LUAN VAN THAC SI HOA HOC

Chính vì vậy, chúng tôi lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất vòng thơm, dị vòng từ dẫn xuất của anilin” nhằm nghiên cứu tổng hợp thêm những hợp chất mới làm cơ sở và tăng

MỞ ĐẦU

Anilin là amin thơm quan trọng, được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1826,khi chưng cất khan phẩm màu inđigo Sau đó được chưng cất từ nhựa than đá(1834) và được Zinin tổng hợp từ Nitrobenzen (1842)

Từ đó tới nay, anilin đã chứng minh được tầm quan trọng trong công nghiệpsản xuất dược phẩm, phẩm nhuộm và đặc biệt quan trọng trong ngành tổng hợp hữu

cơ Đã từ lâu, các nhà tổng hợp hữu cơ đã dùng aniline và các dẫn xuất của chúng

để tổng hợp ra những hợp chất thơm (các dẫn xuất aminophenol, tạo chất trung gian

là muối điazoni…), các hợp chất dị vòng (phenoxazin, phenthiazin, benzimidazol,quinolin, )

Trong khi đó, những hợp chất hữu cơ có chứa hệ quinolin, tropolon thể hiện

có hoạt tính sinh học đa dạng Nhiều hợp chất đã được sử dụng làm thành phầnchính trong một số loại thuốc lưu hành trên thị trường Quinin (thuốc chống sốt rét),Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chống sốt rét), Colsamin(thuốc chống mụn nhọt, khối u), Colchicin (chống bệnh gút) Những công trình củaZhe-Shan Quan, Rui-Hua Guo, Hitomi Suzuki, Maria Koufaki, Minkin V.I,Redington RL, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Triệu.v.v cho thấy nhiều nhà hóahọc trong nước cũng như trên thế giới tập trung nghiên cứu trong lĩnh vực này

Chính vì vậy, chúng tôi lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất vòng thơm, dị vòng từ dẫn xuất của anilin” nhằm nghiên cứu tổng hợp thêm

những hợp chất mới làm cơ sở và tăng thêm sự lựa chọn trong các ngành côngnghiệp có liên quan tới chúng

Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin vàđặc biệt là những dẫn xuất tropolon của chúng từ những anilin tương ứng Nghiêncứu xác định cấu trúc của sản phẩm bằng các phương pháp phổ được tin dùng hiệnnay

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 QUINOLIN [1,2,3,11,12]

1.1.1 Giới thiệu chung về quinolin

Quinolin đã được biết đến từ năm 1834 khi Runge tách được từ nhựa than đá[14] Từ đó đến nay, hoá học các hợp chất dị vòng quinolin phát triển mạnh và đemlại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hoá dược

Mặc dù quinolin có trong nhựa than đá, song những hợp chất thiên nhiênquan trọng chứa khung quinolin là những ankaloit

Trong vỏ dễ cây Cinchona officinalis có hàng chục ankaloit, trong đó có haicặp đối quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [3]:

Quinin là thuốc trị sốt rét, người ta biết dùng chế phẩm này từ đầu thế kỉXVII, nhưng phải hơn 100 năm sau (1944) Woodward mới tổng hợp toàn phần

Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thường có biểu hiện hoạt tính sinh họckhác nhau, đặc biệt là hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm Đó là các phức selat của 8-hiđroxiquinolin, các dẫn xuất halogen và nhiều dẫn xuất khác Thí dụ:

Phức selat của 8-hiđroxiqunolin với đồng (II) được dùng để phòng nấm mốccho da thuộc; 5-cloro-7-iođo-8-hiđroxiquinolin là chất diệt khuẩn lị

Một dẫn xuất của amioacriđin, mang tên thương mại acranil, có tính khángvirut:

Để trừ giun sán cho vật nuôi, người ta dùng một số dẫn xuất của quinolin.Thí dụ:

Cũng có ứng dụng tương tự là một dẫn xuất của aminoacriđin:

Quinin và cinconin là những hợp chất thiên nhiên chứa vòng quinolin đượcdùng để trị bệnh sốt rét Phỏng theo cấu trúc của chất này, người ta đã thành côngtrong việc tìm kiếm những thuốc tổng hợp có hoạt tính tương tự mà ưu việt hơn,như cloquin, plasmoquin, pentaquin,…

Một số dẫn xuất của acriđin cũng biểu hiện hoạt tính chống sốt rét Thí dụ:

Một số dẫn xuất khác nhau của 4-aminoquinolin có hoạt tính giảm đau, hạsốt, kháng viêm, hạ huyết áp,…Chẳng hạn 4-amino-6,7-ddimetoxxiquinolin(amquinsin) và sản phẩm ngưng tụ với veratranđehit (leniquinsin) là những tác nhânlàm giảm huyết áp:

Acrifavin, một hỗn hợp của 3,6-điaminoacriđin và metylacriđini clorua, là một thuốc nhiễm trùng

3,6-điamino-10-Lí thú là p-đimetylaminostirylquinolin và muối amoni iođua bậc bốn có tác

dụng ức chế sự phát triển của các khối u và được dùng trong điều trị bệnh máutrắng

Cyanin là một nhóm phẩm nhuộm quan trọng dùng trong kĩ thuật ảnh màu,

vì chúng chứa cấu trúc có khả năng hấp thụ ánh sáng ở vùng khả kiến và hồngngoại Hai chất tiêu biểu là cyanin và pinacynol:

1.1.2 Một số phương pháp tổng hợp quinolin

Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinolin, đa số xuất phát từ arylaminthơm và hợp chất cacbonyl, thực hiện quá trình tạo dị vòng thường bằng cách hìnhthành hai liên kết a, d, song cũng có khi hình thành các liên kết a, c hoặc chỉ a haychỉ d.

1.1.2.1 Đi từ arylamin và hợp chất cacbonyl -không no Tổng hợp Skraup

và tổng hợp Doebner-von Miller

a) Hợp chất cacbonyl -không no

Trong phản ứng Skraup, hợp chất cacbonyl -không no là acrolein sinh ra

từ glixerol nhờ tác dụng của axit sunfuric:

Dùng trực tiếp acrolein thay cho glixerol không được, chủ yếu vì phản ứngquá mãnh liệt

Phản ứng Skraup xuất phát từ arylamin và glixerol cho phép tổng hợp vòng

quinolin không có nhóm thế ở nhân piriđin

Muốn tổng hợp vòng quinolin có nhóm thế ở nhân piriđin cần áp dụng phản

ứng Doebner-von Miller Trong công trình công bố đầu tiên (1881), Doebner và von

Miller cho amin thơm tác dụng với etylen glycol; nhờ có xúc tác axit HCl, điol này

chuyển thành axetanđehit rồi crotonanđehit:

Có thể thay etylen glicol bằng nguyên liệu tốt hơn là axetal CH3CH(OC2H5)2

và nhất là paranđehit (CH3CHO)3, nhờ chất xúc tác axit; những chất này cũng đượcchuyển hóa thành crotonađehit Trong điều kiện hợp chât cacbonyl không no làcrotonađehit, sản phẩm dị vòng thu được là 2-metylquinolin (hay quinanlin):

Muốn thu được dị vòng là 4-metylquinolin (hay lepidin) hợp chất cacbonylđược dùng phải là metyl vinyl xeton hoặc một hợp chất khác có thể tạo ra xetonkhông no này trong quá trình phản ứng:

Trong phương pháp cải tiến của Bayer (1886), hợp chất cacbonyl được dùng

là hỗn hợp đẳng phân tử của một xeton và một anđehit, khi ấy sản phẩm thu được làdẫn xuất 2,4-hai lần thế hoặc 2,3,4-ba lần thế của quinolin

Có một phản ứng rất gần với phản ứng Doeber-von Miller được dùng để tổng

hợp 6-etoxi-2,2,4-trimetyl-1,2-đihiđroquinolin làm chất chống oxi hóa trong công

nghệ thực phẩm Đó là phản ứng của axeton với p-etoxianilin có chất xúc tác là iot hoặc axit p-toluensunfonic:

Chắc chắn rằng hợp chất trung gian của phản ứng trên là mesityl oxit(CH3)2C=CHCOCH3 , vì khi thay hợp chất cacbonyl không no này cho axeton, phảnứng cũng cho kết quả tương tự

Sản phẩm 1,2-đihiđroquinolin của phản ứng trên cũng có thể được chuyểnhóa thành 6-etoxi-2,4-đimetylquinolin bằng cách đun nóng với HCl; khi ấy sẽ tách

đi phân tử CH4

b) Amin thơm

Trong tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller , muốn đưa nhóm

thế vào phía vòng benzen, cần sử dụng dẫn xuất thế của anilin Do sự đóng vòng

xảy ra ở vị trí ortho còn trống, nên từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 4 của anilin ta sẽ được

dẫn xuất thế ở vị trí 6 của quinolin, từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của anilin ta sẽđược dẫn xuất thế ở vị trí 8 của quinolin:

Tuy nhiên đi từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 3 của anilin ta sẽ được hỗn hợp đồngphân dẫn xuất thế ở vị trí 5 và 7 của quinolin:

Tỉ lệ giữa hai đồng phân phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế R Nếu R lànhóm hoạt hóa mạnh và định hướng ortho/para ( đối với tác nhân electrophin) thìsản phẩm ưu tiên là 7-R-quinolin, trái lại R là nhóm phản hoạt hóa và định hướngmeta thì sản phẩm chiếm ưu thế là 5-R-quinolin Trong trường hợp nhóm R là Cl,

Br hay I thì tỉ lệ % hai sản phẩm đồng phân gần như tương đương nhau

Bảng 1.1: Tỉ lệ % các sản phẩm R-quinolin trong phản ứng Skraup

Lưu ý rằng các amin tham gia phản ứng Skraup có thể là các naphtylamin,aminopiriđin, aminoquinolin,…Thí dụ:

c) Chất oxi hóa và các hóa chất khác

Để tổng hợp vòng quinolin, Skraup dùng H2SO4 đậm đặc làm tác nhân ngưng

tụ và nitrobenzen làm tác nhân oxi hóa; Doebner và von Miller dùng axit clohiđric

và kẽm clorua, còn chất oxi hóa cũng là hợp chất nitro

Ngoài các hợp chất nitro như nitrobenzen và các hợp chất nitro ứng với aminthơm, có thể dùng làm tác nhân oxi hóa như As2O5, I2, O2, SnCl4, …

Trong các chất phụ gia thường dùng, đáng kể hơn cả là FeSO4 và H3BO3 ; đó

là những chất làm ổn định phản ứng (nếu không, phản ứng tỏa nhiệt có thể trở nênmãnh liệt) và giúp cho hiệu suất tăng

d) Cơ chế phản ứng

Cơ chế phản ứng Skraup đã được nghiên cứu tỉ mỉ, các kết quả cho thấy rằngphản ứng gồm 4 giai đoạn sau đây:

-Đehiđrat hóa glixerol thành acrolein

-Cộng Maichel amin vào nhóm vinyl của acrolein cho 3-anilinopropanal

-Đóng vòng vào vị trí ortho đối với nhóm amino theo cơ chế thế electrophin

-Đehiđro hóa (oxi hóa) 1,2-đihiđroquinolin mới sinh ra để cho sản phẩm cuối cùng

là quinolin

Có thể cho rằng tổng hợp Skraup tuy được tìm ra sớm (1880) nhưng là mộttrường hợp đặc biệt của tổng hợp Doeber-von Miller tổng quát hơn Cơ chế chi tiếtcủa phản ứng tổng quát tạo vòng quinolin xuất phát từ arylamin và hợp chấtcacbonyl -không no có thể trình bày bằng sơ đồ sau:

Các kết quả thực nghiệm sau đây đã xác nhận cơ chế trên:

-Anilin và crotonanđehit cho sản phẩm là 2-metylquinolin, trong khi anilin và metylvinyl xeton cho 4-metylquinolin

-Anilin chứa 15N và glixerol cho quinolin chứa 15N, điều đó chứng tỏ nitrogen của

- 2-nitroanilin và CH3- 13CO-CH=CH2 cho 4-metyl-8-nitroquinolin chứa 13C4 (nốivới CH3).

- Đã phân lập được -aminoxeton (a) và có thể chuyển hóa nó thành dẫn xuất củaquinolin

- Đã phân lập được 4-hiđroxitetrahiđroquinolin (b) và 2-metyl-1,2-đihiđroquinolin(c) từ hỗn hợp sản phẩm phản ứng giữa arylamin và axetanđehit

1.1.2.2 Đi từ arylamin và hợp chất 1,3-đicacbonyl Tổng hợp Combes.

Phản ứng ngưng tụ đóng vòng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp arylamin và hợpchất 1,3-đicacbonyl tới khoảng 1000C, có mặt axit mạnh

Các hợp chất 1,3-đicacbonyl có thê là đixeton dãy béo hoặc dãy thơm vàcũng có thể là một xeto anđehit Thí dụ:

Về amin thơm, nếu có nhóm thế đẩy electron (OCH3, CH3,…),nhất là khinhóm thế ở vị trí meta, phản ứng sẽ trở nên dễ dàng hơn Thí dụ:

Cơ chế của phản ứng Combes gồm hai giai đoạn chính là ngưng tụ giữa amin

và hợp chất cacbonyl tạo thành -amino enon, rồi thế electrophin nội phân tử tạothành vòng quinolin:

Phù hợp với cơ chế trên, nếu xuất phát từ monoanil (monoazometan củaanilin) của 2-nitro- hoặc 2-xianomalonanđehit ta cũng thu được quinolin có nhómthế ở vị trí 3:

1.1.2.3 Đi từ o-axylanilin và hợp chất cacbonyl có nhóm -metylen Tổng hợp

Friedlander

Hợp chất cacbonyl có thể là anđehit hoặc xeton ( R1 = H, ankyl, aryl, …)hoặc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R2 = H, ankyl, aryl, COOC2H5, COCH3, CN,CONHCH3, …)

Nhóm o-axyl của anilin có thể là fomyl, axetyl, aroyl, …

Nếu hợp chất cacbonyl chỉ chứa một nhóm metylen linh động hoặc hai nhóm

tương đương nhau, phản ứng Friedlander chỉ cho một dẫn xuất quinolin Thí dụ:

Trái lại, trong trường hợp hợp chất cacbonyl có hai nhóm metylen linh độngkhông tương đương nhau, có thể sinh ra hai dẫn xuất của quinolin là đồng phân củanhau Thí dụ:

Rõ ràng rằng hướng của phản ứng Friedlander phụ thuộc vào điều kiện phản

ứng (axit hoặc bazơ), và như vậy là phụ thuộc vào cơ chế phản ứng

Cơ chế phản ứng trong môi trường bazơ:

Cơ chế phản ứng trong môi trường axit:

Tổng hợp Friedlander chỉ được dùng rất hạn chế vì khó khăn về chất đầu

axylanilin hoặc là kém bền ( các aminobenzanđehit) hoặc là khó kiếm ( ccacs aminoxeton thơm có nhóm thế trên vòng) Khó khăn này được khắc phục bằng

o-phương pháp cải tiến Pfitzinger.

1.1.2.4 Đi từ isatin và hợp chất cacbonyl có nhóm -metylen Tổng hợp

Pfitzinger.

Dựa theo phương pháp này, nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylickhông có hoặc có nhóm thế trong vòng benzene đã được tổng hợp với mục đíchchuyển hoá tiếp theo thành các hợp chất giống quinin về mặt cấu tạo để thực hiệnmục đích nghiên cứu dược học và hoá dược

Phương pháp chung để tổng hợp các axit quinolin-4-cacboxylic có nhóm thế

ở vị trí số 2 hoặc cả hai vị trí 2 và 3, là ngưng tụ axit isatinic mới sinh ra từ isatinvới các hợp chất metylen-xeton như tổng hợp Friedlander [14,1]

O

O KOH 33%

NH2

C O COOK

R 1 CH 2 C O

R2

+

Cơ chế của phản ứng Pfitzinger đã được Borsche và Jacobs sơ bộ đề cập đến

từ lâu, song chưa xác định được chính xác Người ta mới chỉ xác nhận được giaiđoạn mở vòng isatin khi cho isatin phản ứng với axit malonic [14]

NH2

C C(COOH)2

COOH

NH2C COOH

C COOH COOH

N OH

COOH

-H 2 O -CO 2

Phương pháp tổng hợp các axit quinolin-4-cacboxylic đã được ứng dụng rộngrãi (đặc biệt Bửu Hội và các cộng sự sử dụng [14]) để tổng hợp các dẫn xuất củaquinolin có hoạt tính chống sốt rét và kháng ung thư Qua khảo sát phản ứngPfitzinger, Bửu Hội đã rút ra kết luận: phản ứng ngưng tụ của isatin với xeton-metylen không đối xứng chỉ cho một sản phẩm duy nhất theo sơ đồ:

N H

O

O KOH 33%

NH2

C O HOOC

R2

t o , H +

Như vậy sản phẩm ngưng tụ chỉ xảy ra với nhóm metylen Tuy nhiên tác giảM.H.Palmer lại cho rằng phản ứng ngưng tụ của isatin với metyl ankyl xeton (ở đâynhóm ankyl là etyl, isopropyl, benzyl,…) lại cho hỗn hợp sản phẩm và ông đã dùngphương pháp cộng hưởng từ hạt nhân để xác định % các sản phẩm thu được sauphản ứng

Các phản ứng giữa bazơ Schiff (hay azometin hoặc imin ) với ankin đềuphức tạp, mà cơ chế phản ứng chưa được nghiên cứu nhiều Chắc hẳn đây là phảnứng cộng [4+2] cần có chất xúc tác axit Lewis Thí dụ:

1.1.2.6 Đi từ các dẫn xuất của inđole

Quinolin có thể được tổng hợp từ một số dị vòng khác, đặc biệt từ các dẫnxuất của inđole Chẳng hạn inđole tác dụng với ddiclororrocacben sinh ra 3-cloroquinolin:

Đun nóng 2-metylinđole cũng thu được quinolin:

1.2 QUINOLON

1.2.1 Giới thiệu chung về quinolon

Quinolon là nhóm chất có hoạt tính sinh học được ứng dụng nhiều trong thựctiễn Thí dụ:

Floroquinolon Axit nalidixic

Ciprofloxacin Levofloxacin

Trovafloxacin

Có thể chia các quinolon thành 4 nhóm [37]

Các quinolon thế hệ 1: (acid nalidixic và cinoxacin) chỉ được dùng trong

điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng Hiện nay việc sử dụngnhững thuốc này bị hạn chế do vi khuẩn kháng thuốc

Các quinolon thế hệ 2: hay fluoroquinolon, đặc trưng bởi việc thêm nguyên

tử fluorin vào cấu trúc quinolon Các thuốc thế hệ 2 gồm ciprofloxacin, enoxacin,

grepafloxacin, lomefloxacin, norfloxacin và ofloxacin Các thuốc này có dược lực

học tiến bộ hơn thuốc thế hệ đầu và có tác dụng chống nhiều loại vi sinh vật gâynhiễm trùng

Các quinolon thế hệ 3: bao gồm gatifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin và

sparfloxacin Levofloxacin là đồng phân levo và là thành phần hoạt động hơn của hỗn dược ofloxacin triệt quang Các quinolon thế hệ 3 có hoạt phổ rộng chống vi

khuẩn gram dương, đặc biệt là chống Streptococcus pneumoniae nhạy cảm vàkháng penicillin, và một số tác nhân gây bệnh không điển hình như Mycoplasmapneumoniae và Chlamydia pneumoniae

Gatifloxacin cũng được cấp phép dùng điều trị nhiễm trùng tiết niệu và lậu Cảgatifloxacin và levofloxacin đều có ở dạng uống và tiêm tĩnh mạch Levofloxacincòn có ở dạng nhỏ mắt để điều trị viêm kết mạc do vi khuẩn

Các quinolon thế hệ 4: bao gồm trovafloxacin, alatrofloxacin.

Trovafloxacin là hoạtchất dùng đường uống, còn alatrofloxacin là tiền chất củatrovafloxacin được dùng đường tĩnh mạch Trovafloxacin có tác dụng rõ rệt chống

vi khuẩn kị khí trong khi vẫn giữ được hoạt tính chống gram âm và gram dương củacác quinolon thế hệ 3

1.2.2 Một số phương pháp tổng hợp quinolon [3]

1.2.2.1 Hiđroxi hóa quinolin.

Ở 2250C, quinolin tác dụng với KOH hoặc BaO khan tạo thành 2-quinolonhay còn gọi là cacbostiril ( dạng tautome bền của 2-hiđroxiquinolin) đồng thời giảiphóng hiđrogen:

Trong điều kiện tương tự như trên, isoquinolin cho 1-isoquinolon hay làisocacbostiril:

1.2.2.2 Đi từ arylamin và xeto este Tổng hợp Conrad-Limpach và Knorr

Phương pháp này tương tự như phương pháp Combes trong tổng hợpquinolin, chỉ thay hợp chất 1,3-đicacbonyl bằng xeto este ( hoặc bằng một estekhác trong cải tiến)

Arylamin tác dụng với xeto este ở nhiệt độ phòng cho sản phẩm trunggian chịu sự khống chế động học là aminoacrilat; khi đun nóng sản phẩm nàyđóng vòng tạo thành 4-quinolon Đó là tổng hợp Conrad-Limpach

Ở nhiệt độ cao (110-1400C), phản ứng chịu sự khống chế nhiệt động học,sinh ra một xeto anilit ; sản phẩm trung gian này đóng vòng tạo thành 2-

110 o C Knoor

N H C CH

CH3

C2H5OC O

250 O C

N H O

N H

C O

CH 2

C O

Nếu nhóm amino chứa nhóm fomyl hoặc nhóm aroyl, phản ứng Camps chỉ sinh ra

Phản ứng này rất gần gũi với tổng hợp Friedlander Hợp chất cacbonyl có thể

là xeton thơm hoặc xeton no, song nhất thiết phải có nhóm metylen linh động Thídụ:

1.2.2.5 Đi từ một số dẫn xuất của axit không no

a) Khi đung nóng các xinamanilit với PPA sinh ra quinolon:

4-aryl-3,4-đihiđro-2-Nhóm thế R1 có thể là H, CH3, OCH3 Cl, Br,… ở vị trí para hoặc meta Các

nhóm thế ở vị trí ortho sẽ cản trở sự đóng vòng.

Nhóm thế R2 nếu là nhóm hút electron mạnh, như p-NO2 có thể gây khó khăncho sự đóng vòng; trong khi nhóm thế R2 là nhóm đẩy electron mạnh lại gây nên sựtách nhóm aryl chứa R2 theo hướng sau đây:

Trình tự khả năng tách R2-C6H5 phụ thuộc vào bản chất của R2 như sau:

p-Cl < H < p-CH3 < p-CH3OPhản ứng tách R2-C6H5 như trên sẽ ưu tiên xảy ra bất kể bản chất của R2 nếuđung chất phản ứng với 3 mol AlCl3 ở 1000C trong vòng 1 giờ, do đó thu được sảnphẩm chính là 2-quinolon

b) Các acriloylanilit chứa Cl hoặc Br ở vị trí ortho cũng có thể đóng vòng

thành 2-quinolon khi có mặt phức của niken hoặc palađi:

1.3 TROPOLON

1.3.1 Vài nét về cấu tạo của tropolon [27]

Năm 1945 Michael JS Dewar (Michael James Steuart Dewar) phát hiện racấu trúc tropolon

Tropolon là một dẫn xuất của tropon, có ba chất đồng phân

α-tropolon β-tropolon γ-tropolon

Momen lưỡng cực của nó là 3,7D Về cơ bản troponon là một axit yếu có Ka

≈ 10-7 Tropolon được xếp vào lớp hợp chất nonbenzenoid thơm, song nó khôngtuân theo đầy đủ cấu trúc công thức được đưa ra của loại hợp chất này Tropoloncòn có nhiều cấu trúc cộng hưởng khác mang đặc trưng riêng

Tropolon được hình thành từ sự lai ghép tất cả các cấu trúc cộng hưởng của

nó, có thể vẽ như sau:

Như chúng ta có thể thấy, vòng phẳng có electron liên hợp và số electron liênhợp là 6π do đó tropolon được định nghĩa là một chất thơm bởi quy tắc của huckel

Các cấu trúc liên kết hóa trị của tropolon có thể vẽ ra đã chỉ ra rằng một sốlượng lớn cộng hưởng tồn tại ổn định nhiệt động lực học của tropolon Trên thực tếnhiệt đo được của quá trình đốt cháy tropolon thấp hơn so với tính toán, năng lượng

ổn định đó được gọi là năng lượng liên hợp

Sự tồn tại thuộc tính ion của các cấu trúc cộng hưởng được đảm bảo bởi sự phâncực trong tropolon Vì độ âm điện mạnh của oxy, và sự ổn định của vòng như một cationthơm, có thời điểm momen lưỡng cực của tropolon là 4,17D

Cả dạng proton và deproton của tropolon được ổn định bởi sự cộng hưởng.Điều này giải thích tại sao tropolon có cả tính axit (cho proton) và tính bazơ (nhậnproton)

Sự định hướng của momen lưỡng cực tropolon là :

Trong cấu trúc của tropolon có liên kết hydro nội phân tử bền vững được

mô tả như sơ đồ dưới đây

1.3.2 Một số ứng dụng của dẫn xuất tropolon

Tropon và tropolon được các nhà hoá học hữu cơ biết đến từ thập kỉ 40 củathế kỉ 20 Chúng tồn tại trong tự nhiên chủ yếu dưới dạng các ancaloit (troponoit,tropolonoit) có trong thực vật, nấm, v.v Đa số những hợp chất đó thể hiện nhữnghoạt tính sinh học quí giá và đã được sử dụng làm thành phần một số loại thuôckháng sinh, thuốc chống ung thư, kháng khuẩn [19] Trong số đó Colchicin đượcchiết xuất từ hoa Colchium autumnale (mọc ở vùng núi Uran, Krưm thuộcUcraina,v.v) được sử dụng để chữa bệnh viêm khớp Hiện nay nó được sử dụng làmthuốc chữa bệnh gout cấp tính, bệnh viêm gan C và có hoạt tính chống khuẩn Mito[20,21] Ngoài ra, colchicin được sử dụng trong các bệnh ngoài da ví dụ như actinickeratoses, bệnh vẩy nến…Chính vì vậy, từ các thập niên 60-70 đến nay nhiều côngtrình nghiên cứu về cấu trúc cũng như hoạt tính sinh học của các hợp chất hữu cơ cóchứa hệ tropolon đã được đăng tải trên các tạp chí quốc tế uy tín[22,23] Dưới đây

là một số ví dụ về các hợp chất có chứa hệ tropon và tropolon đã biết

Gần đây, một số nghiên cứu đã khẳng định một số phức bạc (I), nhôm (III)

và coban (II) với 4–isopropyltropolon có khả năng kháng khuẩn rất tốt [24].Hinokitiol (β-thujaplicin) là một tropolon tự nhiên có trong cây tùng bách có khả

năng chống ung thư và thiếu máu cục bộ. Nhóm các nhà khoa học Hy lạp Maria Koufaki, Elissavet Theodorou tại Institute of Organic and Pharmaceutical Chemistry Athens tổng hợp và nghiên cứu khả năng bảo vệ thần kinh của một số dẫn xuất β-Thujaplicin (4-isopropyl-1,2-tropolon) và đã có kết luận chỉ có dẫn xuất

piperazin của β-Thujaplicin có khả năng bảo vệ tế bào thần kinh khỏi sự oxi hóa dostress gây ra [25]

Ngoài ra tropolon có tác dụng ức chế mạnh mẽ tới tăng trưởng thực vật, cótác dụng ức chế chống bệnh viêm gan C [21] và có hoạt tính kháng khuẩn và côntrùng, kháng virus, kháng nấm. Chúng đã được biết và sử dụng rộng rãi trong nông

nghiệp, sản phẩm lâm sàng, mỹ phẩm và các khu vực khác[26]

1.3.3 Phương pháp tổng hợp α-tropolon.

Phương pháp đầu tiên để điều chế 1,2-tropolon xây dựng trên nền tảng biếnđổi từ xicloheptan-1,2-đion [28] Xicloheptan-1,2-đion thu được từ phản ứng oxihoá xicloheptanon bằng SeO2 Brom hoá bằng Brom [29] hoặc N-Bromsucxinimit[30] sau đó thực hiện phản ứng tách HBr trong điều kiện có chất xúc tác ở nhiệt độcao hay có mặt của bazơ sẽ tạo ra 1,2-tropolon Phản ứng này cũng có thể áp dụngmột số dẫn xuất khác của 1,2-tropolon nhưng do giai đoạn brom hoá và giai đoạn

đehiđrobrom hoá xảy ra với hiệu suất rất thấp cho nên hiệu suất tổng thể cũng rấtthấp.

Một trong những phương pháp thường gặp trong các tài liệu về tổng hợptropolon là tạo ra hệ bixiclo sau đó thực hiện phản ứng mở vòng Ví dụ như phản

ứng của 3,4,5,6-tetraclo-1,2-benzoquinon (o-cloranil) với axeton tạo ra

7-axetyl-3,4,5-triclo-1,2-tropolon [31]

Nhưng về sau này một số tác giả khác [30] dùng phương pháp phổ cộnghưởng từ hạt nhân hai chiều đã chỉ ra rằng kết quả của phản ứng trên tạo thành 1,3-tropolon chứ không phải là 1,2-tropolon Cơ chế hình thành 1,3-tropolon theo sơ đồdưới đây:

Cách đây không lâu một số nhà khoa học đưa ra phương pháp tổng thể dùng

để tổng hợp 4-nitrin-1,2-tropolon theo sơ đồ dưới đây từ dẫn xuất của furan [31]

1.3.4 Phương pháp tổng hợp β-tropolon.

Năm 1954 một số nhà khoa học đã lần đầu tiên thu được 1,3-tropolon ở trạngthái picrat với hiệu suất vô cùng nhỏ từ phản ứng đeccacboxyl axit 3,5-đimetoxihepta-1,3,5-trien [31]

Sau đó xuất hiện nhiều hơn các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của tropolon Một trong những phương pháp nổi bật là bắt nguồn từ 3,4,5-trimetoxi-axit-benzoic trải qua rất nhiều giai đoạn đã thu được 1,3-tropolon [32] theo sơ đồdưới đây:

1,3-Cũng vẫn các tác giả trên [19] đã đặt nền móng phản ứng mở vòng từ hệthống bixyclo để tạo ra dẫn xuất của 1,3-tropolon với hiệu suất cao theo sơ đồ sau:

Cách đây không lâu một số tác giả [20] đưa ra phương pháp tổng hợp dẫnxuất 1,3-tropolon chỉ qua 4 giai đoạn có thể thu được các 2-alkoxi-1,3-tropolon vớihiệu suất từ 20-37% bắt đầu từ 2-alkyl-furan theo sơ đồ sau

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 2.1 Sơ đồ tổng hợp

2.2 Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol

Sơ đồ phản ứng:

Cách tiến hành:

Bước 1: Điều chế axit axetic băng.

Lấy cốc thủy tinh 250 ml cho axit axetic 99,5% vào, bịt kín rồi cho vào hỗnhợp muối đá Để nguyên trong 5-7 phút thấy có hiện tượng đóng băng, lấy nhanh vàgạn phần nước chưa băng ra bình riêng, lấy phần băng để dùng cho phản ứng

Bước 2: Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol.

Trong điều kiện làm lạnh và lắc đều đổ từ từ từng phần nhỏ 72ml axitsunfuric đặc (trong 1,5 giờ) vào dung dịch gồm 40 gam (0,364mol) catechol hoà tan

trong 90ml tert-butanol, 90ml axit axetic (băng) Ban đầu không màu chuyển sang

hồng nhạt Sau đó thấy kết tủa nổi lên lên, dạng keo, có màu trắng đục Sau 24 giờlọc lấy tinh thể, rửa lại bằng nước Sấy khô sản phẩm và kết tinh lại bằng ete dầulửa Thu được 43,64g (H = 54%) sản phẩm tinh khiết với Tnc = 100-1010C

119oC

đổ thêm vào bình khoảng 30 ml PPA (Axit PoliPhotphoric) Lắp thêm sinh hàn,nhiệt kế và máy khuấy Sau đó đun tới khi hỗn hợp ở nhiệt độ 140o C thì bắt đầutính giờ Sau khoảng1,5h thấy hỗn hợp không còn sủi bọt khí thì ngừng đun đểnguội và rót sang cốc thuỷ tinh dung tích 1lít, thả nhẹ vài hòn H2O đá Trung hoàhỗn hợp bằng dung dịch NaOH 40% cho đến môi trường trung tính Lọc kết tủa, rửabằng nước, sấy khô thu được 13,74 g sản phẩm(H=83,8%) Tnc=221-2230C.

Đổ thêm vào bình khoảng 60ml PPA (poli axit photphoric) Lắp thêm sinh hàn,nhiệt kế và máy khuấy Đun tới khi hỗn hợp ở nhiệt độ 1400C thì bắt đầu tính giờ.Sau 1,5h hỗn hợp để nguội và rót sang cốc thuỷ tinh dung tích 1l có chứa sẵn nước

đá Trung hoà hỗn hợp bằng dung dịch NaOH 40% cho đến môi trường trung tính.Lọc kết tủa, rửa bằng nước, sấy khô thu được 13,79g sản phẩm (H=74%) với Tnc

chuyển sang bình cầu 3 cổ Đổ thêm vào bình khoảng 60 ml PPA ( Poli AxitPhotphoric) Lắp thêm sinh hàn, nhiệt kế và máy khuấy (như hình vẽ).

Đun nóng, mới đầu hỗn hợp sủi bọt mạnh Tăng nhiệt độ từ từ, tới khi hỗnhợp ở nhiệt độ 140o C thì bắt đầu tính giờ Sau 2h hỗn hợp để nguội và rót sang cốcthuỷ tinh dung tích 1L có chứa sẵn 0,5 kg H2O đá Trung hoà hỗn hợp bằng dungdịch NaOH 40% cho đến môi trường trung tính Lọc kết tủa, rửa bằng nước, sấykhô, kết tinh lại bằng isopropanol thu được 12g sản phẩm màu vàng nhạt (H=67%).Tnc = 220oC–222oC

3-clo-2-2.5 Tổng hợp quinolin

2.5.1 Tổng hợp 4-clo-2,7,8-trimetylquinolin

Sơ đồ phản ứng:

Cách tiến hành:

Cho vào bình cầu dung tích 250 ml, 11g (0,059 mol)

2,7,8-trimetylquinolin-4(1H)-on (Khô) Thêm từng phần nhỏ 30 ml POCl3 Sau đó lắp sinh hàn và đun sôi

trong vòng 2 h Hỗn hợp được làm nguội, chuyển từ từ sang cốc thuỷ tinh dung tích2l có chứa sẵn 0,5 kg H2O đá Trung hoà hỗn hợp bằng NaOH 40% đến môi trườngtrung tính Lọc lấy kết tủa, sấy khô, tinh chế qua cột sắc kí chứa silicagen bằngdung môi CHCl3 Thu được 9,79 gam tinh thể màu vàng nhạt chính là 4-clo 2,7-đimetylquinolin ( H= 80,7%) Tnc=102-1040C)

kí cột (bằng clorofom/ete dầu lửa = 1:1) thu phân đoạn đầu tiên màu vàng nhạt Thuđược 5,12g sản phẩm màu vàng nhạt (H = 82%) Tnc =107-1090C.

2.5.3 Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin

Sơ đồ phản ứng:

Cách tiến hành:

Cho vào bình cầu dung tích 250ml, 11g (0,06 mol)

2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on (khô) Thêm từng phần nhỏ 30ml POCl3 Sau đó lắp sinh hàn và đun sôi

trong vòng 2h Hỗn hợp được làm nguội, chuyển từ từ sang cốc thuỷ tinh dung tích1l có chứa sẵn nước đá Trung hoà hỗn hợp bằng NaOH 40% đến môi trường trungtính Lọc lấy kết tủa, sấy khô, tinh chế qua cột sắc kí chứa silicagen bằng dung môiCHCl3 Thu được 2,92g (24%) sản phẩm màu trắng chính là 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin với Tnc =109-1110C

2.5.4 Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitroquinolin.

Sơ đồ phản ứng:

Cách tiến hành:

Hòa tan 0,014 mol 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin vào 14ml H2SO4 đặc ở nhiệt

độ từ 10-150C Dung dịch được làm lạnh tới -5÷-100C và thêm từng giọt hỗn hợp(4,2ml H2SO4 + 4,2ml HNO3 đặc) Giữ nhiệt độ trong thời gian phản ứng không quá-50C Thu bỏ hệ thống làm lạnh, hệ thống được giữ ở nhiệt độ 20-250C trong thời