GAN NHIEM MO 2017

ĐẶT VẤN ĐỀ  NASH: bệnh lý gan mạn phổ biến  Tần suất ở các nước chấu Á: đang gia tăng  VN: chưa có thống kê chính xác với tần suất ĐTĐ, béo phì: gia tăng, NASH  không phải là hiếm 

GAN NHIỄM MỠ

clinicaloptions.com/hepatitisNGUYÊN NHÂN GAN NHIỄM MỠ

KO DO RƯỢU

Kháng insulin Béo phì, Đái đường typ 2, HC

buồng trứng đa nang

Nguyên nhân dinh dưỡng Quá nhiều carbohydrate, thiếu

Choline, giảm cân nhanh, thiếu aa thiết yếu

Tamoxifen, chloroquin.

Bệnh chuyển hóa Thiếu betalipoprotein, loạn dưỡng

mỡ, bệnh Weber Christian

Thay đổi giải phẫu ống tiêu hóa Nối tắt hỗng –hồi tràng, nối tắt

hỗng-đại tràng, cắt đoạn ruột dài, nối tắt dạ dày…

VIÊM GAN MỠ KHÔNG DO RƯỢU (NASH)

ĐẶT VẤN ĐỀ

 NASH: bệnh lý gan mạn phổ biến

 Tần suất ở các nước chấu Á: đang gia tăng

 VN: chưa có thống kê chính xác (với tần suất ĐTĐ, béo phì: gia tăng, NASH  không phải là hiếm)

 Tiến triển âm thầm, phát hiện ngẫu nhiên nhờ XN men gan tăng

 Điều trị khó khăn

 Có thể diễn biến đến xơ gan và thậm chí K gan

 Là một trong các ng nhân hàng đầu đòi hỏi ghép gan ở Hoa kỳ!

clinicaloptions.com/hepatitis ĐẶT VẤN ĐỀ

 Ở Việt Nam:

 Chưa có sự quan tâm đúng mức

 Chưa có nhiều nghiên cứu về dịch tễ, điều trị NASH

  cần có sự cập nhật về các phương tiện điều trị NASH, góp phần làm giảm mức độ xơ hóa gan và giảm tiến triển đến xơ gan

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Các thể lâm sàng

Proposed Guidelines for the assessment and management of NAFLD in the Asia-Pacific Region APDW 2006

 VGMKDR được mô tả lần đầu vào năm 1980

 chưa xác định được nguyên nhân chính xác của VGMKDR

 thường gặp hơn ở những người bị đái tháo đường, béo phì, đề kháng insulin

 nghiên cứu trên 1266 bn (2004-2008 - Neuschwander-Tetri và cs):

 thường không triệu chứng nên chưa biết chính xác tỷ lệ bị

VGMKDR

 7-9% dân số Hoa kỳ được chẩn đoán VGMKDR qua sinh thiết

 Đa số ở độ tuổi từ 40 - 60 tuổi (có thể ở trẻ em trên 10 tuổi); nữ

cao hơn nam

 U Ariz: khoảng 5% dân số bị VGMKDR, 20% trong số đó bị

thừa cân

 B Orlik: 17-33% dân số các nước đã phát triển

 Nhật Bản, 10% bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

có biểu hiện viêm gan

Orlik, B., G Handzlik, and M Olszanecka-Glinianowicz "The role of adipokines and insulin resistance in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease" Postepy Hig.Med.Dosw.(Online.) 64 (2010): 212-19.

Ariz, U., et al "Nonalcoholic steatohepatitis, animal models, and biomarkers: what is new?" Methods Mol.Biol 593 (2010): 109-36.

 Sinh bệnh học của VGMKDR chưa được hiểu biết đầy đủ

 Giả thuyết được chấp nhận rộng rãi nhất: đề kháng insulin

(VGMKDR -biểu hiện tại gan của hội chứng chuyển hóa)

 Sự đề kháng insulin dẫn đến tích luỹ mỡ ở gan, làm cho gan

nhạy cảm hơn với các tác nhân như viêm, peroxít hóa lipid,

những stress oxi hóa do thiếu sắt, leptin và chất chống oxi hóa…

 B Orlik và cs: các hormone và cytokin do tế bào mỡ tiết ra đóng vai trò trung gian giữa béo phì, đề kháng insulin và VGMKDR

Orlik, B., G Handzlik, and M Olszanecka-Glinianowicz "The role of adipokines and insulin resistance in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease" Postepy Hig.Med.Dosw.(Online.) 64 (2010): 212-19.

SINH LÝ BỆNH

clinicaloptions.com/hepatitis

 Giai đoạn cuối cùng trong diễn tiến của VGMKDR là xơ gan

1 Schuppan, D., et al "The challenge of developing novel pharmacological therapies for non-alcoholic steatohepatitis." Liver Int 30.6 (2010): 795-808.

2 Sorrentino, P., et al "Predicting fibrosis worsening in obese patients with NASH through parenchymal fibronectin, HOMA-IR, and hypertension." Am.J.Gastroenterol 105.2 (2010): 336-44.

clinicaloptions.com/hepatitis CHẨN ĐOÁN

 hầu hết VGMKDR không có triệu chứng đặc hiệu

 Các biểu hiện có thể: mệt mỏi, khó chịu ở vùng hạ sườn phải hay gan lớn

 men gan tăng ở khoảng 90% bệnh nhân VGMKDR nhưng

photphatase kiềm, bilirubin thường trong giới hạn

 men gan bình thường không loại trừ VGMKDR

 H.Rodriguez-Hernandez: có thể nhận biết sớm VGMKDR dựa vào đường máu, mỡ máu tăng hoặc tỷ ALT/AST > 1

 uống rượu <30g/ng ở nam & <20g/ng ở nữ

1 Rodriguez-Hernandez, H., et al "Nonalcoholic fatty liver disease in asymptomatic obese women." Ann.Hepatol 9.2 (2010): 144-49.

Chẩn đoán hình ảnh

Siêu âm: Dựa vào 2 đặc điểm:

-độ hồi âm gan tăng

- tăng hút âm

Siêu âm gan có độ nhạy 50%

Siêu âm chỉ (+) nếu >30% nhu mô gan có nhiễm mỡ

Sẽ không xác định nếu có 5%-30% nhiễm mỡ

Độ 1:

Gia tăng nhẹ độ hồi âm lan tỏa của nhu mô

Mức độ hút âm chưa đáng kể nên vẫn có thể xác định được cơ hoành và đường bờ của các tĩnh mạch trong gan.

Độ 2:

Gia tăng lan tỏa độ hồi âm và độ hút âm

Khả năng nhìn thấy các TM trong gan giảm nhiều.

Độ 3:

Gia tăng rõ rệt mức độ hồi âm,

Tăng độ hút âm đến mức không còn nhận diện được đường bờ các tĩnh mạch trong gan, cơ hoành và một phần nhu mô gan ở phần thùy gan phải.

PHÂN ĐỘ THEO HAGEN ANSERT

clinicaloptions.com/hepatitisĐỘ 1 THEO HAGEN ANSERT

clinicaloptions.com/hepatitisĐỘ 2 THEO HAGEN ANSERT

clinicaloptions.com/hepatitisĐỘ 3 THEO HAGEN ANSERT

Độ 3:

Gia tăng rõ rệt mức độ hồi âm,

Tăng độ hút âm đến mức không còn nhận diện được đường

bờ các tĩnh mạch trong gan, cơ hoành và một phần nhu mô gan ở phần thùy gan phải.

Sinh thiết gan:

Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán, đánh giá mức độ

- viêm tiểu thùy

- tế bào gan trương phồng

- thường có xơ quanh xoang, quanh tiểu tĩnhmạch

- thể Mallory – Denk

clinicaloptions.com/hepatitisNhiễm mỡ nặng và viêm gan mỡ

NASH ở nhi: Nhiễm mỡ với viêm trong khoảng cửa thay vì vùng trung tâm

clinicaloptions.com/hepatitisĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ FIBROSIS

1 CĐHA

+ Transient Elastography (TE-FibroScan)

+ ARFI (acoustic radiation force impulse)

2 Biomarkers: fibrotest, APRI…

clinicaloptions.com/hepatitis FIBROSCAN (T.E)

– Nhanh, ko xâm nhập, dễ lập lại

– Thu thập thông tin từ một phạm vi mô rộng hơn sinh thiết – Có thể áp dụng cho nhiều bệnh gan khác nhau

– AUC : 0.80-0.93 (F2); 0.93-0.96 (F4)

 Hạn chế

– Khó đánh giá ở người có khoảng liên sườn hẹp, quá mập – Độ cứng gan ko phải lúc nào cũng phản ánh xơ hóa gan (tắc mật, viêm-hoại tử )

clinicaloptions.com/hepatitis ARFI

 Chính xác

 Nhiều bệnh gan khác nhau

 Dùng được trong cas báng, khoảng liên sườn hẹp

 Dùng chung trong máy SA thường quy

 Cần tiếp tục nghiên cứu trên nhiều nhóm đối tượng với số lượng lớn hơn nữa

clinicaloptions.com/hepatitis ĐIỀU TRỊ

 chưa có một phác đồ cụ thể và thống nhất để điều trị VGMKDR

 làm giảm các yếu tố nguy cơ: béo phì, tăng lipid máu, đái tháo đường …

 4 hướng chính thường áp dụng ở giai đoạn cấp của VGMKDR:

 thay đổi lối sống

 giảm lipid máu

 tăng nhạy cảm insulin

 các tác nhân chống oxi hóa.

Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White1 THAY ĐỔI LỐI SỐNG

 Hoạt động thể lực thích hợp: tăng khối cơ, cải thiện tình trạng kháng insulin: đi bộ 20 phút/ngày x 5-7 ngày/tuần

 Tiết thực hợp lý, hạn chế các yếu tố có hại như rượu, bia…

 giảm cân: hết sức cần thiết, cần từ từ không nên quá 1,6kg/tuần

ở người lớn), giảm cân nhanh có thể làm cho bệnh gan nặng lên

 Giảm cân và tăng hoạt động thể lực:

 có thể giúp duy trì sự cải thiện về men gan

 Cải thiện mô bệnh học của gan

 Cải thiện mức insulin huyết tương

 Nâng cao chất lượng sống.

clinicaloptions.com/hepatitis2 ĐIỀU TRỊ GIẢM LIPID MÁU

 sử dụng statin ở bệnh nhân VGMKDR có 2 mục tiêu là: kiểm soát sự tăng lipid máu va điều trị VGMKDR

 sử dụng statin an toàn ở những người bị các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (GNMKDR):

 sử dụng liều tối đa pravastatin trong GNMKDR có hiệu quả làm giảm LDL - cholesterol mà không gây tăng men gan

 chỉ số xơ hoá không thay đổi ở 64% bệnh nhân có điều trị statin

1 Petersen, KF, Dufour, S, Befroy, D, et al Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes Diabetes 2005; 54:603

clinicaloptions.com/hepatitis NAFLD và Statin

 Gut, 2011: Bệnh nhân với ↑ LFT , dùng statins*

 Có ↓LFT (p<0.0001) ở nhóm dùng statin vs không dùng statins

 biến cố tim mạch thấp hơn ở nhóm dùng statins (p<0001)

 Lancet, 2010, Hy Lạp, bệnh nhân với CAD và NAFLD

 437 bn với tăng LFT

 237 điều trị với statin cải thiện LFT

 210 không điều trị tăng LFT (p<0.0001)

 Giảm đáng kể biến cố tim mạch khi điều trị statin (p<0.0001)^

*Gut 2011;376:1916-22, ^Lancet 2010;376:1916-22

clinicaloptions.com/hepatitisTác động của các statin ở gan

- Có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân bị tăng men gan và thường

không có triệu chứng, xảy ra trong 6 tháng đầu điều trị, trở về bình thường nếu giảm liều hoặc ngưng điều trị.

- Những nguyên nhân khác làm tăng men gan ở bn điều trị statin: đái đường, béo phì, các thuốc không chứa statin…

clinicaloptions.com/hepatitis CÁC THUỐC KHÁC

- Fibrates (Gemfibrozil):

- Giảm men gan

- Không cải thiện mô học

 Cải thiện trong viêm - hoại tử nhưng không có YNTK

 Theo một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, khả năng

bình thường hóa các men gan của Metformin tốt hơn so với giảm cân kết hợp vitamin E

 Tuy nhiên, sự cải thiện này đạt được chỉ trong một thời gian ngắn

 [1] Marchesini, G, Brizi, M, Bianchi, G, et al Metformin in non-alcoholic steatohepatitis Lancet 2001; 358:893

3 Các thuốc tăng nhạy cảm insulin

clinicaloptions.com/hepatitis Pioglitazon

- Pioglitazon sử dụng đơn thuần hay phối hợp với tiết thực/vitamin E

- Nghiên cứu trên 55 bn bị rối loạn dung nạp glucose hoặc đái tháo đường týp 2 và NASH

Phân ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm: dùng chế độ ăn ít calo kết hợp 45mg pioglitazone mỗi ngày hoặc placebo trong 6 tháng

Pioglitazon liên quan đến:

- sự giảm có ý nghĩa mức các men gan

- tăng sự nhạy cảm insulin ở gan

- cải thiện về mô bệnh học

Tác dụng phụ: mệt mỏi phù nhẹ chi dưới nhưng nhìn chung sự dung nạp điều trị là tốt

Belfort, R, Harrison, SA, Brown, K, et al A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with

nonalcoholic steatohepatitis N Engl J Med 2006; 355:2297.

Vitamin E và C:

Giảm một cách có ý nghĩa các men gan

Kết hợp vitamin E và pioglitazon cải thiện mô học,

Liệu trình điều trị 6 tháng với sự kết hợp 800 IU vitamin E và 1000mg vitamin C mỗi ngày làm cải thiện đáng kể tình trạng xơ hóa gan nhưng lại không có lợi về phương diện hoại tử

Sự gia tăng tỷ lệ tử vong liên quan đến việc bổ sung vitamin E

-không khuyến cáo dùng bổ sung vitamin E ở những bệnh nhân này.

Probucol:

Làm hạ lipid với hoạt tính chống oxi hóa, làm giảm men gan một cách có ý nghĩa, hiệu quả của nó trên mô học của gan chưa được chứng minh

4 Các tác nhân chống oxi hóa

Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White

 Agonist FXR : Obeticholic: cải thiện kháng insulin, cải thiên

xơ hóa gan

 Pentoxifyllin: ức chế sự sản xuất TNF anpha, yếu tố tham gia

vào cơ chế VGMKDR Sự cải thiện sinh hóa đã được mô tả

trong 2 nghiên cứu khởi đầu

 Các Cytokin, PUFA (PolyUnsaturated Fatty Acid)

Satapathy, SK, Garg, S, Chauhan, R, et al Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha inhibition by pentoxifylline on clinical, biochemical, and metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis Am J Gastroenterol 2004; 99:1946.

CÁC THUỐC KHÁC

Current Status of Pharmacologic

Treatments for NASH

 No FDA-approved therapies for NASH

 Currently available therapeutics with proven efficacy

Vitamin E

with biopsy-proven NASH and no diabetes or cirrhosis (N = 247)

PIVENS: Histologic Resolution of NASH at

Wk 96 With Vitamin E vs Pioglitazone

Slide credit: clinicaloptions.com

20 40 60 80 100

PIVENS: No Significant Improvement in

Fibrosis at Wk 96 for Vitamin E or Pioglitazone

Δ grade -0.1

Δ grade -0.4

Slide credit: clinicaloptions.com

Sanyal AJ, et al N Engl J Med 2010;362:1675-1685.

Why Not Empirically Treat Suspected

NASH With Vitamin E?

Slide credit: clinicaloptions.com

References in slidenotes.

 ~ 50% of pts do not respond to vitamin E [1]

progression

 Increased risk of hemorrhagic stroke [2]

 Prostate cancer risk?

 Long-term safety?

Pioglitazone

PIVENS: Histologic Improvement at

Wk 96 With Vitamin E vs Pioglitazone

P = 04

P = 001

NNT = 6.9 NNT = 4.2

*Histologic improvement: ≥ 1-point improvement in hepatocellular ballooning score, no increase in

fibrosis score, and either a decrease in NAS to ≤ 3 or a ≤ 2-point decrease in NAS plus ≥ 1-point

decrease in either the lobular inflammation or steatosis score.

 Randomized, placebo-controlled, double-blind phase IV

trial of pts with NASH and prediabetes or type 2 diabetes mellitus (N = 101)[1]

80 60 40 20

AASLD NAFLD/NASH

Pioglitazone NASH with or

without diabetes NASH with cirrhosis

Can be used for steatohepatitis Metformin

1 Rinella ME, et al Gastroenterol Hepatol 2014;10: 219-227.

2 Chalasani N, et al Hepatology 2012;55:2005-2023

Slide credit: clinicaloptions.com

Emerging Treatments in NASH: Phase III

1 Ratziu V, et al Gastroenterology 2016;150:1147-1159.

[2]

Resolution of NASH w/o fibrosis worsening

Obeticholic

acid

FXR agonist (bile acid) [3]

NASH with fibrosis REGENERATE

[4,5]

Improvement in fibrosis w/o NASH worsening;

improvement in NASH w/o fibrosis worsening

Slide credit: clinicaloptions.com

Emerging Treatments in NASH: Phase II

Liver fibrosis secondary to NASH NCT01672866*[4]

Morphometric quantitative collagen change; EFS

Aramchol Fatty acid–bile

acid conjugate [5] NASH Aramchol_005* [6] Change in liver

FXR Central to a Multitude of Key

Pathways in Animal Models

Slide credit: clinicaloptions.com

↑ Cholesterol

↓ Bile acids CYP7a1

↓ Fibrosis

↓ Hepatic triglycerides

Slide credit: clinicaloptions.com

Slide courtesy of Bart Staels, MD.

clinicaloptions.com/hepatitis Orlistat

Orlistat là chất ức chế lipase dạ dày ruột, được

sử dụng trong điều trị béo phì và đái tháo đường týp 2

Một thử nghiệm có kiểm chứng ngẫu nhiên ở

những bệnh nhân NASH:

- giảm đáng kể khối mỡ trong gan khi đánh giá qua siêu âm

- giảm men gan

- hiệu quả về mô bệnh học và sinh hóa cũng

được tìm thấy ở một số bn có NASH+ béo phì

GASTRIC BALLOON

CÁC ĐIỀU TRỊ ĐANG NGHIÊN CỨU

a) MicroRNAs (mirRs): đích điều trị và theo dõi

b) Modulating epigenetic pathways

c) Liver transplantation

d) LDL receptor-related protein 6

e) Leptin replacement therapy

f) Adiponectin receptor agonists

g) Irisin (a newly discovered myokine)

h) Gut microbiota

i) Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)

inhibitors

clinicaloptions.com/hepatitis Café & NAFLD

 Molloy , 2012:

 306 bệnh nhân NAFLD/NASH:

 Tương quan đáng kể giữa sử dụng cà phê và điểm

xơ hóa NAFLD/NASH thấp hơn trên sinh thiết gan

Molloy et al Hepatology 2012;55:429-36

clinicaloptions.com/hepatitis KẾT LUẬN

1 NASH: phổ biến, thường liên quan với hội chứng chuyển

hóa

2 Bệnh diễn biến âm thầm nhưng có tiến triển đến xơ gan;

do đó cần có thái độ chẩn đoán và theo dõi tốt

3 Điều trị còn khó khăn

4 Các phương tiện điều trị chính bao gồm: điều chỉnh lối

sống, giảm lipid máu, tăng nhạy cảm Insulin và chống

oxy hóa

5 Còn nhiều phương tiện nghiên cứu mới cần tiếp tục

nghiên cứu với quy mô và thiết kế tốt hơn