Dược lý về các kháng sinh

Định nghĩaKháng sinh còn được gọi là Trụ sinh là những chất được chiết xuất từ các vi sinh vật, nấm, được tổng hợp hoặc bán tổng hợp, có khả năng tiêu diệt vi khuẩn hay kìm hãm sự phát t

ThS Trần Hoàng Thịnh

Nội dung trình bày

I Định nghĩa, phân nhóm kháng sinh

II Cơ chế tác động của kháng sinh

III Sự đề kháng kháng sinh

IV Nguyên tắc sử dụng kháng sinh

V Các nhóm kháng sinh thông dụng

Định nghĩa

Kháng sinh còn được gọi là Trụ sinh là những

chất được chiết xuất từ các vi sinh vật, nấm, được tổng hợp hoặc bán tổng hợp, có khả năng tiêu diệt vi khuẩn hay kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn một cách đặc hiệu Nó có tác dụng lên vi khuẩn ở cấp độ phân tử , thường là một vị trí quan trọng của vi khuẩn hay một phản ứng trong quá trình phát triển của vi khuẩn.

Các nhóm kháng sinh quan trọng

Meropenem…); Monobactams (aztreonam )

II Aminoglycosides: Gentamycin, neomycin,

amikacin, tobramycin…

III Cyclines: tetracyclin, doxycyclin, minocyclin,

tygecyclin…

IV Sulfonamides: sulfacetamid, sulfadiazin,

sulfaguanidin, sulfamethoxazol, co-trimoxazol…

V Phenicols: Chloramphenicol, Thiamphenicol

VI Macrolides: Erythromycin, Roxithromycin,

Azithromycin, Clarithromycin

VII.Peptides: Colistin, Polymycin B, Vancomycin,

Bacitracin, Teicoplanin, Linezolide

VIII.Quinilones: Nalidixic, Ofloxacin, Ciprofloxacin,

Levofloxacin, Moxifloxacin…

IX Khác: Rifampicin, Metronidazole…

Kháng sinh diệt khuẩn, kháng sinh diệt khuẩn

Diệt khuẩn Kiềm khuẩn

aminoglycoside) Sulfamid

Phân loại dựa trên PK/PD

Phụ thuộc thời gian (PAE

không có hoặc ngắn)- T> MIC

Phụ thuộc nồng độ (PAE kéo

dài) Cmax> MIC, AUC/MIC

Kháng sinh Beta- lactam Aminoglycosid

Fluoroquinolon Metronidazole Rifampicin

PAE (post antibiotic effect): tác dụng hậu kháng sinh: tác dụng ức chế phát

triển của vi khuẩn khi nồng độ huyết tương của kháng sinh thấp hơn MIC,

thậm chí không còn trong môi trường

Cơ chế tác động của kháng sinh

Cơ chế tác động của kháng sinh

I Ức chế sự thành lập vách tế bào

1 Các kháng sinh: Bacitracin, Cephalosporin, Cycloserine,

Penicillin, Rostocetin, Vancomycin (*).

Cơ chế tác động của kháng sinh

II Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào

1 Các kháng sinh: Amphotericin B, Colistin, Imidazole,

Nystatin, Polymycins

2 Cơ chế:

✓ Mất sự toàn vẹn của màng tế bào → đại phân tử và ion

thoát ra khỏi tế bào → tế bào chết

✓ Màng tế bào VK và vi nấm dễ bị phá hủy bởi một số tác

nhân

Cơ chế tác động của kháng sinh

III Ức chế sự tổng hợp protein

1 Các kháng sinh: Chloramphenicol, Macrolides (50S),

Lincomycins (50S), Cyclines (30S), Aminoglycosides (30S).

2 Cơ chế:

GĐ 1 : thuốc gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vị 30S hoặc 50S

GĐ 2 : phong bế hoạt tính của phức hợp đầu tiên trong quá trình thành lập chuỗi peptid

GĐ 3 : thông tin mRNA bị đọc sai → 1 acid amin không phù hợp

GĐ 4 : làm vỡ các polysomes thành monosomes → không

có chức năng tổng hợp protein

Cơ chế tác động của kháng sinh

IV Ức chế sự tổng hợp acid nucleic

1 Các kháng sinh: Actinomycin, Mitomycin, Quinolones,

Novobiocin, Pyrimethamin, Rifampin, Sulfonamides,

Trimethoprim.

2 Cơ chế

Actinomycin

Thuốc gắn vào DNA tạo nên một phức hợp → ức chế polymerase

→ ngăn sự tổng hợp RNA (mRNA)

Mitomycin

Thuốc gắn vào 2 chuỗi DNA ngăn 2 chuỗi tách rời ra → không

Cơ chế tác động của kháng sinh

Sự chống lại kháng sinh của vi khuẩn

1 Tạo enzym phân huỷ thuốc

2 Thay đổi tính thấm của màng

3 Thay đổi điểm tác động

4 Thay đổi con đường chuyển hoá

5 Có hệ thống bơm đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào vi khuẩn

Sự chống lại kháng sinh của vi khuẩn

Tạo enzym phân huỷ thuốc

• Men Beta - lactamase => bất hoạt beta - lactamin

Ví dụ: Staphylococcus (Gram -)

• Men phosphorylase, adenylase => bất hoạt nhóm aminosid

• Men acetylase => bất hoạt cloramphenicol

Sự chống lại kháng sinh của vi khuẩn

Thay đổi tính thấm của màng: Tetracyclin, Aminoglycosid

Thay đổi điểm tác động

Thuốc không gắn vào receptor được

• Penicillin binding protein => Beta - lactamin

• Receptor trên 30S => aminoglycoside

• Receptor trên 50S => chloramphenicol, macrolide

Sự chống lại kháng sinh của vi khuẩn

Thay đổi con đường chuyển hoá: các vi khuẩn đề kháng

Sulfamid không cần PABA cũng tạo được acid folic

1.Chỉ dùng KS khi có nhiễm khuẩn

- Đo chỉ số bạch cầu trong máu.

- Cấy vi khuẩn

- Nhuộm gram

Nguyên tắc sử dụng kháng sinh

2 Lựa chọn kháng sinh

• Phổ hoạt tính (kháng sinh đồ- kinh nghiệm)

• Vị trí nhiễm trùng

• Yếu tố thuộc về người bệnh: bệnh nặng nhẹ,

tuổi, chức năng gan thận, dị ứng, cơ địa đề

kháng

Nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Các chủng vi khuẩn thường gặp

• Hiếu khí Gram(+):Staphylococcus aureus (có và không sinh penicillinase);

Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Enterococcus faecalis

• Hiếu khí Gram(-): Escherichia coli; Klebsiella spp.; Enterobacter spp.;

Citrobacter spp.; Morganella morganii; Proteus spp.; Providencia spp.; Yersinia enterocolitica; Serratia spp.; Salmonella spp.; Shigella spp.; Pseudomonas spp.; Acinetobacter spp.; Haemophilus influenzae; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; Bordetella pertussis

• Kỵ khí:

– Trực khuẩn Gram (-): Bacteroides fragilis, Bacteroides spp.; Fusobacterium

spp.; Tr ực khuẩn Gram (+): Clostridium spp.;, Eubacterium spp.; Lactobacillus

spp

– Cầu khuẩn Gram (+) và Gram (-): Peptococcus spp.; Peptostreptococcus

spp.; Veillonella spp.;.

• Dùng ngay liều điều trị

• Liên tục, không ngắt quãng

• Không ngừng thuốc đột ngột

• Không giảm liều từ từ

→Tránh đề kháng thuốc

• Nơi nhiễm khuẩn

• Tình trạng hệ miễn dịch của bệnh nhân

Nguyên tắc chung: sử dụng kháng sinh => hết vi khuẩn

• 2 – 3 ngày: người bình thường

• 5 – 7 ngày: người suy giảm miễn dịch

• Viêm amidan: 1 tuần

• Viêm phổi, phế quản: 2 tuần

• Viêm màng tim: 4-6 tuần

• Nhiễm khuẩn huyết 4-6 tuần

• Bệnh lao: 6- 18 tháng

4 Phối hợp KS khi cần thiết

MỤC ĐÍCH:

• Mở rộng phổ kháng khuẩn

• Tăng cường diệt khuẩn

• Giảm đề kháng thuốc (phối thuốc kháng lao)

NGUYÊN TẮC:

• Hai kháng sinh phối hợp nên cùng nhóm tác dụng, hoặc cùng

có tác dụng kìm khuẩn hoặc cùng có tác dụng diệt khuẩn

• Phối hợp 2 họ KS khác nhau

• Không phối hợp KS cùng độc tính

Nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Cách phối hợp kháng sinh

Cách phối hợp kháng sinh

Nhóm Beta- lactam

Có 4 nhóm Penicilin

1 Penicilin G

Phổ kháng khuẩn

Cầu khuẩn Gr (+); liên cầu (nhất là loại tan huyết), phế cầu

và tụ cầu không sản xuất penicilinase.

Cầu khuẩn Gr (-): lậu cầu, màng não cầu.

Trực khuẩn Gr (+) ái khí (than, subtilis, bạch cầu) và yếm

khí (clostridium hoại thư sinh hơi).

Xoắn khuẩn, đặc biệt là xoắn khuẩn giang mai (treponema pallidum).

Có 4 nhóm Penicilin

1 Penicilin G

Phổ kháng khuẩn

Cầu khuẩn Gr (+); liên cầu (nhất là loại tan huyết), phế cầu

và tụ cầu không sản xuất penicilinase.

Cầu khuẩn Gr (-): lậu cầu, màng não cầu.

Trực khuẩn Gr (+) ái khí (than, subtilis, bạch cầu) và yếm

khí (clostridium hoại thư sinh hơi).

Xoắn khuẩn, đặc biệt là xoắn khuẩn giang mai (treponema

Một số thuốc khác vững bền với dịch vị, uống được: oxacilin (Bristopen), cloxacilin (Orbenin): uống 2- 8g một ngày chia làm 4 lần.

Chỉ định tốt trong nhiễm tụ cầu sản xuất penicilinase (tụ cầu vàng) Có thể gặp viêm thận kẽ, ức chế tủy xương ở liều cao.

Penicilin có phổ rộng

Ampicilin, amoxicilin

Là penicilin bán tổng hợp, amino- benzyl penicilin có một số đặc điểm:

Trên các khuẩn Gr (+) tác dụng như penicilin G, nhưng có thêm tác

dụng trên một số khuẩn gram (-): E coli, salmonella, Shigella, proteus, hemophilus influenzae

Các kháng sinh này đều là bán tổng hợp và vẫn bị penicilinase phá huỷ.

Nhóm Cephlosporin

Được chiết xuất từ nấm cephalosporin hoặc bán tổng hợp, đều là dẫn xuất của acid

amino - 7-cephalosporanic, có mang vòng

lactam Tuỳ theo tác dụng kháng khuẩn,

chia thành 5 "thế hệ".

Nhóm Cephlosporin

Cephalosporin thế hệ 1

Có phổ kháng khuẩn gần với meticilin và penicilin A Tác

dụng tốt trên cầu khuẩn và trực khuẩn gram (+), kháng

được penicilinase của tụ cầu.

Có tác dụng trên một số trực khuẩn gram ( -), trong đó có

các trực khuẩn đường ruột như Salmonella, Shigella.

Bị cephalosporinase (β lactamase) phá huỷ.

Chỉ định chính: sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết do tụ

cầu, nhiễm khuẩn kháng penicilin.

Nhóm Cephlosporin

Cephalosporin thế hệ 3

Tác dụng trên cầu khuẩn gram (+) kém thế hệ 1, nhưng tác dụng trên các khuẩn gram (-), nhất là trực khuẩn đường ruột, kể cả chủng tiết Beta- lactamase thì mạnh hơn nhiều.

Cho tới nay, các thuốc nhóm này hầu hết đều là dạng tiêm: Cefotaxim (Claforan), ceftizoxim (Cefizox), ceftriaxon (Rocephin), liều từ 1 đến 6g/ngày, chia 3 -4 lần tiêm.

Nhóm Cephlosporin

Cephalosporin thế hệ 4

Phổ kháng khuẩn rộng và vững bền với β lactamase hơn thế hệ 3, đặc biệt dùng chỉ định trong nhiễm trực khuẩn gram (-) hiếu khí đã kháng với thế hệ 3

Cefepim: tiêm IV 2g x 2 lần/ ngày.

Cephalosporin thế hệ 5

Ceftobiprole

Ceftaroline

Ceftolozane

Nhóm Penem

Imipenem

Phổ kháng khuẩn rất rộng, gồm các

khuẩn ái khí và kỵ khí: liên cầu, tụ cầu

(kể cả chủng tiết penicilinase), cầu

khuẩn ruột (enterococci), pseudomonas.

Được dùng trong nhiễm khuẩn sinh

dục- tiết niệu, đường hô hấp dưới, mô

mềm, xương - khớp, nhiễm khuẩn bệnh

viện.

Không hấp thu qua đường uống Chỉ

Nhóm Penem

Meropenem

Chỉ định

Dùng đường tĩnh mạch (IV) được chỉ định trong điều trị

các nhiễm khuẩn ở người lớn và trẻ em gây ra bởi một

hay nhiều vi khuẩn nhạy cảm với meropenem như sau:

- Viêm phổi và viêm phổi bệnh viện.

- Nhiễm khuẩn đường niệu.

- Nhiễm khuẩn trong ổ bụng.

- Nhiễm khuẩn phụ khoa, như viêm nội mạc tử cung và

các bệnh lý viêm vùng chậu.

- Nhiễm khuẩn da và cấu trúc da.

- Viêm màng não.

Người lớn:

Liều lượng và thời gian điều trị tùy thuộc mức độ và loại nhiễm khuẩn cũng như tình trạng bệnh nhân.

✓ Liều khuyến cáo mỗi ngày như sau:

✓ 500 mg Meronem dùng đường tĩnh mạch (IV) mỗi 8 giờ trong điều

trị viêm phổi, nhiễm khuẩn đường niệu, các nhiễm khuẩn phụ khoa như viêm nội mạc tử cung, nhiễm khuẩn da và cấu trúc da.

✓ 1 g Meronem dùng đường tĩnh mạch (IV) mỗi 8 giờ trong điều trị

viêm phổi bệnh viện, viêm phúc mạc, các nghi ngờ nhiễm khuẩn ở bệnh nhân giảm bạch cầu, nhiễm khuẩn huyết.

✓ Trong bệnh xơ hóa nang, liều lên đến 2 g mỗi 8 giờ đã được sử

dụng; đa số bệnh nhân được điều trị với liều 2 g mỗi 8 giờ.

✓ Trong viêm màng não, liều khuyến cáo là 2 g mỗi 8 giờ.

Nhóm Penem

Nhóm Aminoglycosid

Có 4 đặc tính chung cho cả nhóm:

- Hầu như không hấp thu qua đường tiêu hóa

vì có khối lượng phân tử cao.

- Cùng một cơ chế tác dụng

- Phổ kháng khuẩn rộng Dùng chủ yếu để chống khuẩn hiếu khí gram ( -).

- Độc tính chọn lọc với dây thần kinh VIII và với thận (tăng creatinin máu, protein - niệu Thườngphục hồi)

Nhóm Aminoglycosid

Nhóm Aminoglycosid

Nhóm Aminoglycosid

Streptomycin

Phổ kháng khuẩn rộng, gồm:

- Khuẩn gram (+): tụ cầu, phế cầu, liên cầu (có tác

dụng hiệp đồng với kháng sinh nhóm β lactam)

- Khuẩn gram (-): Salmonella, Shigella, Haemophilus,

Brucella.

- Xoắn khuẩn giang mai.

- Là kháng sinh hàng đầu chống trực khuẩn lao (BK).

Vi khuẩn kháng streptomycin: khuẩn kỵ khí, trực

- Lao: phối hợp với 1 hoặc 2 kháng sinh khác

- Một số nhiễm khuẩn tiết niệu, dịch hạch, brucellose: phối hợp với tetracyclin

- Nhiễm khuẩn huyết nặng do liên cầu: phối hợp với penicilin G.

Lọ sulfat streptomycin 1g Liều thông thường tiêm bắp 1g/ ngày Trong điều trị lao, tổng liều không quá 80- 100g.

Nhóm Aminoglycosid

Kanamycin

Tác dụng, dược động học và độc tính tương tự như streptomycin Thường dùng phối hợp (thuốc hàng 2) trong điều trị lao Liều 1g/ ngày (xem bài" thuốc chống lao")

Gentamycin

Phổ kháng khuẩn rất rộng Là thuốc được chọn lựa cho nhiễm khuẩn bệnh viện do Enterococcus và Pseudomonas aeruginosa Dùng phối hợp với penicilin trong sốt giảm bạch cầu và nhiễm trực khuẩn gram (-) như viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn huyết, viêm tai ngoài ác tính.

Gentamycin sulfat đóng trong ống 160, 80, 40 và 10 mg Liều hàng ngày là 3 - 5 mg/ kg, chia 2- 3 lần/ ngày, tiêm

Nhóm Aminoglycosid

Amikacin

Là thuốc có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong nhóm và kháng được các enzym làm mất hoạt aminoglycosid nên

có vai trò đặc biệt trong nhiễm khuẩn bệnh viện gram ( -)

đã kháng với gentamycin và tobramycin.

Liều lượng một ngày 15 mg/ kg tiêm bắp hoặc tĩnh mạch

1 lần, hoặc chia làm 2 lần Ống 500 mg.

Neomycin

Thường dùng dưới dạng thuốc bôi để điều trị nhiễm khuẩn da - niêm mạc trong bỏng, vết thương, vết loét và các bệnh ngoài da bội nhiễm Dùng neomycin đơn độc hoặc phối hợp với polymyxin, bacitracin, kháng sinh khác hoặc corticoid.

Nhóm thuốc kháng sinh

macrolid và lincosamid

Macrolid và lincosamid

Hai nhóm này tuy công thức khác nhau nhưng có

nhiều điểm chung về cơ chế tác dụng, phổ kháng

khuẩn và đặc điểm sử dụng lâm sàng.

Hai nhóm này có đặc tính:

• Tác dụng trên các chủng đã kháng penicilin và

tetracyclin, đặc biệt là staphylococus.

• Giữa chúng có kháng chéo do cơ chế tương tự

• Thải trừ chủ yếu qua đường mật.

• Ít độc và dung nạp tốt.

Macrolide

lincosamid

Macrolid và lincosamid

Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn

Gắn vào tiểu phần 50s của ribosom vi khuẩn, cản trở tạo chuỗi đa peptid (ngăn cản chuyển vị của ARNt) của vi khuẩn.

Phổ tác dụng tương tự penicilin G: cầu khuẩn và rickettsia Hoàn toàn không tác dụng trên trực khuẩn đường ruột và pseudomonas.

Tác dụng kìm khuẩn mạnh, có tác dụng diệt khuẩn, nhưng yếu.

Macrolid và lincosamid

Dược động học

Bị dịch vị phá huỷ một phần, nếu dùng dạng bào chế thích hợp, có thể uống được tốt Nồng độ tối đa đạt được trong máu sau 1- 4h và giữ không quá 6 tiếng nên phải uống 4 lần mỗi ngày Gắn vào protein huyết tương khoảng 70% (lincomycin) đến 90% (erythromycin), t/2 từ 1h 30 đến 3 h.

Thấm mạnh vào các mô, đặc biệt là phổi, gan, lách, xương, tuyến tiền liệt Nồng độ trong đại thực bào và bạch cầu đa nhân gấp 10- 25 lần trong huyết tương do

có vận chuyển tích cực Rất ít thấm qua màng não.

Thải trừ chủ yếu qua mật dưới dạng còn hoạt tính (nồng

độ trong mật gấp 5 lần trong huyết tương).

Chỉ định

corynebacteria (bạch hầu, nhiễm nấm corynebacterium minutissimum- erythrasma) ; nhiễm clamida đường hô hấp, sinh dục, mắt, viêm phổi mắc phải ở cộng đồng; thay thế penicilin cho bệnh nhân bị dị ứng với penicilin khi nhiễm tụ cầu, liên cầu hoặc phế cầu; dự phòng viêm nội tâm mạc trong phẫu thuật răng miệng cho những bệnh nhân có bệnh van tim.

Macrolid và lincosamid

• Azithromycin: thấm rất nhiều vào mô (trừ dịch não

tuỷ), đạt nồng độ cao hơn huyết tương tới 10- 100 lần, sau đó được giải phóng ra từ từ nên t/2 khoảng 3 ngày Vì thế cho phép dùng l iều 1 lần/ ngày và thời gian điều trị ngắn Thí dụ với viêm phổi cộng đồng, ngày đầu cho 500 mg uống 1 lần; 3 ngày sau uống

250 mg/ lần/ ngày chỉ dùng trong 4 ngày Viên nang

250 mg

Macrolid và lincosamid

Nhóm lincosamid:

Lincomycin (Lincocin)

• Chỉ định: nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm; đặc

biệt là vi khuẩn Staphylococcus, Streptococcus , Pneumococcus Áp xe, nhiễm khuẩn âm đạo.

• Tác dụng phụ: tiêu chảy, viêm ruột kết màng giả do

• Tác dụng phụ: gây khô da khi dùng tại

chỗ, tiêu chảy có máu, viêm đại tràng

• Liều dùng: uống 0,6- 1,2g/ ngày, chia

làm 4 lần (0,15- 0,3g/ lần)

Chloramphenicol

✓ Cloramphenicol là kháng sinh, ban đầu được phân lập

từ Streptomyces venezuelae, nay được sản xuất bằng phương pháp tổng hợp Cloramphenicol thường có tác dụng kìm khuẩn, nhưng có thể diệt khuẩn ở nồng độ cao hoặc đối với những vi khuẩn nhạy cảm cao.

✓ Cloramphenicol ức chế tổng hợp protein ở những vi khuẩn nhạy cảm bằng cách gắn vào tiểu thể 50S của ribosom Thuốc có cùng vị trí tác dụng với erythromycin,

troleandomycin.