LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CHỨA NITƠ CỦA VANILLIN

_Toc433457607MỞ ĐẦU1Chương 1. TỔNG QUAN21. Sơ lược về dị vòng 1,3thiazoliđin4on21.1. Cấu trúc vòng 1,3thiazoliđin4on21.2. Hoạt tính sinh học của các thiazoliđin4on21.3. Tổng hợp vòng 1,3thiazoliđin4on5Chương 2: THỰC NGHIỆM92.1. Sơ đồ tổng hợp92.2.Tổng hợp các chất đầu92.3. Tổng hợp azometin 30102.4. Tổng hợp1,3 thiazoliđin4on132.5. Thử hoạt tính sinh học14Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN153.1. Tổng hợp153.2. Cấu trúc các hợp chất183.2.1. Phổ IR183.2.2. Phổ khối lượng của các dẫn xuất dị vòng của vanilin213.2.3. Phân tích phổ cộng hưởng từ (NMR)213.3. Phản ứng khép vòng của 2methoxy4((E)(naphthalen1ylimino)methyl)6nitrophenol (2b)303.4. Sự ảnh hưởng của nhóm thế đến sự đóng vòng313.5. Họat tính sinh học33

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI

˜˜˜ CAO XUÂN DINH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CHỨA NITƠ CỦA VANILLIN

Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ

Mã số: 60.44.01.14

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS Dương Quốc Hoàn

HÀ NỘI – 2015

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên em xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS Dương Quốc Hoàn, người thầy đã dành nhiều tâm huyết, tận tình hướng dẫn

và giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thiện đề tài này

Em xin chân thành cảm ơn Phòng sau đại học, các thầy cô giáo trongKhoa Hóa học, bộ môn Hóa hữu cơ, trường Đại học sư phạm Hà Nội đã tạođiều kiện, giúp đỡ em thực hiện đề tài này

Em cũng gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến cơ quan chủ quản-TrườngTHPT Duy Tân, Sở GD và ĐT Kon Tum

Trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, em luôn nhận được sựgiúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè Đó là động lực vô cùng quýbáu giúp em có thể vượt qua những khó khăn trong quá trình thực hiện đề tàicủa mình Em chân thành cảm ơn tình cảm và sự giúp đỡ của mọi người đãdành cho em

Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2015

Học viên

Cao Xuân Dinh

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN 2

1 Sơ lược về dị vòng 1,3-thiazoliđin-4-on 2

1.1 Cấu trúc vòng 1,3-thiazoliđin-4-on 2

1.2 Hoạt tính sinh học của các thiazoliđin-4-on 2

1.3 Tổng hợp vòng 1,3-thiazoliđin-4-on 5

Chương 2: THỰC NGHIỆM 9

2.1 Sơ đồ tổng hợp 9

2.2.Tổng hợp các chất đầu 9

2.3 Tổng hợp azometin [30] 10

2.4 Tổng hợp1,3- thiazoliđin-4-on 13

2.5 Thử hoạt tính sinh học 14

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 15

3.1 Tổng hợp 15

3.2 Cấu trúc các hợp chất 18

3.2.1 Phổ IR 18

3.2.2 Phổ khối lượng của các dẫn xuất dị vòng của vanilin 21

3.2.3 Phân tích phổ cộng hưởng từ (NMR) 21

3.3 Phản ứng khép vòng của 2-methoxy-4-((E)-(naphthalen-1-ylimino)methyl)-6-nitrophenol (2b) 30

3.4 Sự ảnh hưởng của nhóm thế đến sự đóng vòng 31

3.5 Họat tính sinh học 33

KẾT LUẬN 34

TÀI LIỆU THAM KHẢO 35

PHỤ LỤC 1

Heteronuclear Single Quantum Coherence (Phổ hai chiềutương tác trực tiếp C-H)

Phổ hồng ngoạiPhổ khối lượngPhổ cộng hưởng từ hạt nhân

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 Tính chất vật lí, dạng bề ngoài, và hiệu suất phản ứng 16Bảng 2 Phổ IR của các azometin (cm-1) 18Bảng 3: Dữ liệu phổ hồng ngoại của dị vòng chứa nitơ (cm-1) và phổ khốilượng 20Bảng 4 Phân tích phổ cộng hưởng từ của hợp chất 3a 21Bảng 5 So sánh một vài sự khác biệt về độ chuyển dich hóa học trên phổNMR của dẫn xuất 3a và 3c (ppm) 25Bảng 6 Phân tích phổ 1H NMR 29

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1 Tổng hợp các chất 9

Sơ đồ 2 Cơ chế của phản ứng khép vòng 1,3-thiazolinđin-4-on 17

Sơ đồ 3: Cơ chế hình thành hợp chất 3c 17

Sơ đồ 4 Sự ảnh hưởng của nhóm thế đến sự đóng vòng 32

DANH MỤC HÌNH

Hình 1 Cấu trúc của dị vòng thiazoliđin-4-on 2

Hình 2 Đánh số dùng cho phân tích phổ cộng hưởng từ (NMR) 21

Hình 3 Một phần phổ cộng hưởng từ proton của dẫn xuất 3a 23

Hình 4 Phổ HSQC của hợp chất 3a 24

Hình 5 Quy ước kí hiệu thứ tự các nguyên tử cacbon 25

Hình 6 Phần phổ 1H NMR của 3a và 3c 26

Hình 7 Phần phổ HSQCH của 3c 27

Hình 8 Phần phổ HMBC của 3c 28

Hình 9 Một phần phổ 1 H NMR của 3b và 3b’ 31

KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐƯỢC TỔNG HỢP

HO OMe

HO OMe

S O

S O

MỞ ĐẦU

Hợp chất dị vòng được nghiên cứu nhiều do có phổ hoạt tính sinh họcrộng Gần đây dị vòng thiazoliđin-4-on được quan tâm khá nhiều do chúngthể hiện hoạt tính kháng khuẩn với nhiều dòng tế bào phổ biến như dòng

Bacillus subtilis, Escherichia coli, Staphylococcusaureus, Aspergillus niger và Alternaria Hơn nữa, một số dẫn xuất chứa thiazoliđin-4-on còn có tác động

tới hệ tim mạch Ngoài ra chúng cũng thể hiện kháng lao, kháng viêm, khángHIV và chống ung thư Ngoài dị vòng thiazoliđin-4-on, dị vòng

Vanilin là một hợp chất thiên nhiên được sử dụng nhiều trong hươngliệu chế biến thực phẩm Nên sử dụng vanilin làm chất đầu có nhiều lợi íchnhư rẻ tiền, không gây phản ứng tiêu cực của cơ thể sống

Như vậy việc kết hợp hợp phần cấu trúc của một hợp chất thiên nhiên

và hợp phần dị vòng có khả năng cho hoạt tính sinh học cao nhằm tạo ranhững hợp chất mới có khả năng cho hoạt tính sinh học Chúng tôi chọn đề

tài “Nghiên cứu tổng hợp một vài dẫn xuất chứa nitơ từ vanilin”.

Chương 1 TỔNG QUAN

1 Sơ lược về dị vòng 1,3-thiazoliđin-4-on

1.1 Cấu trúc vòng 1,3-thiazoliđin-4-on

Thiazoliđin là loại dị vòng no 5 cạnh chứa hai dị tử S và N ở các vị trí

số 1 và 3 Qua các tài liệu tham khảo được, thiazoliđin có nhiều dạng khácnhau tùy thuộc vào vị trí của nhóm cacbonyl trong dị vòng Trong công trìnhnày, chúng tôi quan tâm tới 1,3-thiazoliđin-4-on

Vigorita và các cộng sự [1] công bố công trình nghiên cứu đối với loạihợp chất 2-aryl-3-(2-pyriđyl)thiazoliđin-4-on cho thấy proton liên kết với C2 chủ

yếu ở dạng liên kết biên e và nhóm phenyl tồn tại ở dạng liên kết trục a để tránh

đẩy nhau về không gian đối với vòng piriđin ở vị trí số 3 như vậy chúng có cấudạng như sau:

Thiazolidin-4-on

N S O

1 2

3 4 5

N S

Ph

1 Hình 1 Cấu trúc của dị vòng thiazoliđin-4-on

1.2 Hoạt tính sinh học của các thiazoliđin-4-on

Hoạt tính kháng virut HIV:

Các tác giả ở công trình [2] đã thông báo khả năng ức chế sự nhân bản đốivới virut HIV của 2,3-điaryl-1,3-thiazoliđin-4-on ở nồng độ nanomol Các chấtnày có tác dụng làm ức chế quá trình sao chép ngược đối với các enzim có tácdụng thiết yếu trong việc nhân bản các virut gây suy giảm miễn dịch ở người(HIV) Kết quả nghiên cứu của tác giả cũng cho thấy khả năng chống HIV các2,3-điaryl-1,3-thiazoliđin-4-on tăng 10 lần so với 1-aryl-1H,3H-thiazolo[3,4-a]benzimiđazole và dẫn xuất của nó

Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm: Tác giả công trình [3] đã nghiên

cứu hoạt tính kháng khuẩn với dòng Bacillus subtilis và Escherichia coli của các

dẫn xuất ở vị trí số 2 và số 3 của vòng thiazoliđin-4-on với nhiều nồng độ khácnhau Tác giả nhận thấy khi thêm hai nguyên tử flo vào vị trí số 2 và 6 thành 2-(2,6-đifluorophenyl)-3-[2-(1-hiđroxixiclohexyl)-2-(4-

metoxiphenyl)etyl]thiazoliđin-4-on có tác dụng làm tăng đáng kể khả năng ức chếđối với các chủng khuẩn được thử

Một số 2-[(điclorophenyl)imino]thiazoliđin-4-on và 4-on cũng như các dẫn xuất 5-aryliđen của vòng thiazoliđin-4-on được thử nghiệm với

2-(arylhiđrazino)thiazoliđin-chủng khuẩn Staphylococcusaureus ở công trình [4], các số liệu cho thấy có hơn 50thiazole và các dẫn xuất thiazoliđin-4-on có tác dụng chống lại một số chủng khuẩn phổbiến Ngoài ra dị vòng thiazoliđin-4-on gây hoạt tính mạnh hơn so với thiazole

Trong công trình nghiên cứu [5], nhiều dẫn xuất của arylthiazolyl-2’-imino)-3-arylthiazoliđin-4-on có hoạt tính đối với các loại

2-(4’-nấm Aspergillus niger và Alternaria ở tỉ lệ pha loãng 1:10.000.

Tác động tới hệ tim mạch: Ở công trình [6] các tác giả đã kiểm tra ảnh hưởngcủa hợp chất (3-{3-[(Benzo[1,3]đioxol-4-yloxymetyl)-metylamino]propyl}-2-(3,5-đitert-butyl-4-hiđroxi phenyl) thiazoliđin-4-on) (CP-060S ) về tác động đến hệ timmạch và khả năng tiêu thụ oxy cơ tim (MVO2) ở chó đã gây mê Kết quả chất CP-060S (với nồng 10-300 μg/kg) có tác dụng giảm nhịp tim, tăng lưu lượng máu trêng/kg) có tác dụng giảm nhịp tim, tăng lưu lượng máu trênđộng mạch chủ và động mạch vành, tác dụng của nó tương tự như diltiazen chất đãđược dùng chống sơ vữa động mạch

Nghiên cứu ảnh hưởng đến hệ tim mạch của một loạt các dẫn xuất tạo

ra từ axit 2-xiclopentyl/(xiclohexylimino)-3-arylthiazoliđin-4-on-5-ylaxeticđối với hệ tim mạch của mèo đã được đề cập trong công trình [7] Kết quả đãthu được một số dẫn xuất của thiazoliđin-4-on đều gây hạ huyết áp ở các mức

độ khác nhau trong thời gian khoảng 15 phút

Hoạt tính kháng lao: Đại dịch AIDS và triệu chứng nhờn thuốc của các

vi khuẩn lao đang là mối quan tâm hàng đầu của ngành y tế của các nước trênthế giới Đã có nhiều công trình nghiên cứu của các nhà khoa học về vấn đề nàynhằm tìm ra các hợp chất mới có tác dụng tương tự như Streptomycin hoặcPhthivazid đã được dùng để chữa trị bệnh lao phổi Thí dụ Sadashiva và cáccộng sự trong công trình [8] đã dùng một số dẫn xuất của 2-iminothiazoliđin-4-

on để gây độc tính đối với các vi khuẩn gây bệnh lao đã kháng thuốc mặc dù cácchất này đã có tác dụng nhưng hiệu quả chưa cao

Trong công trình [9] tác giả nghiên cứu hoạt tính chống vi khuẩnMyobacterium (H37Rv) gây hiện tượng kháng thuốc chống lao ở người đãthu được một số dẫn xuất của thiazoliđin-4-on gây ức chế sự phát triển củachủng khuẩn kháng lao trên cơ thể người ở nồng độ 12,5 μg/kg) có tác dụng giảm nhịp tim, tăng lưu lượng máu trêng/ml

Hoạt tính kháng viêm: Hàng loạt chất thuộc thiazoliđin-4-on đại diện (

5-[3,5-bis(1,1-đimetyletyl)-4-hyđroxyphenylmetilen-4-thiazoliđin), có tácdụng ức chế tổn thương xương [10] Ottana và các cộng sự [11] đã chứng tỏarằng 3,3’-(1,2-etaneđiyl)-bis[2-arylthiazoliđin-4-on] có hoạt tính kháng viêm

mà không gây tác dụng phụ Một số dẫn xuất của 2-imino thiazoliđin-4-on và5-aryliđen-2-iminothiazoliđin-4-on đã được thử nghiệm chống viêm cấp tính

ở chuột Với nồng độ 1,0 μg/kg) có tác dụng giảm nhịp tim, tăng lưu lượng máu trênM và 10 μg/kg) có tác dụng giảm nhịp tim, tăng lưu lượng máu trênM chúng có tác dụng ức chế 35% và55% (tương ứng)

Hoạt tính chống ung thư: Mười hợp chất có hoạt tính với tế bào được

chọn lọc từ 372 thiazoliđin-4-on có cấu trúc tương tự nhau Các hợp chất này cókhả năng tiêu diệt chọn lọc cả những tế bào không nhỏ của dòng tế bào ung thưphổi H460, chúng ít độc hại với cơ thể người [12] Nghiên cứu hoạt tính của một

số dẫn xuất của 2-phenyliminothiazoliđin-4-on cho thấy chúng có tác dụng ức chếmạnh sự tăng trưởng của các dòng tế bào ung thư ruột kết của người như dòngDLD-1 [13], HCT-116 [14], HT-29 [15], HCT-8 [16], và H-630 [17]

R O

Thí dụ như ở các công trình [18, 19]:

F

F

OH CONHN=CH-R

H R

A.R Saundane và Prabhaker [20] tiến hành tổng hợp thiazoliđin-4-onchứa cả đồng dị vòng Indol từ các amin và anđehit qua azometin để khépvòng thiazoliđin chẳng hạn:

H

S O

HSCH2COOH

1,4-dioxan

Các tác giả [21] đã thực hiện được sự đóng vòng 1,3-thiazoliđin-4-onnhờ phản ứng kết hợp ba hợp phần: amin, hợp chất cacbonyl và axitthioglicolic:

Các tác giả [22] đã tổng hợp dãy thiazoliđinon chứa vòng furoxan theo

cả hai phương pháp nêu trên bằng cách thực hiện riêng rẽ hai phản ứng (1) và(2) và bằng cách thực hiện phản ứng gồm ba hợp phần (amin, hợp chấtcacbonyl và axit thioglycolic) trong cùng một phản ứng (3):

O

+ HSCH2COOH

N

O N

CH3

N OCH3

Cesur ở công trình [23]; Vicini ở công trình [24] và các cộng sự đã đưa

ra phương pháp tổng hợp của thiazoliđin-4-on bằng cách cho thioxianat, ankylisothioxianat và amoni thioxianat phản ứng với hiđrazit hay axetamit đượcthiosemi cacbazit, sau đó ngưng tụ với etyl bromaxetat và natri axetat để đượcthiazoliđin-4-on Theo sơ đồ:

N N CR1R2MeOOC

+

Với R1: Pr, 4-Me2N-Ph, 4-MeOPh, Ph, 4-MePh, 2-Thien; R2: H, Me, Ph

Gần đây, Rômulo và các cộng sự [27] tiến hành tổng hợp

thiazoliđin-on chứa nhóm chức hoạt động bằng cách trộn hỗn hợp đồng số mol giữa

4-phenylthio semicacbazit với anđehit hoặc xeton trong dung môi thích hợp ởđiều kiện thường, phản ứng xảy ra trong 8 giờ với hiệu suất đạt 70-83% Tuynhiên tác giả không đề cập đến dung môi để thực hiện phản ứng Những sảnphẩm này đều chứa những nhóm chức hoạt động có thể được dùng để thựchiện các chuyển hóa tiếp theo Thí dụ:

S

NNO

N Ph MeOOC

H2NHN NHPh

S

+

R1 R2O

1,3-Dị vòng 2-isothiochroman-4-one còn ít được nghiên cứu mặc dù đã cómột số công trình công bố một vài dẫn xuất của dị vòng này có hoạt tínhkháng khuẩn cao

Chương 2: THỰC NGHIỆM

Dung môi và hóa chất được mua từ Merck, VN chem, và Thượng HảiTrung Quốc Chúng được tinh chế lại nếu thấy cần thiết Phổ IR được đo épviên KBr trên máy FTIR SIMAZU 650 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân được ghitrên máy BUCKER 500 MHz tại Viện Hàn Lâm khoa học và công nghệ ViệtNam Phổ MS được ghi trên máy phổ tại Viện Hàn Lâm khoa học và côngnghệ Việt Nam

2.1 Sơ đồ tổng hợp

CHO HO

OMe

O2N

H2N ArHOAc

HS

OH O

S N

HO

H3CO

NO2

N H

naphth-1-yl (2b) napth-2-yl (2c)

3a

3c

3a, 3b, 3b', va` 3c

cumar-6-yl (2d) 3-cacboxylphenyl (2e) 2-metylphenyl (2f) 3-hydroxylphenyl (2g)

S O HO

H3CO

NO2

N H S O

0  C

CHO HO

OMe

O 2 N

Nhỏ từ từ trong 30 phút axit nitric đặc (2mL) vào dung dịch vanillin (5

g, 32,86 mmol) và axit axetic (50 mL) trong bình cầu 2 cổ có máy khuấy ở

0-5 C Sau đó khuấy ở nhiệt độ này thêm 30 phút và nhiệt độ phòng 30 phút.Chất kết tủa màu vàng được lọc và rửa với nước và làm khô thu được 5-nitrovanillin (5,21 g, 80%).

methoxy-6-nitro-4-((E)-(phenylimino)methyl)phenol (2a, 0,25 g, 77%)

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ

4-hyđroxy-3-methoxy-5-nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và 1-napthylamin (1,02 mmol) thu được

sản phẩm màu vàng cam

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ

4-hyđroxy-3-methoxy-5-nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và 2-napthylamin (1,02 mmol) thu được

sản phẩm màu vàng cam

2-methoxy-4-((E)-(naphthalen-2-ylimino)methyl)-6-nitrophenol (2c, 0,30 g, 86%).

(6E)-6-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzylideneamino)-2H-chromen-2-one (2d)

2d

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ

4-hyđroxy-3-methoxy-5-nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và 6-aminocoumarin (1,02 mmol) thu đượcsản phẩm màu nâu (6E)-6-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzylideneamino)-

2e

NH2

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ

4-hyđroxy-3-methoxy-5-nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và axit 2-amino benzoic (1,02 mmol) thu được sản phẩm màu nâu vàng (E)-3-(4-hydroxy-3-methoxy-5-

nitrobenzylideneamino) benzoic acid (2e, 0,25 g, 77%)

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ

4-hyđroxy-3-methoxy-5-nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và o-toluđin (1,02 mmol) thu được sản

phẩm là chất rắn màu vàng

4-((E)-(o-tolylimino)methyl)-2-methoxy-6-nitrophenol (2f, 0,22 g, 75%).

Tổng hợp tương tự như chất 2a từ

4-hyđroxy-3-methoxy-5-nitrobenzanldehyde (1,015 mmol) và 2-hiđroxi anillin (1,02 mmol) thu được sản phẩm là chất rắn màu đỏ đậm 4-((E)-(3-hydroxyphenylimino)methyl)-2-

methoxy-6-nitrophenol (2g, 0,2 g, 70%).

2.4 Tổng hợp1,3- thiazoliđin-4-on

2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-3-phenylthiazolidin-4-one

S N O

C6H5CH3N

HO

O2N

OMe

t°

Hòa tan 2-methoxy-4-((E)-(phenyl-1-ylimino)methyl)-6-nitrophenol

(2a 1mmol) trong toluen (25 ml) Thêm axit thioglyconic (1.5 mmol), cho đá

bọt, lắp sinh hàn hồi lưu có gắn bộ tách nước Đun hồi lưu trong vòng 6 giờ.Khi phản ứng kết thúc, để nguội hỗn hợp, trung hòa bằng dung dịch NaHCO3

0.1 M đến môi trường trung tính, lọc lấy chất rắn Kết tinh sản phẩm trongetanol thu được chất rắn màu vàng 2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-3-

(naphthalen-1-yl)thiazoliđin-4-one (3a, 0,21 g, 54%).

Hỗn hợp yl)thiazolidin-4-one và (±)-6-hydroxy-7-methoxy-1-(naphthalen-1-ylamino)- 5-nitro-1H-isothiochromen-4(3H)-one

H3CO

NO2

S N O

S O

HS

OH O

C6H5CH3N

HO

O2N

OMe

t°

Tổng hợp tương tự như chất 3a từ

2-methoxy-4-((E)-(naphthalen-1-ylimino)methyl)-6-nitrophenol (2b, 1mmol) trong toluen (25 ml) thu được

chất rắn màu vàng yl)thiazoliđin-4-one (0,21 g, 54%)

3c

S

O HS

OH O

4,5-dihydro-4-(4-hydroxy-3-methoxy-5-2.5 Thử hoạt tính sinh học

Hai hợp chất sạch là dị vòng chứa nitơ 3a và 3c được thử hoạt tính

kháng khuẩn

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3 1 Tổng hợp

Phản ứng nitro hóa vanillin hay coumarin cần được giữ nhiệt độ thấp

0-5 C và nhỏ từ từ axit nitric để cho hiệu suất cao nhất

Phản ứng ngưng tụ tạo ra azometin nên dùng dư amin để tinh chế sảnphẩm dễ dàng hơn Do các andehit và azometin thường có độ tan trong cácdung môi và độ chuyển dịch trên TLC khá tương tự nhau

Phản ứng tạo vòng 1,3-thiazolinđin-4-on không thành công khi sử dụngZnCl2 khan Có thể do điều kiện thí nghiệm không đủ giữ cho phản ứng khan.Chúng tôi sử dụng phương pháp thủy phần để loại bỏ nước và thu được dẫn

xuất 3ª từ azometin 2a Cũng tiến hành thương tự chúng tôi thực hiện phản ứng của azometin 2b (1-napthyl amin) thì thấy thu được hai hợp chất Một

chất có chứa dị vòng thiazolindin-4-on và một hợp chất khác Tương tự,chúng tôi cũng tiến hành đun thủy phần và azometin 2c với axit thiglycolictrong toluen thì chỉ thu được một dẫn xuất duy nhất có cấu trúc không theo dự

đoán như azometin 2b là 3c (xem phần xác định cấu trúc) Chúng tôi cũng tiến hành thực hiện phản ứng tương tự với azometin còn lại tuy nhiên chúng

tôi không thu được kết quả như mong muốn do chúng không tan trong toluenngay cả khi đun nóng Chúng tôi đã dùng DMF và đun hồi lưu trong 6 giờ[30] đã thấy sản phẩm trên TLC và chưa xác định cấu trúc trên các phươngpháp phổ Chúng tôi cải tiến phương pháp này bằng cách lắp cột thủy phần vàthực hiện phản ứng trong dung môi DMF và có dùng Na2SO4 để giữ nước.Kết quả đã thu được chất khác với các azometin ban đầu tuy nhiên chúng tôichưa xác định được cấu trúc

Bảng 1 Tính chất vật lí, dạng bề ngoài, và hiệu suất phản ứng

Chất Hình

dạngMầu sắc

Dungmôikếttinh

Hiệusuất

Nhiệtđộnóngchảy(C)

Cácphổnghiêncứu

2a Rắn,

nâu vàng

13CNMR,HSQC,HMBC3b+3

b’

Rắn, vàng nhạt

EtOH 47%

185-195

IR,

1HNMR3c Rắn,

vàng nhạt

EtOH 48%

170-180

IR, 1HNMR,

13CNMR,HSQC,HMBC

Qua bảng 1, chúng tôi nhận thấy hiệu suất các phản ứng ngưng tụ khácao Các sản phẩm được kết tinh lại trong etanol cho tinh thể có màu do làmtăng mạch liên hợp ở các azometin Chứng tỏ phản ứng ngưng tụ đã xảy ra.Phản ứng khép vòng tạo ra hai loại dị vòng là 1,3-thiazolinđin-4-on và[1,3]thiazepin-1(2H)-one theo cùng kiểu cơ chế như sau:

S OHO

H O

HO

H 3 CO

NO2

S N

Sơ đồ 2 Cơ chế của phản ứng khép vòng 1,3-thiazolinđin-4-on

Trên sơ đồ 2, việc đun nóng axit thiolglycolic đã cung cấp cho phảnứng môi trường axit đủ để làm hoạt hóa liên kết C=N như trạng thái I đồngthời thiolat là một nucleophine mạnh nên tấn công vào liên kết C=N hoạt hóatạo thành trạng thái hợp chất trung gian II Nucleophine nitơ dưới tác dụngcủa nhiệt đã thực hiện phản ứng cộng tách vào nhóm cacbonyl và tạo thànhsản phẩm

S OHO

có vị trí 1 ở nhân naphthalene giàu electron tấn công vào nhóm cacbonyl vàthơm hóa trở lại tạo thành IV’ Sự tách nước tạo thành sản phẩm

3.2 Cấu trúc các hợp chất

3.2.1 Phổ IR

Hợp chất azometin đã được tổng hợp nên chúng tôi không ghi phổNMR của chúng Các hợp chất sau khi được kết tinh lại nhiều lần cho đến khikhoảng nóng chảy nhỏ (1-2 C) thì được đo phổ IR để xác định các nhómchức Kết quả nghiên cứu phổ hồng ngoại được trình bày ở Bảng 2

Bảng 2 Phổ IR của các azometin (cm -1 )

C=C N

HO

O2N

OMe 2a

3243(bị lỗi chụp IR)

310829252830

Có bẩn

do vanillin

16161535

-162115951535

15781534

2d

3300(tù)

3100-308129452845

1734(yếu)

16261600(vai)1544

2700-308029192850

1700

165516051538

-162515951539

2900-310029002800(vai)

-16171537

Dữ liệu cho thấy các hợp chất nghiên cứu xuất hiện các vân dao độngphù hợp với công thức dự kiến Chẳng hạn các azometin và đều có dao dộngcủa nhóm OH thuộc hợp phần vanillin trong khoảng 3000-3500 cm-1 Cácazometin 2a và 2g có píc OH tù có thể do có nhiều nhóm OH nên xuất hiệndao động của nhóm OH có liên kết hiđro Các dao động của liên kết C-Hthơm, =C-H và C-H no xuất hiện trong khoảng 2850-3100 cm-1 Các daođộng của nhóm C=O khá đa dạng Ở hợp chất 2d chúng tôi khá ngạc nhiên dodao động của nhóm C=O thuộc hợp phần courmarin khá yếu (1734 cm-1).Hợp chất này cần được chứng minh rõ hơn bằng các phương pháp phổ khác.Hợp chất 2a có dao động của C=O ở 1700 cm-1 phù hợp với nhóm C=O củaaxit có liên hợp và có liên kết hiđro Ngoài ra các azometin xuất hiện daođộng quan trọng của liên kết C=N ở 1617-1626 cm-1 Tuy nhiên hợp chất 2acho vân dao động ở 1655 cm-1 chứng tỏ ảnh hưởng của nhóm hút điện tửCOOH làm tăng bước sóng của C=N Hợp chất 2.6 không quan sát thấy daođộng của nhóm C=N, đồng thời có thêm dao động của nhóm C=O ở 1669 cm-

1 chứng tỏ phản ứng khép vòng đã xảy ra

Các dẫn xuất dị vòng có chứa nitơ tổng hợp từ các azometin được trìnhbày trên bảng 4 Số liệu cho thấy do các dẫn xuất đều có chứa nhóm OH kiểuphenol nên xuất hiện dao động của nhóm này trong vùng 3200-3500 cm-1 vàthể hiện là các vân tù Đồng thời xuất hiện các dao động đặc trưng cho daođộng của các liên kết C-H no và thơm vùng 2800-3100 cm-1 Đặc biệt sự xuấthiện của vân mạnh của dao động nhóm C=O trên phổ IR của hai dị vòng chothấy phản ứng khép vòng đã xảy ra Ngoài ra còn xuất hiện các vân dao độngcủa C=C thơm thuộc nhân benzene

Bảng 3: Dữ liệu phổ hồng ngoại của dị vòng chứa nitơ (cm -1 ) và phổ khối lượng

3207(tù)

307729772860

1675

1622(vai)1545

C16H14N2O5S346.3578

346,9

HO

H3CO

NO2

N H

3c

S O

3150-3550(tù)

310029302869

1669

1600(vai)1542

C20H16N2O5S396.4164

396,9

3.2.2 Phổ khối lượng của các dẫn xuất dị vòng của vanilin

Kết quả phổ khối lượng của các dị vòng 2a và 3c được trình bày ở bảng

4 Pic ion phân tử phù hợp với công thức đề nghị Cụ thể do mỗi dẫn xuất cóchứa 2 nguyên tử nitơ nên giá trị của chúng là số chẵn tuân theo quy tắc nitơ

3.2.3 Phân tích phổ cộng hưởng từ (NMR)

a Cấu trúc của dẫn xuất phenylthiazolidin-4-one (3a)

2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-3-S N O

7

1' 2' 3'

6' 10

Hình 2 Đánh số dùng cho phân tích phổ cộng hưởng từ (NMR)

Bảng 4 Phân tích phổ cộng hưởng từ của hợp chất 3a

Trên phổ của hợp chất này chúng tôi có thể quy kết các proton dựa trên

sự chuyển dịch hóa học hình dạng phổ và hằng số tương tác tách, kết quảđược trình bày trên bảng 4

Hình 3 Một phần phổ cộng hưởng từ proton của dẫn xuất 3a

Trên hình 3 ta dễ dàng nhận ra vân cộng hưởng của H2, H6 (phân biệtchúng được làm rõ ở các phần tiếp theo), H7, H8, H9, proton của nhóm OH(phenol) , H4’và cặp proton tương đương H2’/ H6’.Cụ thể H2 và H6 là vânđôi do tương tác yếu meta lẫn nhau (J = 1,5-2,0 Hz) H7 là tín hiệu đơn ở 3,83ppm Trong khi H8 là vân đơn ở 6,51 ppm Hai tín hiệu ở 4,07 và 3,87 là vânđôi có hiệu ứng mái nhà với hằng số tách là J = 15,5 Hz được gán cho protoncủa nhóm H9 Cặp proton tương đương H2’và H6’ là vân đôi và có tương tácortho với hai proton tương ứng là H3’ và H5’ nên có hằng số tách đặc trưng là

J = 8,5 Hz H4’ do chịu sự tương tác tách của đồng thời của hai cặp proton

tương đương là H2’/H6’ và cặpH3’/H5’ nên nó là vân bội ở 7,17 ppm Riêngtín hiệu ở 9,89 ppm được quy cho proton của nhóm OH phenol.

Dựa vào phổ 13C NMR chúng cũng dễ dàng nhận ra các tín hiệu củaC7 (56,7 ppm), C8 (62,6 ppm), C9 (32,6 ppm) và C10 (170,2 ppm) Tuynhiên nếu chỉ căn cứ vào 1H NMR và 13C NMR chúng tôi không thể phânbiệt được H2 và H6 và các tín hiệu của các nguyên tử cacbon thuộc hai nhânthơm Vì vậy chúng tôi ghi phổ hai chiều HSQC và HMBC

Hình 4 Phổ HSQC của hợp chất 3a

Dựa vào phổ HSQC chúng tôi có thể quy kết các nguyên tử cacbontương ứng với các nguyên tử hydro đã được xác định chắc chắn Kết quả đượctrình bày ở bảng 4

Dựa trên phổ HMBC cho phép ta kiểm trứng được kết quả quy kết ở trên

và đặc biệt làm sáng tỏ được H2 và H6 Chẳng hạn, H2 có pic giao với C6, C4,C3 nhưng H6 có pic giao với C6, C4 C3 được xác định nhờ có tương tác với H7

Một ví dụ khác là phân biệt giữa C1 và C1’ cũng gặp khó khăn dochúng cùng là các cacbon bậc IV Việc quy kết này cũng được làm rõ khi dựavào pic giao khác nhau của chúng C1 chỉ có tương tác qua 4 liên kết với H9trong khi C1’ có pic tương tác với cặp proton tương H3’ và H5’

b Cấu trúc của dẫn xuất 2 nitrophenyl)naphtho[2,1-d][1,3]thiazepin-1(2H)-one (3c)

4,5-dihydro-4-(4-hydroxy-3-methoxy-5-1 4 5

7

1' 2' 4'

8' 10'

HO

H3CO

NO2

HN 8 9

10 S O

3c

Hình 5 Quy ước kí hiệu thứ tự các nguyên tử cacbon

Hợp chất 3c phức tạp và hơn dẫn xuất 3a rất nhiều do phản ứng không đitheo hướng suy nghĩ ban đầu nên việc phân tích càng cần phải cẩn thận hơn

Một số nhận xét về các phổ NMR của hợp chất 3c:

- Trước tiên chúng tôi so sánh phổ 1H NMR của dẫn xuất này với dẫnxuất 3a ở trên chúng tôi nhận thấy H8, H9 rất khác biệt (xem bảng 5) Nhưvậy chắc chắn có sự khác nhau cơ bản về sản phẩm 3c so với 3a

Bảng 5 So sánh một vài sự khác biệt về độ chuyển dich hóa học trên phổ NMR của dẫn xuất 3a và 3c (ppm)