miễn dịch học bệnh viêm khớp

cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp, miễn dịch học trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấ, đặc điểm tác dụng của một số nhóm thuốc cơ bản như IF, vai trò của Lympho B trong bệnh sinh.................................................................................................................................

MIỄN DỊCH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM

KHỚP DẠNG THẤP

TS Nguyễn Dặng Dũng, GSTSKH Phạm Mạnh Hựng và TS Lê Văn Đông

Bộ mụn Miễn dịch học, Học viện Quân y

Viêm khớp dạng thấp (rheumatoid arthritis) là một bệnh tự miễn, đặc trưng bởi phản ứng viêm mạn tính gây tổn thương màng hoạt dịch, sụn và xương tại khớp viêm Mặc dù căn nguyên gây bệnh còn chưa rõ ràng, song các nhà nghiên cứu về viêm khớp dạng thấp (VKDT) đều thống nhất rằng VKDT được khởi động từ sự hình thành phức hợp miễn dịch (PHMD) tại khớp viêm; thành phần kháng thể trong PHMD có thể là: 1- yếu tố thấp (rheumatoid factor), bản chất là immunoglobulin thuộc lớp IgM hoặc IgG đặc hiệu với các phân tử IgG của chính bản thân cơ thể đã bị biến đổi (các phân tử này đóng vai trò như là các

tự kháng nguyên; tuy nhiên, cơ chế nào làm cho các phân tử IgG của bản thân

cơ thể trở thành tự kháng nguyên vẫn còn chưa được làm sáng tỏ); và/hoặc, 2- kháng thể đặc hiệu với cyclic citrulinated peptide (anti-CCP), trong trường hợp này tự kháng nguyên là một số peptide của cơ thể gắn kết với axit amin citrulin - một dẫn chất của axit amin arginine khi chịu tác dụng của enzyme peptidyl arginine deaminase (PAD)

Sự lắng đọng của PHMD tại màng hoạt dịch khớp là yếu tố khởi động các phản ứng tại chỗ, dẫn đến các tổn thương tại khớp đặc trưng trong VKDT Đầu tiên, PHMD cố định và hoạt hóa bổ thể; tiếp đến, có sự huy động và/hoặc hoạt hóa các tế bào khác, bao gồm bạch cầu trung tính, đại thực bào, các tế bào lympho, nguyên bào sợi nguồn gốc từ màng hoạt dịch, và những tương tác giữa các tế bào được huy động đến ổ khớp tiếp tục tạo ra các yếu tố gây phá hủy mô khớp, trong đó đặc biệt quan trọng là các matrix metalloproteinase (MMP) Sự thâm nhiễm tế bào tại ổ khớp có xu hướng xâm lấn vào mô sụn quanh khớp, làm trầm trọng thêm các tổn thương tại khớp thông qua vai trò trung gian của tế bào hủy cốt bào (osteoclast), tế bào sụn

Trong từng giai đoạn tiến triển của phản ứng viêm mạn tính tại ổ khớp viêm trong VKDT, luôn có sự tham gia một cách phối hợp của nhiều yếu tố khác nhau, song có thể chia thành 2 nhóm chính: các tế bào, và các cytokine Trong phạm vi bài này, chúng tôi tóm tắt vai trò của các yếu tố chính tham gia vào cơ chế bệnh sinh miễn dịch học của VKDT và những ứng dụng trong điều trị VKDT

1 Vai trò của tế bào lympho B trong viêm khớp dạng thấp

Mặc dù nhiều loại tế bào tham gia vào cơ chế bệnh sinh VKDT, song vai trò của tế bào lympho B mang tính nổi bật, vì tế bào này là nguồn gốc sinh ra các tự kháng thể (bao gồm yếu tố thấp, kháng thể anti-CCP, như đã đề cập trên đây) - yếu tố mang tính khởi động trong phản ứng viêm tại khớp Tuy nhiên, những nghiên cứu tiếp sau đó cho đến gần đây ngày càng cho thấy nhiều bằng

chứng về sự tham gia của tế bào lympho B trong tiến triển của VKDT mang tính độc lập với các tự kháng thể

Tại khớp viêm trong VKDT, có sự hình thành các cấu trúc tương tự tâm điểm mầm (germinal center-like structure) - được coi là mô lympho lạc chỗ, là biểu hiện rõ ràng rằng có sự tăng sinh tế bào lympho B tại khớp viêm Tâm điểm mầm là cấu trúc dạng nang gồm chủ yếu là các tế bào lympho B đang tăng sinh, thường thấy tại các cơ quan lympho ngoại vi, sau khi kháng nguyên bị “bẫy” tại

đó Tế bào lympho B tại ổ khớp viêm có thể xem là cầu nối giữa các cấu trúc tương tự tâm điểm mầm và đáp ứng tự miễn Kết quả nghiên cứu của một nhóm tác giả cho thấy sự hoạt hóa các tế bào lympho TCD4 tại ổ khớp viêm trong VKDT là phụ thuộc vào xự xuất hiện của các nang lympho tại khớp, đồng thời nếu loại bỏ các tế bào lympho B tại ổ khớp viêm, sẽ ức chế quá trình sản xuất interferon (IFN)- và interleukin (IL)-1 bởi các tế bào lympho TCD4 Những yếu tố nào tham gia vào sự hình thành cấu trúc mô lympho lạc chỗ tại khớp viêm còn chưa hoàn toàn sáng tỏ, song kết quả nghiên cứu cho thấy tại màng hoạt dịch khớp viêm có sự sản xuất CXCL13 (một yếu tố hóa ứng động dương với tế bào lympho B), CCL19 (yếu tố hóa ứng động dương với tế bào lympho T), và BAFF (yếu tố hoạt hóa tế bào lympho B) Mặt khác, CXCL13 còn được sản xuất bởi các tế bào tua (dendritic cell) trong các nang lympho tại ổ khớp viêm, và gần đây người ta còn thấy rằng các tế bào lympho T tại khớp viêm cũng là nguồn sản sinh CXCL13 tại ổ khớp viêm

Tế bào lympho B tại khớp viêm còn được chứng minh là một loại tế bào trình diện kháng nguyên quan trọng đối với các tế bào lympho T Đặc biệt, các

tế bào này có khả năng trình diện kháng nguyên là các phức hợp miễn dịch cho

tế bào T một cách rất hiệu quả, bất luận kháng nguyên trong phức hợp miễn dịch

đó là gì Điều này phần nào lý giải khả năng dễ bị hoạt hóa của các tế bào T tại khớp viêm

Nhìn từ phía các tế bào B tại khớp viêm, những tế bào này có thể được hoạt hóa trực tiếp bởi chính các phức hợp miễn dịch (không phụ thuộc tế bào T), thông qua tác động hiệp đồng với thụ thể TLR-9: phức hợp miễn dịch gắn kết đồng thời với thụ thể dành cho kháng nguyên trên tế bào B và với TLR-9, dẫn đến hoạt hóa tế bào B, tăng cường sản xuất RF

Ngoài ra, tế bào lympho B tại khớp viêm còn sản xuất nhiều cytokine khác nhau, trong đó có TNF, lymphotoxin(LT)-, IL-1, IL-6, IL-10, TGF- Như vậy, rất có thể tế bào lympho B còn tham gia vào quá trình viêm tự miễn tại khớp theo những cơ chế còn chưa được làm sáng tỏ

Việc nghiên cứu phát triển các chế phẩm miễn dịch nhằm vào tế bào B trong điều trị VKDT có nhiều hướng tiếp cận khác nhau: 1) phát triển chế phẩm

có bản chất là phối tử đối với thụ thể dành cho kháng nguyên trên bề mặt tế bào

B (thông qua đó ngăn cản sự tham gia của tế bào B tự miễn trong đáp ứng tự

miễn, và/hoặc cảm ứng hiện tượng bất hoạt clone tế bào B tự miễn); 2) phát triển các chế phẩm dạng kháng thể đặc hiệu với các phân tử trên bề mặt tế bào B (nhằm làm giảm số lượng và/hoặc chức năng tế bào B chín, qua đó hạn chế hình thành tự kháng thể); và, 3) phát triển các chế phẩm tác động đến khả năng tồn tại của tiền tế bào B - nói cách khác là các yếu tố giúp tế bào B vượt qua quá trình chọn lọc của cơ thể nhằm loại bỏ các tế bào B tự miễn Tuy nhiên, trên thực tế, cho đến gần đây mới có các chế phẩm miễn dịch dùng cho điều trị VKDT nhằm đến tế bào B theo hướng thứ hai: các kháng thể đặc hiệu với các phan tử trên bề mặt tế bào B

Rituximab là một kháng thể đơn clone dạng “khảm” (chimeric) đặc hiệu

với CD20, được sử dụng trong điều trị u lympho non-Hodgkin thể CD20(+) Gần đây rituximab được chỉ định trong điều trị VKDT, phối hợp với methotrexate Do bản chất là kháng thể đặc hiệu với CD20, thuốc có khả năng gắn với các tế bào có biểu lộ CD20 (tạm gọi là tế bào đích đối với kháng thể kháng CD20), dẫn đến các hiệu ứng khác gây chết tế bào đích, trong đó cơ chế quan trọng nhất là thông qua hiệu quả ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) và CDC (complement-dependent cytotoxicity) Thuốc làm giảm số lượng tế bào lympho B non cũng như lympho B chín, song không làm giảm số lượng tế bào plasma, do các tế bào này không biểu lộ CD20 trên bề mặt Kết quả một thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân VKDT điều trị bằng rituximab phối hợp với methotrexate cho thấy thuốc có tác dụng làm chậm quá trình tiến triển của bệnh rõ rệt, đặc biệt là hình ảnh tổn thương trên X.quang trong vòng 2 năm theo dõi, đồng thời duy trì tác dụng bền vững của trị liệu ở những năm tiếp theo

Một số chế phẩm có bản chất là kháng thể kháng CD20 khác cũng đang

được nghiên cứu thử nghiệm về tác dụng điều trị VKDT Ocrelizumab được

phát triển trên cơ sở phân tử rituximab, song đã được loại bỏ phần cấu trúc phân

tử có nguồn gốc từ chuột nhắt (vùng siêu biến trong phân tử kháng thể

anti-CD20) Ofatumumab là một kháng thể kháng CD20 có nguồn gốc từ chuột được

chuyển nạp và biểu lộ các gen mã hóa cho phân tử kháng thể người; tế bào lympho B của chuột được chuyển gen, khi phản ứng với kháng nguyên CD20, sẽ

sản xuất kháng thể anti-CD20 giống như kháng thể của người TRU-015 là một

chế phẩm dạng kháng thể anti-CD20 khác, song với kích thước phân tử nhỏ hơn

so với kháng thể anti-CD20 thông thường: vùng hằng định của chuỗi nhẹ cùng với 1 trong 3 vùng hằng định của chuỗi nặng trong phân tử kháng thể được “loại bỏ” khỏi phân tử kháng thể

Ngoài việc nhằm đến phân tử CD20, các phân tử khác trên bề mặt tế bào

B rất có thể cũng được sử dụng như là phân tử đích cho việc phát triển các chế phẩm dạng kháng thể CD22 là một phân tử được biểu lộ trên tế bào B ở nhiều giai đoạn biệt hóa khác nhau, bao gồm tế bào B chưa chín, tế bào B trong các

giai đoạn chuyển tiếp, cũng như tế bào B hoạt hóa Epratuzumab là một kháng

thể lớp IgG1 của người đặc hiệu với CD22 (anti-CD22), hiện đang được nghiên cứu về tác dụng điều trị một số bệnh tự miễn Không giống như các chế phẩm

anti-CD20, epratuzumab hoạt động theo cách thức điều biến chức năng của tế bào B hơn là gây độc tế bào B Các phân tử bề mặt tế bào B khác như CD79a, CD19 cũng đang được nghiên cứu sử dụng làm phân tử đích cho các chế phẩm dạng kháng thể khác trong điều trị VKDT

2 Vai trò của tế bào lympho T trong viêm khớp dạng thấp

Vai trò của tế bào lympho TCD4 trong bệnh sinh VKDT đã được nghiên cứu từ rất lâu, đặc biệt là trên các mô hình gây viêm khớp thực nghiệm với các biểu hiện tương tự như VKDT Các kết quả nghiên cứu đều khẳng định vai trò quan trọng của tế bào lympho TCD4, cụ thể là tế bào TCD4 tự miễn trong bệnh sinh VKDT, song tác động của tế bào T tự miễn cần có sự phối hợp với các đáp ứng khác của hệ thống miễn dịch, bao gồm cả các cơ chế miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thích ứng mới đủ để gây bệnh VKDT cũng như ảnh hưởng đến tiến triển của bệnh

Một điều dễ nhận thấy là quá trình sản xuất tự kháng thể bởi các tế bào lympho B cần có sự hỗ trợ từ các tế bào TCD4 hoạt hóa, điều này cho thấy vai trò thiết yếu của tế bào T trong bệnh sinh VKDT Trong khi đó, sự hoạt hóa của

tế bào TCD4 cần có các tín hiệu từ các tế bào trình diện kháng nguyên, trong số này tế bào lympho B đóng vai trò quan trọng khi tham gia trình diện kháng nguyên trong phức hợp kháng nguyên - tự kháng thể cho tế bào TCD4

Trong pha cảm ứng dẫn đến hoạt hóa tế bào TCD4 tự miễn, tín hiệu đầu tiên được tạo ra từ sự kết hợp của thụ thể trên bề mặt tế bào T (T cell receptor - TCR) với phức hợp kháng nguyên-MHC trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên (trong số đó có các tế bào lympho B) Trong hệ thống tín hiệu thứ hai tham gia vào sự hoạt hóa của TCD4, tín hiệu đóng vai trò quan trọng nhất là sự gắn kết của CD28 (trên bề mặt tế bào TCD4) với CD80 hoặc CD86 trên bề mặt

tế bào trình diện kháng nguyên Khi nhận được 2 tín hiệu, TCD4 mới trở nên hoạt hóa, và sau khi hoạt hóa, trên tế bào TCD4 có sự tăng biểu lộ CTLA-4 - một phân tử dạng thụ thể ức chế, có ái lực với CD80 và CD86 mạnh hơn so với

CD28 Thử nghiệm lâm sàng điều trị VKDT bằng chế phẩm abatacept, một

phân tử “lai” được cấu tạo bởi 1 mảnh Fc của immunoglobulin và 1 mảnh ngoại bào của phân tử CTLA-4 (với cơ chế tác dụng là gắn với CD80/86 trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên, do đó ngăn cản sự gắn của phân tử này với CD28 trên tế bào TCD4, dẫn đến ức chế quá trình hoạt hóa tế bào TCD4) cho kết quả hứa hẹn

Bên cạnh các tế bào trình diện kháng nguyên, các tế bào FLS hoạt hóa cũng có khả năng trình diện kháng nguyên cho các tế bào TCD4, và do đó có thể hoạt hóa các tế bào TCD4; điều này giúp lý giải một phần lý do vì sao VKDT ảnh hưởng đến khớp rõ ràng hơn cả, trong khi cơ chế bệnh sinh miễn dịch học của VKDT lại cho thấy tính chất “hệ thống” của bệnh

Ngoài ra, quá trình bệnh sinh tại khớp viêm trong VKDT không chỉ có sự tham gia của các tế bào T hoạt hóa bởi kháng nguyên (thông qua con đường trình diện kháng nguyên) Các tế bào T tại khớp viêm có thể được hoạt hóa một cách không đặc hiệu (không phụ thuộc kháng nguyên) bởi IL-6 và TNF-, sau

đó tiếp tục tham gia vào quá trình bệnh sinh tại khớp viêm

Những kết quả nghiên cứu đầu tiên về vai trò của tế bào T trong VKDT dẫn đến quan điểm cho rằng VKDT là kiểu rối loạn đáp ứng miễn dịch (dạng bệnh tự miễn) qua trung gian tế bào TH1, thông qua việc sản sinh TNF, IFN-, LT- và hoạt hóa tế bào B sản xuất tự kháng thể Tuy nhiên, các nghiên cứu trên

mô hình VKDT thực nghiệm gần đây cho thấy vai trò mang tính “trung tâm” của IL-17 và tế bào sản xuất cytokine này, TH17 - một dưới nhóm của tế bào TCD4, trong bệnh sinh VKDT Những nghiên cứu tiếp theo về vai trò của IL-17 trong VKDT trên người có thể mang đến một hướng phát triển các thuốc mới nhằm vào TH17 và IL-17 trong điều trị VKDT trong tương lai

3 IL-6 - một chất trung gian quan trọng trong bệnh sinh viêm khớp dạng thấp

IL-6 là một cytokine “đa chức năng”, được sản xuất bởi tế bào T, tế bào

B, monocyte, nguyên bào sợi (fibroblast), và một số loại tế bào khác Tuy nhiên, điều đáng quan tâm là trong VKDT, các tế bào màng hoạt dịch khớp dạng nguyên bào sợi (fibroblast-like synoviocyte - FLS) là nguồn sản sinh IL-6 chủ yếu tại khớp viêm

Cách thức truyền tín hiệu vào tế bào đích của IL-6 có thể theo 2 con đường khác nhau Thứ nhất, IL-6 gắn với thụ thể xuyên màng dành cho IL-6 (IL-6R) trên bề mặt tế bào, tiếp đó phức hợp này kết hợp với gp130 - một phân

tử protein truyền tín hiệu xuyên màng, dẫn đến sự dimer hóa gp130 và nhờ đó tín hiệu được dẫn truyền vào trong tế bào - đây là cách truyền tin kiểu truyền thống (conventional signalling) Thứ hai, IL-6R còn tồn tại dưới dạng phân tử hòa tan, và dạng tồn tại này cũng tham gia vào dẫn truyền tín hiệu Phức hợp IL-6/IL-6R dạng hòa tan, sau khi hình thành, có khả năng gắn với gp130 và thực hiện việc truyền dẫn tín hiệu tương tự như đối với IL-6R trên màng tế bào đích; con đường này được gọi là đường truyền tin kiểu chuyển đổi (trans-signalling)

Dạng phân tử IL-6R xuyên màng thường chỉ xuất hiện trên bề mặt tế bào gan, monocyte, đại thực bào và một số tế bào lympho; do đó sự truyền tín hiệu kiểu truyền thống bởi IL-6 thường chỉ giới hạn trên các loại tế bào nêu trên Trong khi đó, gp130 có mặt hầu như trên mọi loại tế bào, còn IL-6R thì được tìm thấy trong một số dịch của cơ thể, trong đó có huyết thanh và dịch khớp Điều này cho phép quá trình truyền tín hiệu kiểu chuyển đổi của IL-6 cả trên các

tế bào không biểu lộ IL-6

Tác động sinh học của IL-6 khá phong phú Một tác động mang tính toàn thân rất quan trọng của IL-6 là cảm ứng các đáp ứng pha cấp của quá trình viêm Các protein pha cấp được sản xuất chủ yếu bởi tế bào gan, chúng có tác dụng tăng cường đáp ứng miễn dịch thông qua hoạt hóa bổ thể, cảm ứng sản xuất các cytokine tiền viêm, kích thích hóa ứng động dương với tế bào bạch cầu trung tính Ngoài ra, một số protein pha cấp lại có tác dụng hạn chế các tổn thương

mô IL-6 có tác động rất khác nhau trên các tế bào miễn dịch IL-6 có tác dụng cảm ứng tế bào lympho B biệt hóa và sản xuất kháng thể, điều này dẫn đến tăng cường sản xuất các tự kháng thể trong VKDT IL-6 còn cảm ứng hoạt hóa và biệt hóa tế bào T, cảm ứng biệt hóa đại thực bào - những tế bào này có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch

Bên cạnh những tác động mang tính toàn thân, IL-6 thể hiện các hoạt tính tại khớp viêm rất rõ rệt IL-6 hoạt hóa các tế bào biểu mô, dẫn đến giải phóng IL-8 và protein hấp dẫn tế bào monocyte, tăng biểu lộ các phân tử bám dính, huy động bạch cầu trung tính đến vị trí viêm IL-6 còn hoạt hóa quá trình tăng sinh tế bào màng hoạt dịch khớp, dẫn đến hình thành màng mạch tại bao hoạt dịch khớp (synovial pannus); hoạt hóa tế bào hủy cốt bào, và phối hợp với IL-1 kích thích sản xuất các matrix metalloproteinase, tham gia vào quá trình hủy hoại khớp và sụn khớp; cuối cùng, IL-6 có tác dụng cảm ứng tăng sinh và hoạt hóa tế bào FLS dẫn đến sản xuất thêm IL-6, và như vậy, giữa tế bào FLS và IL-6 có một hiệu ứng khuếch đại lẫn nhau, làm trầm trọng thêm quá trình bệnh sinh của VKDT tại khớp viêm Trên mô hình chuột gây VKDT thực nghiệm, nếu chỉ sử dụng IL-6 thì không đủ để gây bệnh thực nghiệm, trong khi đó sử dụng phức hợp IL-6/IL-6R hòa tan lại có thể gây được bệnh thực nghiệm Các kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học và vai trò của IL-6 trong VKDT là cơ sở quan trọng để phát triển các chế phẩm điều trị VKDT

Hình 1: Cơ chế tác dụng của tocilizumab

(Nguồn: Jean Y Park và CS, Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases,

2007;65(Suppl.1):S4-10)

Tocilizumab (ACTEMRA) là một kháng thể dạng “khảm” đặc hiệu với

thụ thể dành cho IL-6 (IL-6R), trong đó các mảnh Fab mang vị trí gắn với IL-6R

có nguồn gốc từ kháng thể chuột, và mảnh Fc lấy từ IgG1 của người Thuốc có khả năng gắn với thụ thể dành cho IL-6 cả dưới dạng hòa tan và dạng gắn trên màng tế bào, do đó ngăn cản sự gắn của IL-6 đối với thụ thể của nó (nói cách khác, thuốc thể hiện tác dụng cạnh tranh vị trí gắn với IL-6), cuối cùng ức chế

tác dụng sinh học của IL-6 (hình 1)

4 Trị liệu kháng TNF-alpha trong điều trị viêm khớp dạng thấp

TNF- là một cytokine viêm đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh VKDT Vai trò của TNF- trong VKDT được chứng minh thông qua nhiều bằng chứng thu được từ các nghiên cứu khác nhau, trong đó có thể kể đến: 1) có

sự tăng biểu lộ TNF- tại khớp viêm; 2) trên mô hình động vật thực nghiệm, chuột được chuyển gen mã hóa TNF- khi gây bệnh VKDT thực nghiệm xuất hiện các biểu hiện bệnh tương tự VKDT, và các biểu hiện này giảm đi sau khi được điều trị bằng các chế phẩm kháng TNF-; 3) biểu hiện viêm khớp trên chuột SCID được ghép mô từ màng hoạt dịch khớp bệnh nhân VKDT (chuột SCID/HuRAg) tăng lên khi sử dụng TNF-, và khi được điều trị bằng kháng thể kháng TNF- thì các biểu hiện viêm khớp giảm đi rõ rệt Và cuối cùng, gần đây đã có nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng về tác dụng điều trị của các chế phẩm kháng TNF- trên bệnh nhân VKDT với các kết quả khả quan

TNF- có thể tham gia vào cơ chế bệnh của VKDT theo nhiều con đường khác nhau, song cơ chế tác động quan trọng của TNF- đối với quá trình bệnh sinh có thể là tác dụng hiệp đồng với IL-17 cảm ứng sản xuất IL-6 bởi tế bào FLS và các tế bào khác, từ đó đưa đến các tác dụng sinh học của IL-6 làm thúc đẩy phản ứng viêm trong VKDT

Infliximab là một phân tử “khảm” (chimeric) trên cơ sở phân tử IgG1

kháng TNF- với phần mang chức năng gắn kết TNF- có nguồn gốc từ kháng thể chuột nhắt, và vùng hằng định có nguồn gốc từ người Cách “thiết kế” của infliximab như vậy là nhằm đạt được hiệu quả trung hòa TNF-  của chế phẩm, đồng thời giảm thiểu tính sinh miễn dịch của chế phẩm khi sử dụng trên người Infliximab có thể gắn với TNF- cả ở dạng hòa tan và dạng gắn trên màng tế bào, do đó ức chế gắn TNF- với thụ thể của phân tử này Bên cạnh đó, infliximab còn tham gia vào quá trình tiêu diệt tế bào có biểu lộ TNF-

Etanercept (Enbrel) là một phân tử “lai”, gồm 2 “mảnh” có cấu trúc

heterodimer, mỗi mảnh bao gồm 1 phần của chuỗi peptide p75 trong phân tử thụ thể dành cho TNF- typ 2 (có khả năng gắn với TNF-) và 1 mảnh Fc của kháng thể người

Adalimumab là kháng thể đơn clone đặc hiệu với TNF- sản xuất theo

phương pháp tái tổ hợp, có khả năng gắn với TNF- Tương tự như infliximab, adalimumab tham gia diệt tế bào có biểu lộ TNF- trên bề mặt

3 chế phẩm kháng TNF- nêu trên có chung một cơ chế tác dụng là gắn với TNF-, do đó ngăn cản TNF- gắn với thụ thể của cytokine này trên tế bào đích, hạn chế được tác động của TNF- trong quá trình bệnh sinh VKDT Các chế phẩm này được sử dụng phối hợp với 1 thuốc DMARDs, và thường là với methotrexat Đã có các báo cáo về tình trạng nhiễm khuẩn, nhiễm nấm và nhiễm khuẩn cơ hội sau khi sử dụng các chế phẩm kháng TNF- Đặc biệt, sử dụng các thuốc này có thể là yếu tố nguy cơ tái phát lao trên các bệnh nhân nhiễm lao tiềm tàng Ngoài ra, sử dụng các chế phẩm kháng TNF- trên người có thể dẫn đến hình thành kháng thể đặc hiệu với phân tử thuốc, làm giảm tác dụng của thuốc Sử dụng phối hợp với methotrexat giúp làm giảm tỷ lệ hình thành kháng thể đặc hiệu với phân tử thuốc

Gần đây, có thêm một số chế phẩm kháng TNF- được nghiên cứu phát triển và sử dụng trong điều trị VKDT:

- Certolizumab pegol: bản chất là phân tử kháng thể đặc hiệu với TNF-

đã “loại bỏ” mảnh Fc; thay vào vị trí của mảnh Fc, mảnh F(ab)2’ được gắn với polyethylen glycol (PEG) nhằm làm tăng thời gian bán hủy của thuốc

- Golimumab: là kháng thể đơn clone thuộc lớp IgG1 của người đặc hiệu

với TNF-

4 IL-1 và viêm khớp dạng thấp

IL-1 được chứng minh trên các mô hình VKDT thực nghiệm là một cytokine quan trọng trong quá trình bệnh sinh của VKDT Tác động của IL-1 đối với VKDT thể hiện ở giai đoạn muộn so với TNF- và các cytokine khác

Có thể tóm tắt các tác dụng sinh học của IL-1 có ảnh hưởng quan trọng trong bệnh sinh VKDT trên thực nghiệm như sau (hình 2):

- Hoạt hóa tế bào sụn (chondrocyte), tăng sản xuất MMP dẫn đến thoái hóa sụn khớp, đồng thời ức chế tổng hợp hệ thống matrix của sụn khớp

- Tăng biểu lộ RANKL (receptor activator of NF-kappa B ligand), dẫn

đến hình thành và hoạt hóa tế bào hủy cốt bào

Một bằng chứng thực nghiệm quan trọng cho thấy vai trò của IL-1 trong VKDT là sự xuất hiện tự nhiên của viêm khớp trên mô hình chuột nhắt khuyết thiếu gen mã hóa cho 1RA - một protein đối kháng với thụ thể dành cho IL-1; đồng thời, sử dụng IL-1RA tái tổ hợp trên các chuột thí nghiệm này giúp cải thiện tình trạng viêm khớp rõ rệt Trên một mô hình khác, chuột khuyết thiếu gen mã hóa IL-1 không xuất hiện biểu hiện viêm khớp giống như VKDT khi gây viêm khớp thực nghiệm bằng phức hợp miễn dịch Trên người, nồng độ IL-1

và IL-1 tăng trong dịch khớp viêm ở bệnh nhân VKDT Tuy nhiên, các thử

nghiệm lâm sàng sử dụng chế phẩm kháng IL-1 cho kết quả tương đối khiêm tốn Sự khác biệt giữa kết quả thử nghiệm lâm sàng với những kết quả thu được trên động vật thực nghiệm về tác dụng điều trị của các chế phẩm kháng IL-1 rất

có thể là do thời điểm tiến hành can thiệp: trên động vật thực nghiệm, trị liệu kháng IL-1 thường được sử dụng khá sớm, ngay sau khi xuất hiện các biểu hiện bệnh tại khớp; trong khi đó, thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân VKDT được thực hiện trên bệnh nhân đã mắc bệnh với thời gian khá dài, đã và đang được điều trị bằng các thuốc điều trị VKDT khác

AMG108 là một trong các chế phẩm kháng IL-1 được thử nghiệm lâm

sàng gần đây Chế phẩm này có bản chất là kháng thể IgG2 của người đặc hiệu với thụ thể dành cho IL-1 (IL-1R) Thuốc được sử dụng phối hợp với methotrexate; kết quả điều trị được so sánh với nhóm đối chứng là các bệnh nhân VKDT chỉ điều trị bằng methotrexate kết hợp với thuốc giả dược (placebo) Kết quả thử nghiệm cho thấy thuốc chỉ thể hiện tác dụng giảm nhẹ triệu chứng ở mức độ vừa phải trên đa số bệnh nhân (trong tổng số 610 bệnh nhân tham gia nghiên cứu) so với nhóm đối chứng placebo (bao gồm 203 bệnh nhân)

Hình 2: Vai trò của IL-1 trong VKDT

(Nguồn: Iain B McInnes và CS, Nature Review Immunology, 2007: 7: 429-42)

Kết luận

Viêm khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn được khởi động bằng sự hình thành phức hợp miễn dịch tại màng hoạt dịch khớp, dẫn đến một phản ứng viêm

mạn tính tại khớp với sự huy động và/hoặc hoạt hóa hàng loạt tế bào, trong đó

có tế bào lympho B và TCD4, đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào nguyên bào sợi màng hoạt dịch tại khớp viêm Các tế bào tại khớp viêm tương tác với nhau thông qua các phân tử được biểu lộ trên bề mặt các tế bào này (theo kiểu tương tác thụ thể - phối tử), và/hoặc thông qua các cytokine do những tế bào này tiết ra, trong đó đặc biệt quan trọng là TNF- và IL-6 Kết quả của quá trình tương tác giữa các tế bào tại khớp viêm dẫn đến sự tăng sinh của màng hoạt dịch khớp, sự hoạt hóa tế bào hủy cốt bào gây phá hủy sụn khớp và mô xương lân cận Những hiểu biết về vai trò của các yếu tố khác nhau trong bệnh sinh VKDT

đã, đang và sẽ tiếp tục giúp phát triển các thuốc “nhằm trúng đích” trong điều trị VKDT