Chức năng của thành phần thiết bị : đóng mở xả tá dược và nước rửa

3 Tiêu chuẩn -Thép không rỉ 316,nhẵn

- Khi đóng đảm bảo mặttrong buồng trộn tròn

Trang 28

đều, không hốc ngách

8 SOP vận hành

SOP bảo trì

9 Kiểm soát đầu vào đầu ra -Chỉnh được lực đóng mở

cửa

- Khống chế hành trìnhđóng mở cửa

11 Thiết bị máy móc thử

nghiệm

12 Dịch vụ và phụ trợ khác -Pitton điều khiển hành

trình-Khí nén 6bar-800lit/phút-Oáng hơi8 mm

Bảng 4.16 Đánh giá lắp đặt cánh trộn

3 Cánh trộn

Chức năng của thành phần thiết bị : quay trộn nguyên liệu ban đầu

SUS316,nhẳn bóng

- Cổ trục khít không cóbột lọt vào bên trong,dầumở không rò rỉ vào buồngtrộn

- Dể tháo ráp

8 SOP vận hành

Trang 29

9 Kiểm soát đầu vào đầu ra Đặt được thời gian quay Đúng Không

12 Dịch vụ và phụ trợ khác Bulon, đai ốc xiếc cánh Có Không

Bảng 4.17 Đánh gia ùlắp đặt motor cánh trộn

4 Motor cánh trộn

Chức năng của thành phần thiết bị : quay truyền động cánh trộn

Tần số, điện áp Việt Nam

60A

- Công suất 25 HP

- Tốc độ 1400v/p

8 SOP vận hành

9 Kiểm soát đầu vào đầu ra Amper,vol kế Có Không

12 Dịch vụ và phụ trợ khác Dây dẫn điện, buli, dây

cau ro,bolon,đai ốc Đúng Không

kèm theo

Trang 30

Bảng 4.18 Đánh giá lắp đặt cánh tạo hạt

5 Cánh tạo hạt

Chức năng của thành phần thiết bị : quay chém tá dược tạo hạt

- Cổ trục khít không cóbột lọt vào bên trong, dầumở không rò rỉ vào buồngtrộn

- Dể tháo ráp

8 SOP vận hành

9 Kiểm soát đầu vào đầu ra Hai cấp tốc độ và đặt

được thời gian quay

Đúng Không

nghiệm

12 Dịch vụ và phụ trợ khác Bulon, đai ốc xiếc cánh Có Không

kèm theo

Bảng 4.19 Đánh giá lắp đặt motor cánh tạo hạt

6 Motor cánh tạo hạt

Chức năng của thành phần thiết bị : quay, truyền động cánh tạo hạt

Tần số, điện áp Việt Nam

60A

- Công suất 15HP

Trang 31

- Hai tốc độ1400-2800v/p

8 SOP vận hình

9 Kiểm soát đầu vào đầu ra Hai cấp tốc độ và đặt

được thời gian quay

nghiệm

12 Dịch vụ và phụ trợ khác Dây dẫn điện,bulon,đai ốc Có Không

kèm theo

Bảng 4.20 đánh giá lắp đặt phần bao che thân máy

7 Bao che thân máy

Chức năng của thành phần thiết bị : che quanh thân máy và motor tạo hạt

1 Tiêu chuẩn Thép không rỉ SUS 316,

Bảng 4.21 Đánh giá lắp đặt bảng điều khiển

8 Bảng điều khiển

Chức năng của thành phần thiết bị : chứa các nút điều khiển máy và hiển thị thông số

3 Tiêu chuẩn -Bố trí vừa tay người vận

6 Dây dẫn, cáp điện Đặt trong hộp inox kín, vệ

sinh không thể làm ướt

8 SOP vận hành

SOP bảo trì

9 Kiểm soát đầu vào đầu ra Không yêu cầu Không Không

Trang 32

12 Dịch vụ và phụ trợ khác Dây dẫn điện, nguồn điện

kèm theo

14 Nút nhấn Start – Stop cánh

trộn

Start màu xanh, Stop màuđỏ, dể nhấn

15 Nút nhấn Stop-Start

1400-Start 2800 Start màu xanh, Stop màuđỏ, dể nhấn Đúng không

16 Tắt khẩn Emegency, chế

Manual/Auto

Emegence trên bảng điềukhiển và gần cửa xả liệuDể nhấn

17 Đóng mở cửa xả

Open-Close Đóng mở cửa xả trên bảngđiều khiển và gần cửa xả

liệu

18 Núm chỉnh và đồng hồ áp

suất đóng mở cửa xả liệu

- Đồng hồ vạch hiển thị,8bar

- Núm dể xoay

19 Núm chỉnh và đồng hồ áp

suất hơi vào ổ trục

Đồng hồ vạch hiển thị,8bar

- Núm dể xoay

Bảng 4.22 Đánh giá lắp đặt tủ điện

9 Tủ điện

Chức năng của thành phần thiết bị : chứa dây dẫn điện và các thiết bị điều khiển

3 Tiêu chuẩn -Gọn, không cản trở thao

tác vận hành

6 Dây dẫn, cáp điện Đặt trong hộp inox kín, vệ

sinh không thể làm ướt Đúng Không

8 SOP vận hành

9 Kiểm soát đầu vào đầu ra Không yêu cầu Không Không

10 Yêu cầu về môi trường Nhiệt độ môi trường Đúng Không

Trang 33

nghiệm

12 Dịch vụ và phụ trợ khác Motor giải nhiệt tủ điện Không Có

kèm theo

Điều khiển nhanh, chínhxác, gọn nhẹ

Bảng 4.23 Phụ tùng theo máy

10 Các phụ tùng theo máy

Chức năng của thành phần thiết bị : quay truyền động cánh trộn

Các hệ thống phụ trợ

Bảng 4.24 Đánh giá lắp đặt nguồn nước

1 Nguồn nước vệ sinh : nước RO

Chức năng của thành phần thiết bị : vệ sinh buồng trộn, cánh trộn

kèm theo

Trang 34

Bảng 4.25 Đánh giá lắp đặt hệ thống khí nén

2 Khí nén

Chức năng của thành phần thiết bị : điều khiển cửa xả liệu và cấp áp xuất cho ổ trục

1 Nhà sản xuất/Nước sản

xuất

6 Kiểm soát đầu vào đầu ra Van chỉnh, đồng hồ hiển

thị

kèm theo

Bảng 4.26 Đánh giá lắp đặt hệ thống điện

3 Hệ thống điện

Chức năng của thành phần thiết bị : cấp điện cho máy hoạt động

1 Nhà sản xuất/Nước sản

3 Tiêu chuẩn 3 pha 4 dây, 220/380V,

50Hz

6 Kiểm soát đầu vào đầu ra Đồng hồ Amper,vol kế Có Không

8 Dịch vụ và phụ trợ khác Không yêu cầu Không Không

kèm theo

Trang 35

4.3 1.2 Đánh giá vận hành

.Danh mục các dụng cụ / thiết bị hiệu chuẩn gốcđã kiểm định

Bảng 4.27 Danh mục thiết bị hiệu chuẩn gốc

Tên thiết bị/dụng cụ

Phương pháp hiệuchuẩn

Ngày hiệu chuẩn/ Nơi hiệu chuẩn

Ampe- Vol-Ohm Đo dòng điện,điện

áp, điện trở

15/12/2004- Trung tâm 3

Thiết bị đo áp suất Đo áp suất 15/12/2004 -Trung tâm 3

Vít thử điện Tiếp xúc so sánh 15/12/2004

Đồng hồ thời gian So sánh 15/12/2004 -Trung tâm 3

Kiểm tra các tài liệu liên quan

Bảng 4.28 Danh mục tài liệu liên quan

SOP vận hành NARONG

D34820KT-00

Phòng kỹ thuật/tủ 2 10/02/2005

SOP vận hành đo amper

SOP vận hành đo áp suất

SOP vận hành tốc độ

D34001KT-00

Phòng kỹ thuật/tủ 2 10/02/2005

SOP vận hành đo thời gian

D34245KT-00

Phòng kỹ thuật/tủ2 10/02/2005SOP lắp đặtD08820KT-00 Phòng kỹ thuật/tủ 2 10/02/2005

Hồ sơ đào tạo

Bảng 4.29 Danh mục tài liệu đào tạo

SOP vận hành Narong Giáp Văn Dinh 08/10/2004

Trang 36

Kiểm soát báo động

Bảng 4.30 Đánh giá vận hành bình thường và thử nghiệm khẩn cấp, sai lệchĐiểm kiểm soát/Báo động

Khi hết thời gian trộn, khi

đạt dến cường độ set, đèn

báo sáng,máy ngưng trộn

Khi bấm nút “dừng” máy

dừng trộn,đồng hồ thời

gian dừng

Máy dừng khẩn cấp khi

nhấn nút Dừng Khẩn

Cấp.

Giảm áp suất < 6 bar,

công tắc gắn trên bảng

thiết bị không đóng

Start cánh trộn quay

-Start-1400 cánh tạo hạt

Đèn báo nhấp nháy khi

chưa đóng cửa, mở

Emegency

Chạy tự động/ Tay khi

công tắc chuyển sang vị trí

Tay / Tự Động

Cửa xả liệu mở / đóng khi

công tắc ở vị trí

Trang 37

Tín hiệu đầu ra

Bảng 4.31 Đánh giá vận hành tín hiệu ra

Lần 1 Lần 2 Lần 3

Chiều quay cánh trộn

chính ngược chiều kim

đồng hồ

Cánh tạo hạt chạy ngược

chiều kim đồng hồ Đạt Đạt Đạt 03/11/2004

Tốc độ cánh tạo hạt :

1400 2800 rpm

Tốc độ cánh trộn:100

rpm

Hiệu chuẩn thiết bị /hệ thống

Bảng 4.32 Tài liệu hiệu chuẩn/kiểm định hệ thống thiết bị

Lần 1 Lần 2 Lần 3

SOP D22545KT-00

(Hướng dẫn hiệu chuẩn

đồng hồ thời gian)

hànhD34001KT-00(hướng dẫn vận hành

đo tốc độ )

SOP vận hành

D34000KT-00(hướng

dẫn sử dụng máy đo

Amper-voalke-ohm)

SOP vận hành

D34002KT-00(hướng

dẫn vận hành đo áp suất)

Yêu cầu đặc biệt của thiết bị hoặc hệ thống

Thử nghiệm ở điều kiện thường:

Thiết bị vận hành bình thường khi các thông số điện, khí nén và các điều kiện vậnhành đảm bảo

Trang 38

Thử nghiệm ở điều kiện khắc nghiệt

Bảng 4.33 Thử nghiệm ngắt điện đột ngột, bật điện lại, kiểmtra:

1 Báo lỗi/đèn báo họat động không sáng Đạt

2 Kiểm tra các nút Start-Stop cánh trộn và

3 Kiểm tra các nút Tự động / bằng tay Đạt

5 Kiểm tra đóng mở cửa xả liệu Open-Close Đạt

- Bảng 4.34 Thử nghiệm khóa nguồn cấp khí nén, mở lại, kiểm tra

2 Kiểm tra núm chỉnh/đầu vào khí nén Đạt

4.3.2 Kết luận

Các sai lệch

- SOP vận hành, bảo trì « buồng trộn » yêu cầu có nhưng thực tế không có

- Sổ tay hướng dẫn, SOP vận hành, bảo trì « cửa xả liệu » yêu cầu có nhưng thựctế không

- Sổ tay hướng dẫn, SOP vận hành, bảo trì « cánh trộn » yêu cầu có nhưng thực tếkhông

- Sổ tay hướng dẫn, SOP vận hành, bảo trì « motor cánh trộn » yêu cầu có nhưngthực tế không

- Sổ tay hướng dẫn, SOP vận hành, bảo trì « motor cánh tạo hạt » yêu cầu cónhưng thực tế không

- Sổ tay hướng dẫn « bảng điều khiển » có yêu cầu có nhưng thực tế không

- « Bảng điều khiển » yêu cầu điện áp thấp nhưng thực tế điện áp cao

- Motor giải nhiệt « tủ điện » yêu cầu có nhưng thực tế không có

Đánh giá về khả năng chấp nhận

Chấp nhận nhưng phải khắc phục :

- Nối tiếp đất tốt

- Lắp thêm Motor giải nhiệt

Aûnh hưởng đối với hoạt động

Có aÛnh hưởng đến hoạt động của máy

Trang 39

Đánh giá :

Đánh giá lắp đặt : đạt, phải khắc phục những tồn tại

Đánh giá vận hành : đạt yêu cầu

4.4 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH PHÂN TÍCH :

Tên sản phẩm: Vaco Rhunadol Hàm lượng: 15.0 mg/viên

Hình thức: Dạng viên Ngày: 10.4.2005

Mục thí nghiệm: Phân tích

Tiêu chuẩn và phương pháp thử được trình bày trong phần

phụ lục 5 Đề cương thẩm định quy trình phân tích trình bày

trong phần phụ lục 6 Sau đây là kết quả minh họa phần

định lượng Dextromethorphan.HBr trong chế phẩm bằng HPLC

180229318121621803684184466318183351805334

Trung bình

Độ lệch chuẩn ( SD )

Độ lệch chuẩn tương đối ( RSD )

181441215999.660.88181%

Điều kiện chấp nhận cho độ chính xác:

- Độ lệch chuẩn tương đối ( RSD ): không được lớn hơn 2% ( tại giá trị p:0.05 )

Kết quả:Đạt yêu cầu về tính chính xác.

Trang 40

4.4.1.2 Tính tuyến tính:

- Thực hiện định lượng 5 dung dịch chứa nồng độ khác nhau ( 0.06-0.09 mg/ml) củaDextromethorphan.HBr trong viên thuốc với số lô 0010405 được phân tích theo chuẩnđối chiếu Từ tỷ lệ diện tích peak được thu nhận có thể định lượng hàm lượng và thunhận được các kết quả sau:

Bảng 4.36 Kết quả khảo sát tính tuyến tính của phương pháp định lượngDextromethorphan.HBr trong viên Vaco Rhunadol

Dextromethorphan.HBr Diện tích peak Điều kiện chấpnhận

14615221646500180752719946002160923

Hệ số tương quan

Hình 4.6 Tính tuyến tính của phương pháp định lượng

Các kết qủa được thực hiện trong khoảng nồng độ: 80% - 120%

Kết qủa: đạt yêu cầu về tính tuyến tính.

4.4.1.3 Độ đúng:

- 3 dung dịch chứa các nồng độ khác nhau của Dextromethorphan.HBr chuẩn đượcthêm vào viên Vaco Rhunadol số lô 0010405 được phân tích theo qui trình thẩm định

Định dạng
Số trang	81
Dung lượng	1,41 MB