MIỄN DỊCH CƠ SỞ HAY NHẤT

Khái niệm Sự thiếu hụt miễn dịch thường biểu hiện trạng thái bất thưòng của một, hay nhiều yếu tố của hệ miễn dịch dẫn đến các bệnh lý khác nhau như nhiễm trùng và dôi khi dẫn đến ung th

Chương XI Miễn dịch bệnh lý: thiếu hụt miễn dịch

và hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS)

11.1 Khái niệm

Sự thiếu hụt miễn dịch thường biểu hiện trạng thái bất thưòng của một, hay nhiều yếu tố của hệ miễn dịch dẫn đến các bệnh lý khác nhau như nhiễm trùng và dôi khi dẫn đến ung thư Có hai dạng thiếu hụl miễn dịch là thiếu hụt nguyên tliủy hay bám sinh

và thiếu hụt thứ cấp Thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh do nguyên nhân di truyền, thiếu hụt miễn dịch thứ cấp do yếu tố bên ngoài như thuốíc, chiếu xạ, dinh dưỡng kém và do nhiễm trùng.

Về bệnh lý, người ta phân biệt các kiểu thiếu hụt miễn dịch như: thiếu hụt Ig hoặc protein của bổ thể, thiếu hụt các tế bào dạng thực bào hay dạng lympho T hoặc lympho B.

11.2 Thiếu hụt miễn dịch nguyên thủy của các tế bào B

Các bệnh nhân thiếu hụt miễn dịch chức năng của tế bào B thường bị nhiễm trùng đường hô hấp tái diễn đối với các vi khuân viêm phổi củng như các bệnh nhiễm ti’ùng đường ruột Các kiểu bệnh lý do thiêu hụt tế bào B là:

11.2.1 Bệnh không có y - globulin trong máu

Biểu hiện tế bào và hóa miễn dịch của bệnh là: ít hoặc không

có các tê bào B trong máu, hạch bạch huyết rất nhỏ và không có hạch amidan, không c6 IgA IgM, IgD và IgE và rất ít IgG trong huyết thanh Người ta gọi bệnh này là agamma globulin trong niáu do dột biến gen XLA, gen này mã hóa cho một protein là ti-

rozinkinaz đặc hiệu của dòng tê bào B Một dạng biến đổi của bệnh này kèm theo sự thiếu hụt hocmon sinh trưởng.

11 .2.2 Thiếu hụt IgA, các phân lớp IgG và tăng IgM

Sự thiếu hụt IgA thường gây nhiễm trùng hô hấp và đường ruột và dễ biến chứng thành các bệnh tự miễn Gần 50% bệnh nhân bị thiếu hụt IgA dễ xảy ra hiện tượng sôc khi bị nhiễm trùng máu.

Sự thiếu hụt các phân lóp IgG điển hình nhất là IgGs, IgG^ và IgG4 Sự thiếu hụt này liên quan với nhiễm trùng gây bệnh mủ.

Sự thiếu hụt IgG và IgA kèm theo sự tăng IgM cũng gây nhiễm trùng vi khuẩn tạo mủ, tăng sản hạch bạch huyết và giảm mạnh bạch cầu trung tính.

Nguyên nhân của bệnh là đột biến gen mã hóa cho glycopro- tein gp39, một câu tử gắn của CD40 (Xq27).

Cũng có trưòng hợp biểu hiện bệnh giảm y - globulin trong máu (hypogamma-globulinemia) thông thường là giảm hàm lượng IgA huyết thanh Một sô trường hỢp của bệnh trên là do nhiễm virus Epstein-Barr.

154

11.3 Thiếu hụt miễn dịch nguyên thủy của các tế bào T

Sự thiếu hụt miễn dịch các tế bào T thường biểu hiện ở các dạng bệnh khác nhau:

11.3.1 Sự phát triển bất thường của tế bào nguổn lympho

ở giai đoạn sớm của sự biệt hóa

Bệnh thiếu hụt nguyên thuỷ dòng lympho T mang tính di truyền bẩm sinh, biểu hiện ở hội chứng Di - George và được chứng minh bằng thí nghiệm cắt bỏ tuyến ức, gây sự phát triển bất bình thường của dòng lympho T Bệnh này còn liên quan đến

sự thiếu hụt di truyền adeno'zin deaminaz Sự thiếu hụt enzim trêi> kéo theo việc tích lũy các chất trao đổi gây độc cho tế bào nguồn lympho như dATP và dGTP Các chất độc này kìm hãm enzim ribonucleotit reductaz là enzim cần thiết cho sự tổng hỢp ADN và sự nhân lên của tế bào.

11.3.2 Biểu hiện thiếu hụt các phân tử phân lớp II của MHC

Bệnh thể hiện do thiôu hụt một phần các tê bào l.vmpho T

C D - I* g ỉ i 3 ’ r a s ự b ấ t h o ạ t c á c g e n c ủ a p h ậ n t ử ló p I I M ộ t sô" d ạ n g

hội chứng thiếu hụl lympho T có kèm theo sự bâ”t thưòng biểu hiện các phân tử lớp I của phức hộ MHC.

11.3.3 Hiện tưỢng mất điểu hòa giãn mao mạch do di truyền

n ộ n h n à y d o t h i ê u h ụ t c á c t ế b à o T k è m theo thiếu h ụ t IgGv, IgG, và IgA làm mấl khả náng diều hòa giãn mao mạch của tiểu não và mắt Vê tê bào liọc và sinh học phân tử, người ta thấy Lhưòng xu3'ên đứt gẫy các nhiễm sắc thê 7 và 14 ở vùng của các gen TCR và Ig Từ đó liên quan đến sai sót trong việc sửa chữa ẴDN.

ỉ 1.3.4 Thiếu hụt các protein kết dính bạch cầu

Hội chứng này thường gọi là thiếu hụt kết dính bạch cầu (Leu- cooyte Adhesion Deficiency: LAD) liên quan đến thiếu hụt biểu

hiện các pi'0tein màng dưới họ P2 của các integrin Integrin là

một họ các glycoprotein màng có cấu trúc heterodime có chức

nàng chủ yếu là kết dính giữa các tế bào, bên tronịí tê bào và ngoại bào Nguyên nhân của bệnh là do các đột biến của gen mã hóa cho chuỗi p (CD18), làm mất đi sự có mặt các dạng het- crodime C D lla/C D l8 C D llb/C D l8 và C D llc/C D l8.

11.4 Thiếu hụt miễn dịch các thực bào và bổ thể

Dạng thiếu hụt miễn dịch thực bào thường thể hiện ở các bệnh

sau đây:

- G iả m b ạ c h c ầ u tr u n g tin h do h ẩ m s in h th ư ờ n g kéo th eo d ễ

n h iễ m trù n g Staphylococus a ureus và các m ầ m bệnh g r a m âm

- S ự th iế u h ụ t b ạ c h cầu h ạ t (g ra n u o lo p e n ia ) c ủ n g g ả y ra m ộ t s ố

bệnh thiểu năng của hạch cầu đa nhân như giảm khả năng hóa

h ư ớ n g đ ộ n g và d i đ ộ n g của các bạch cầu th ự c bào.

155

- Sự thUu hụt các yếu tố bổ thể đặc biệt là Cl-INH kéo theo bệnh

phù mạch bởi vi CI-INH th a m gia vào sự điều hòa tông thè các phân tử trong rơ chố đông máu và viêm.

11.5 Sự thiếu hụt miển dịch thứ cấp và AIDS

Sự thiêu hụt miễn dịch thứ cáp tliưòiig được biểu hiện ở cắc bênh sau:

11.5.1 C ác b ệ n h v ể m áu v à u n g th ư

Đó là các bệnh về máu mãn tính dòng B trong dó có bệnh macroglobulin Waldonstrom, bệnh u tủy bệnh u lympho Hodg' kin là do thiêu hụt quá mẫn muộn Các bệnh nhân thường bị nhiễm vi khuẩn, virus ho.ặc nấm vi sinh vật Tuy dặc diêm miền dịch thể dịch bình thường nhưng sự thiếu hụt miễn dịch tế bào là một trong nliững yếu tố dự báo trưởc đồng thòi việc sản xuất ILIO tự phát tăng lên.

ỉ 1.5.2 T h iế u h ụ t m iễ n d ịc h d o rố i lo ạ n tr a o đ ổ i c h ấ t

Tình trạng dinh dưỡng kém protein thường gây ra sự thiếu hụt miễn dịch thứ cấp ở các nước nghèo Hiện tượng này gây ra sự biến đổi bất thường của các tế bào T và làm tàng tỷ lệ Ỵ globuỉin trong máu.

Thiếu hụt miỗn dịch tế bào có thể gây ra bệnh suy thận Hội chứng hư thận và các bệnh đường ruột cũng do sự thiếu hụt m iễn dịch kèm theo hiện tượiiR RÌảm y globulin trong máu.

11.5.3 B ệ n h A ID S và c o n đ ư ở n g lâ y tr u y ề n

Thiếu hụt miễn dịch do HIV (Human Immunodeíiciency Virus)

là loại bệnh do virus gây ra sự suy giảm miễn dịch cho người (ỉã dược phát hiện ở Mỹ trong năm 1981, đến nay dã lan ra kháị) tliố giới Theo dự đoán của tổ chức y tế th ế giới (WHO) dốn năm

2000 sẽ có khoảng 26 triệu người bị nhiễm HIV trốn toàn th ế íĩiới

và mỗi năm có khoảng 1.8 triệu ngưòi trong số đó sẽ chết vì căn

1 5 7

b ộ n h s u y g iám miỗii (lỊcli m ắc p h ả i (AIDS: A c q u iro d I m m u n o

D e íĩicien cy Synclrome) (lo HIV ^ ây ra H iệ n tưỢng ở các nước

c h â u Á và c h â u Phi li-OMK n h ữ n g n ă m d ầ u c ủ a t h ế kỷ XXI c ă n

b ệ n h n h iễ m HIV có c lú ế u h ư ớ n g g ia t ă n g Vì v ậ y c ầ n phíii cỏ

nliững biện Ị)háj) khoa liọc hữu hiệu và tiên h à n h n g h iê n cứu loại

th u ô c v à v a cx in có h iệ u (Ịuà (lê n g ă n n g ừ a sự t iế n t r i ể n bệĩih

t r o n g cộng d ồ n g d â n t'ư

H IV có h a i loại k h á c Iih au là HIV-1 (gáy r a 98"ó b ệ n h lan

t r u y ề n ) và HIV-2 c h iế m ưu t h ê ỏ v ù n g t â y c h â u P h i ÍL la n U'uyồii tr ô n t h ê ííioi HIV là các r o tr o v ir u s có bộ m á y di I n i y ế n

th u ộ c họ L en U v iru s

S ự lâ y I r u y ồ n v i r u s có t h ê Xiiy ra tlio o b ô n c o n đ ư ờ n g s a u lìây:

- Ccitì đườtìíỊ tiêm tn iy c n do d ù n g c h u n g k im tiê m c h íc h n ia tú y.

- L á y ìĩh iề n i baiìíỉ con đ ư ờ n g tru y ề n m á u củ a n g ư ờ i h ệ n h cho

lìíỊười khóc.

- Con đ ư ờ n g tiếp xiic tìn h dục.

- Lây truyểìì bệnh từ người mẹ moc bệnh sang thai nhi qua nhau

th a i.

11.5.3.1 Tiến triên của các dấu hiệu sin h học và bệnh lý

S ự tiê n I r iê n c ủ a b ệ n h dưỢc' t hoo dõi b ầ n g các d ấ u h iệ u c ủ a vi-

r u s , đ ịn h lư ợ ng k h á n ” t h ê k h á n g H IV và đo các t h ô n g sỗ liôn

q u a n (lốn sự thiốii h ụ t m iễ n dịch

ĩ 1.5.3.1.1 P h á t hiện v iru s: Đô p h á t h iệ n v iru s ngưòi ta do

protoin ị)24 lưu hàn li i r o n g máu (là Ị)i-otein ch ủ y ê u của vỏ CÌIỊ)-

s it v iru s ) |) h â n lập v ir u s t ừ m á u hoặc t ừ các ly m p h o t u ầ n h o à n

b ằ n g o á rh n u ô i cây lô l)í'io v:'i (lo p 2 ‘l ho ặc (lo h o ạ t đ ộ n g t r a n s c r i p -

t a z ngưỢc tr o n ơ d ịch nối c ủ a môi tr ư ờ n g n u ô i cấy Người t a c ũ n g

sử d ụ n g p h ư ơ n g p h á p p h á t Inộn gonom tiề n v i r u s h o ặ c A R N vi-

rus bằng cách kliuêVli (lại C‘nzim trực tiôp hoặc gián tiê’p (phướng

p h á p P n iv à R T -í'('R ).

ĩ 1.5.3.1.2 N q h ìê u cứu k h á n g th ê c h ô n g HTV: Việc n g h i ê n cứu

n à y dưỢc th ự c hÌỊM) b ầii^ kỹ t h u ậ l E L IS A đôi vói các p r o t e i n k h á c

n l i a u c ủ a virvis IMiiícing |)háỊ) Iiày dưỢc s ử d ụ n g t h ô n g t h ư ò n g dô

l)hál h iệ n cá<' doi tưỢiiỊí có lu iy êl t h a n h d ư ơ n g tín h TiÔỊ) th o o là

kỹ t h u ậ l p liâ n tích c h u y ê n th íím m iề n d ịch p r o t e i n ( W e s te rn - blot) b á t Iniộc c ầ n ikiỢc lặ p lại dối với m ẫ u h u y ế t i h a n h i h ứ h ai

S ử d ụ n g k h á n g tlie k h iu ig các p r o te in c ủ a lớp vỏ v à các p r o to in

D ấ u hiệu miễn dịch: d ấ u h iộ u q u a n t r ọ n g là v i ệ c g i ả m d ầ n d ấ n

sô lượng lympho T CD4‘ trong máu và một số dấu hiệu khác

T CD-I' giám xuông nhưng sau đó lại tăng lên.

- Thời, kỳ t h ứ hai: k é o d à i t ừ 1 d ô n 12 n ă m đưỢc g ọ i là p h a klìỏnị!

có triệu chứng xiuít hiện, hay pha tiềm ẩn Trong thòi kỳ này sô" lượiig kliáng thỏ ôn định ỏ mức cao, kháng nguyên p2'1

thưòng khó phát hiện nhưng virus HIV có thể đưỢc phát hiện bằiiíí PClỉ hoặc R'P-PCR troĩig các lympho của máu và tronị: các mô bạch huyết.

- Thời kỳ thứ ha tiếp Ihoo xuất hiện khi số lượng lympho T ('04'

g i á m n h a n h xuôVig dưới m ứ c 2 0 0 t ế b à o / m l m á u L ú c đ ó hội

chứng lâm sànịĩ của bộnh suy giám miễn dịch xuất hiện Trong

g i a i đ o ạ n n à y n g ư ò i ta có t h ế p h á t h i ệ n k h á n g n g u y ê n p 2 4 ti

lộ phần trăm các tê bào l)Ị nhiễm virus và đôi khi có thế thâV giủm tì lộ kháng tliê kháiií,' các protein GAG (i)24, pl7) đồn<j thòi tỉ lệ chung của các tố bào T (T CD4*, T CD8*) cũng giảm xuông Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải được xác nhận bàng sự xuất hiện các mầm bênh nhiễm trùng "cơ hôi", SỊÍ xuí{l hiện các khối u trên da Kaposi (Sarcome kaposi); đó là khôi u biểu mô mạch, bị hóa sừng có màu đỏ tía trên da Biểu hiện thòi kỳ tiền AIDS có thế là sô"t, giảm trọng lượng cơ thể, đố mồ hôi baìi đêm.

ớ giai đoạn AIDS, các mầm nhiễm bệnh "cd hội" có thể do các

nâ']!! Candida, Cryptococus gây bệnh phổi, các bệnh Cryplo-

s p o rid io se k ò m th e o ỉa c h ảy , các b ệ n h v iêm p h ổ i do P s e u m o c y s tis

c a r in ii n h i ễ m lao M ic r o h a c te r iu m , b ệ n h t r ù n g b ạ c h cầu

(T o x o p la sm o se ), n h i ễ m v i r u s t r ô n d a n h ư H e rp e s s im p le x , n h iễ m

Salmonella, Streptococcus. các m ầ m vi k h u ẩ n t ạ o mủ ở phối,

xưdng hoặc mạch máu v.v

158

11.5.3.1.5 Cấu trúc của vỉrus HIV

L ip it kép (m àng virus)

Hình 11.1 Sơ đồ cấu trúc HIV (theo J.p Revillard, 1994)

vỏ virus đ ư ợ c hình thành từ lốp lipit kép giông màng sinh chất của tế bào, chứa các glycoprotein (gp) 120 kDa, bộc lộ ngoài màng

và một gp nhỏ 41 xuyên qua màng, cả hai phân tử glycoprotein đểu bắt nguồn từ phán tử tiền thân gp 160 Gp 120 liên kết dễ dàng với phân tử CD4 của lympho T CD4* vỏ capsit còn gọi là Ịớp bọc gồm bốn loại protein p24, pl7, p9 và p7, đều bắt nguồn từ prơtein tiền thân p53 kDa được mã hóa bằng gen gag của virus Các cá thể bị nhiễm HIV sẽ sản xuất ra một kháng thể chống lại protein gag và p24.‘Bọc capsit chứa hai phân tử ARN genom của virus và 3 loại enzim transcripta/ ngược, proteaz và integraz (loại endonucleaz lắp ráp).

Tổ chức genom của virus gồm 3 gen cấu trúc, chủ yếu chung cho các retrovirus, cũng như các gen điều hòa khác ạhau riêng

c h o HIV Các gen cấu trúc là gen gag, tạo ra nhiều sản phẩm pl7, p24, p7 và p9 liên kết với ARN Gen pol mã hóa cho các en- zim khác nhau như p i o (proteaz), p66 và p51 (transcriptaz ngược) và p34 (endonucleaz integraz) gen env mã hóa cho chất tiền thân gp 160 (gồm gpl20 và gp41)

ỏ các đầu tận cùng 5' và 3' của genom virus có các trình tự lặp lại đảo ngược LTR (long terminal repeats) chứa toàn bộ các tín hiệu cần thiết cho sự phiền mã (transcription) của provirus và cho sự gắn kết vào các gen của tế bào Điều đáng chú ý là một sô trình tự điều hòa của các LTR cũng giông với các trình tự điều hòa của tế bào Các gen điều hòa là gen tat (trans activator) mã hóa cho protein 14 kDa cần cho sự tái bản virus Protein này tác động ở mức độ của trình tự khởi động TAR nằm trong vùng LTR,

có chức năng loại bỏ sự kìm hãm sao mã Gen rev mã hóa cho p l

20 kDa làm ổn định và vận chuyển các bản sao kích thước lớn mARN còn các m ARN này lại mã hóa cho các p l câ”u trúc của HIV Gen nef (negative regulator factor) mã hóa cho p l 27 kDa

(sẽ đưỢc photphoril hóa và kết hỢp với axit myristic đê điều biên

sự biểu hiện phân tử CD4 của màng tế bào) Gen v if (virion infoc- tivity factor) mã hóa cho p l 23 kDa tham gia vào sự chín và sự biến thái của virus Gen vpu đặc hiệu cho H IV l mã hóa cho pl

16 kDa đóng vai trò giải phóng các virion từ tế bào bị nhiễm Gen vpx đặc hiệu của HIV2 và SIV (virus gây bệnh AIDS ở khỉ) mã hóa cho p l 14 kDa tác động ở mức độ đặc hiệu đôi vói vật chủ nhiễm bệnh Cuôì cùng gen vpr mã hóa cho p l 15 kDa có vai trò làm tăng tốc độ tái bản và hiệu quả tác nhân bệnh lý của virus đôi với tê bào T.

11.5.3.1.6 Quá trình nhiễm virus và chu trình tái bản

Thụ thể chủ yếu của tế bào vật chủ đối vối các H IV l và HIV2

là phân tử CD4 Sự tương tác virus đôì với CD4 thể hiện ái lực cao giữa khu vực (domain) N tận cùng D l của CD4 và một vùng đượo hình thành từ 4 phần không đối của phân tử g p l20 Phân

tử g p l20 có hai vùng rất giống cấu tạo của HLA-DR và một vùng khác có cấu trúc giống khu vực VH của các Ig Sự tương tác phân

tử g p l20 - CD4 kéo theo sự cài đặt vùng kỵ nước của gp41 vào lớp màng kỵ nước và tạo ra sự dung hỢp virus-tê bào vật chủ- Mỗi một tế bào lympho T CD4* của ngưòi có một số lượng CD4 đủ đô’ nhiễm virus (khoảng 1000 phân tử/ tế bào (phát hiện bằng Cytoíluorometry- phép đo huỳnh quang tế bào) Virus HIV có thế nhiễm dễ dàng vào tế bào vật chủ nhò các con đường sau:

- Kháng thể chống gpl20 tạo diều kiện thích hỢp cho virus xâm nhập tô’ bào.

- Các thụ thể của C3 (của tế bào thực bào lympho B và tế bào nang

V.Ó thùy) có thể liên kết với virus đã được opsonin hóa bằng bổ thế.

160

- Gangliozylxeramit của bê mặt màn? - '.lào (dòng biểu mô ruột.

âm đạo) và tế bào thần kinh có th( Ịièn kết vối phân tử g p l2 0.

11.5.3.1.7 Đ á p ứ n g m iễn d ịch rh ố n g H ĩ V tro n g q u á tr in h n h iễ m

Kháng thể: sau khi nhiễ’.i virus từ 3 đên 12 tuần thấy xuất hiện kháng thể trung hò , tương đôì yếu kháng lại vòng V3 của phân tử g p l20 là không chắc chắn {in vivo) và kháng thể không

thê phân hủy đước virion khi có mặt bố thể.

Sự đáp ứng của các lympho T CD4* đốỉ vói các peptit của HIV

dễ dàng nhận thcấy và chính sự hoạt hóa lympho T CD4 in vitro

đã gầy ra sự tái bản các virus Người ta cũng thông báo sự có mặt của các lympho T CD4 gây độc đặc hiệu với các peptit NEF và nhiều công trình đã chứng minh rõ lympho T CD4 gây độc (tặc hiệu vói g p l2 0.

Đáng chú ý là đáp ứng của lym|)ho T CD8* gây độc xuất hiện lúc sđ nhiễm và tồn lưu lâu dái trong thòi kỳ không xuâ't hiện triệu chứng bệnh và chi biến đi vào lúc cuôì của quá trình bệnh Các lympho T CD8* rất có thể dóng vai trò kiểm soát sự tái bản của virus trong thòi kỳ không biểu hiện triệu chứng bệnh và có thê tham gia vào các hiện tượng miễn dịch bệnh lý.

Sự giảm hoạt tính CD8 ở giai đoạn cuối cùng của bệnh AIDS trùng với sự việc các tế bào CD8* CD57*^ bị kìm hâm do độc tô" tê bào gây ra.

1 1 5 3 1 8 S ự th iế u h ụ t m iễ n d ịc h d o H I V và các h iểu h iện

th iế u h ụ t m iễ n d ịc h

Tính bất thường về số lưỢng lym pho T CD4*.

Người ta thấy được hiện tượng íĩiảm số lượng lớn và giám nhất thời các tế bào lympho T 01)4*^ của máu Trong thòi kỳ lâm sàng chưa biổu hiện triệu chứiig hộnlì «ô lượng quần thể lố bào này giám dần dần Tiếp theo, các phản ứng quá mẫn muộn giảm

xuỗng bất bình thưòng in vivo Sự tống hỢp IL2 và IFNy cũng

giam Sự tái bản virus kéo theo hiệu quá bệnh lý tê bào trực tiếp

Tỷ lộ các tế bào bị nhiễm virus trong Lhời kỳ chưa có triệu chứng bệnh khoảng từ 1/100 đốn 1/10.000 (trong máu) và trong các hạch bạch huyôt có tỉ lộ này cao hớn.

Một đặc điểm quan trọng là các lympho T CD4* bị nhiễm virus

ró thể dung hỢp với các lympho T CD4* bình thường hình thành các tê bào lớn nhiều nhân, làm tăng hiệu quả bệnh lý Hiện tượng này gọi là Syncytium.

161

Một cơ chế bệnh lý khác là các lympho T CD4* bị nhiễm có thể trình diện các peptit virus kết' hđp vổi các phân tử HLA lốp I sẽ

là tế bào đích cho lympho T gây độc Mặt khác các lympho T CD4* không bị nhiễm có thể nuốt các phân tử g p l20 hòa tan (của virus) và trình diện các peptit đã chế biến kết hỢp với phân tử lóp II, gây ra kết tụ các phân tử CD4 cùng vối kháng thể kháng gpl20 Hậu quả của hiện tượng trên là tạo ra tín hiệu mất ứng (anergy) và tạo ra cái chết apoptosis cho chính các tế bào T.

*Sự bất thưòng của các đại thực bào, các tế bào B và những tế bào khác:

Sự nhiễm virus đốì vói các tế bào trình diện kháng nguyên có thế làm yếu đi chức năng của những tế bào này, đồng thòi tạo điều kiện cho sự phân hủy chúng bởi tác dụng của các tế bào Tc Các tế bào B thể hiện khả năng sản xuất tăng gama globulin (IgG, IgA) và làm thay đổi tỉ lệ các dưới lâp IgG khi bị nhiễm vi- rus Sự đáp ứng kháng thể chống lại p24 chiếm ưu thế lâu dài trong quá trình tiến triển bệnh.

Người ta cũng thấy rõ sự thiếu hụt chức năng diệt vi khuẩn của các tế bào trung tính, chức năng của NK cũng suy yếu.

Tất cả những sự thiếu hụt miễn dịch ỏ trên do HIV gây ra sẽ tạo điều kiện dễ dàng cho các vi sinh vật có cơ hội xâm nhập vào

cđ thể người bệnh.

162

Tóm tắt chương XI

163

1 Những sự ihiếu hụl miễn dịch bám sinh là các bệnh hiếm thấy

Ị)hần lốn do các đột biến gen mã hóa cho các phân tử có chức

năng chủ yôu của hộ miễn dịch.

2 Sự th iế u h ụ t cá c Ig kéo theo b ệ n h n h iễ m trù n g

3 Xhiều bệnh thiếu hụt miễn dịch sẽ dược chữa bằng liệu pháp tíhép tê bào nguồn tạo máu hoặc liệu pháp di truyền đã cho

kêt quả tôt tron g một sô trư òn g hđp.

4 Người la phân biệt sự thiếu h ụt m iễn dịch thứ cấp với sự thiếu

hụt miễn dịch bẩm sinh Sự thiếu hụt miễn dịch thứ cấp do

n h i ề u n g u y ê n n h â n n h ư u n g t h ư b ạ c h c ầ u d ò n g B , c á c b ệ n h u lympho Hodgkin do trao đôi chát rôì loạn, do nhiễm trùng các

vi sinh vật đặc biệt là virus gây suy giảm miễn dịch HIV.

5 Hội chứng suy giảm miễn dịch mác phải (AIDS) ở người là do nhiễm virus H IVl và HIV2, nhưng chủ yếu là H IVl (98% lan truyền bệnh) Sự tiên triển của bệnh có thề chia làm ba thời kỳ:

thòi kỳ sơ n h iễm , thòi kỳ tiềm ẩn (kéo dài từ 1 đến 12 năm ) và thời kỳ hội ch ứ n g su y giảm m iễn dịch vói thời g ia n n gắn tín h

7 H ậu quả của việc nhiễm v iru s HIV là gây ra sự th iế u h ụ t m iễn

dịch, đặc biột là sự giam bất bình thưồng về số lượng của lym-

pho T CD4'’ tron g m áu giảm chức n à n g m iễn dịch của n h iều

loại tế bào của hệ miễn dịch và gây ra đáp ứng miễn dịch thể dịch bất bình thường cúa cáo tế bào B Từ đó dẫn dến các

n h iễm trù n g cơ hội, xuâ"t h iện n h iều b ện h k h ác n h a u

Chương XII Diỉirvg nạp mỉến dfcli vàl3tèfih tự miễn

165

12.1 Dung nạp miễn dịch

12.1.1 Khái niệm

Dung nạp miễn d ịc h (immunological tolerance) cho phép cơ

th ể trá n h p h á n ứ n g vối các Lhành p h ần củ a bản th â n tron g thòi

kỳ cơ thê mới sinh ra Nói một cách khác nhò cđ chê dung nạp

m iễn dịch các t ế bào lym pho có th ể p h ân b iệ t được “cá i bản thân"

và ‘■(•ái k h ô n g pỉiỉii (;ủa bản th â n ”.

N h ữ n g th í n g h iệm đầu tiên của M ed aw ar và cộn g sự (1 9 5 3 ) đã

cho biết khi tiêm cho chuột non A các tê bào của chuột trưởng thành CBA sẽ ngăn cản sự thải bỏ một mảnh ghép da của chuột này trên chuột A đã Irưởng thành.

Các k h á n g n g u y ên lioà tan cù n g ('ó th ể tạo ra sự d u n g nạp Ví

dụ a lb u m in huyôt Ih a n h bò (BSA ) đưỢc tiêm cho thỏ mối sin h số

ngăn cản việc sán xuất ra kháng thể chống lại BSA ở thỏ trưỏnp thành Sự dung nạp miỗn dịch cũng có thê dược tạo ra ở các động vật trưởng thành nhưng đòi hỏi phải tiêm một lượng kháng

M ột p h â n tử k h á n g n gu yên được d u n g n ạp n ếu b ản th â n nó

không bị cải b iến b ằ n g cắc đại thực bào trước k h i nó đưỢc t! Ình

diện cho các l ế bào lympho.

12.1.2 Các cơ chế tạo ra dung nạp miền dịch

Ngưòi ta nôu ra các loại cơ chê" giải thích sa u đây:

12.1.2.1 Sự yên lặng miễn dịch

Người ta thấy rõ hệ miễn dịch dung nạp với các thành phần của bản thân cơ thổ và hiện tượng này gọi là sự “yên lặng” miễn dịch, Các thành phần của bản thân chỉ có thể trở thành châ*t gây miễn dịch (immunogene) nếu chúng kôt hdp với các phân tử lớp

II của MHC Tuy vậy các phân tử trong tuần hoàn máu có thê bị

bắt giữ bởi các lym pho B, bị cải biến và k ết hỢp với các ph ân tử

lớp II của MHC nhưng ở nồng độ tháp sẽ không tạo ra ái lực đủ

để gửi tín hiệu cho các tế bào T Những tế bào B đó thưòng xuyên

và gây ra cái chết cho các dòng lympho tự phản ứng Đó là cơ chế

loại bỏ dòng.

M ột s ố b ện h tự m iễn của người kèm th eo sự tă n g cao n ồn g độ

của các tự kháng thể (autoantibody) đặc hiệu gây ra bệnh lý Tuy

n h iên cũ n g có m ột sô' bệnh tự m iễn liên k ế t vối các tự k h á n g th ể

nhưng vai trò gây bệnh của các tự kháng thể không rõ ràng Một

sô' b ện h viêm m ãn tín h k h ô n g k ế t hỢp với các tự k h á n g th ể đặc

hiệu lại do hiệu quả bệnh lý cuả các lympho T- tự phản ứng.

Các quan sát lâm sàng bệnh tự miễn cho phép phân biệt sự khác nhau của bệnh như các bệnh đặc hiệu với cơ quan hoặc vói

mô t ế bào (ví dụ b ện h viêm tu yến giáp, chứ ng nhưỢc cơ, b ện h

Pemphigus và các bệnh tự miễn hệ thống như lupus ban đỏ rai

166

2 Bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan

vấn

dục Bệnh Basedovv

Tiểu đường tuổi trẻ phụ thuộc insulin.

12.2.2 Các tự kháng nguyên tham gia

Việc hiểu biết các tự kháng nguyên (autoantigene) của bệnh tự miễn có ý nghĩa rất quan trọng, cho phép hoàn thiện các xét nghiệm phát hiện chẩn đoán đặc hiệu và dự báo hướng điều trị Ngày nay, người ta cố gắng nhận biết các phân tử kháng nguyên nhờ các ngân hàng bộc lộ ADN bổ sung (c-DNA) trước hết là các opitop B và các peptit kết hợp với các phân tử MHC đặc trưng

cho bệnh Ngay cả khi có được các tự kháng thể tưđng đối đặo hiệu cho một loại bệnh thì việc nghiên cứu nguyên nhân của

b ện h cũ n g gặp n h iều khó kh ản bỏi vì các tự k h á n g th ê dườtiỊí

như cô định trên cùng một cấu trúc cũng có thê nhận biết các kháng nguyên khác nhau Chẳng hạn tự kháng thể chôriỊĩ Laminin, chông colagen IV hoặc tự kháng thề chôVig kháng nguyên bệnh Goodpasture đều cố định giống nhau trên các lớp tò bào đáy tiểu cầu thận.

Người ta cũng nhận thấy 4 autoantigen khác nhau có mặt tại các khốp nối tê bào biểu mô, ở 4 loại bệnh Pem phigus khác nhau

12.2.3 Các nguyên nhân của bệnh tự miễn

12.2.3.1 Nguyên nhân di truyền

Bệnh tự miễn do nhiều yếu tố gây nên: như các dấu hiệu di

tru yền , các yếu tô" môi trưòng.

Hiện tưỢng di tru yền bẩm sin h gây ra các b ện h tiểu đư ờng phv.i

thuộc insulin, xớ cứng mảng thần kinh, bệnh viêm nhiều khỏj) dạng thấp khóp bệnh lupus ban đỏ rải rác

Phần lớn các bệnh tự miễn là do kiểu hình HLA qui định Mối quan hệ giữa kiểu hình HLA với bệnh tự miễn có thể được giải thích là do chức năng trình diện các peptit của bản thân HLA Một số các nghiên cứu mới đây củng cô' cho giả thuyết ở trên Một nguyên nhân di truyền tiếp theo là những tự thiếu hụt bẩm sinh các thành phần của bổ thể như C2, C4, C R l, (CD:,,r,) chẳng hạn 0,3% có sự thiếu hụt dị hỢp tử dạng C2; 40% cá thê đồng hđp tử bị bệnh lupus ban dỏ rải rác Có thể gen TNF và các protein sốc nhiệt có vai trò ti’0ng một số bệnh tự miễn.

12.2.3.2 Các nguyên nhăn môi trường

Rất nhiều nghiên cứu cho rằng các vi sinh vật gây ra bệnh tự miễn, chang hạn virus bệnh sỏi, virus Epstein-Barr gây bệnh viêm nhiều khốp Mycobacterium cũng gây bệnh viêm nhiều khớp.

Người ta còn nhận thấy sự thay đối của các vùng địa lý khát' nhau, như tô" cơ địa (atopy) cũng gây ra tỷ lệ mắc bệnh tự miễn khác nhau Ví dụ ỏ vùng Bắc bán cầu có s ố lượng người mắc bệnli

168

viêm đa khớp, bệnh tiểu đưòng typ I nhiều hơn các vùng khác Mối quan hệ giữa vi sinh vật và bệnh tự miễn có thể là gián tiếp nhưng tác nhân nhiễm khuẩn thường gây ra các bệnh viêm thứ cấp Ví dụ bệnh viêm loét dạ dày thưòng liên quan đến vi khuẩn Helicobacter pylori, triệu chứng liệt nhẹ kiểu co thắt do retrovi- rus HTLV-1 gây ra.

12.2.4 Các cơ chế hiệu quả của bệnh tự miễn

169

12.2.4.1 Vai trồ bệnh lý của kháng th ể

N ghiên cứu các loại bệnh tự miễn cho phép xác nhận rõ cơ ch ế gây tổn thương của kháng thể chống lại các thụ thể Chẳng hạn trong bệnh nhược cơ (Myasthenia), sự c ố định của kháng thể lên thụ thể có thể gây ra sự phá huỷ chức năng vận động của tế bào Khi liên kết vối thụ thể tự kháng thể bao vây tác động của chất truyền dẫn sinh học (Mediator), là châ"t đối kháng (antagoniste) hoặc thay thế chất truyền dẫn sinh học đóng vai trò hiệp đồng tác dụng hoặc hợp vận (agoniste), kết hơp Cậnh trành vào thụ thể, tự kháng thể cũng có thể không có hiệu quả sinh học Tuy nhiên tự kháng thể có thể điều biến thụ thể không cho' nó bộc lộ

trên m à n g t ế bào Cuối eù n g tự k h á n g th ể-k h i k ế t hỢp vối th ụ th ể

màng sẽ kích thích tế bào kết hợp vối bổ th ể và hấp dẫn tế bào giết đến phá huỷ tế bào và mô theo cơ ch ế gây độc tế bậo.

Trong bệnh ưu nàng tuyến giáp Basedovv, tự khánlr thể chống

lại th ụ th ể củ a T S H sẽ p h ản ứ n g với vai trò củ a m ột c h ấ t hỢp vận

hocmon tuyến giáp Một số tự kháng thể biểu hiện hoạt tính en- zym (được gọi là abzym) phân huỷ liên kết photptìởdieste gây tổn thương AND trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống.

12.2.4.2 Vai trò của lympho T tự phạn ứng và các xitokin

Vai trò gây bệnh của lympho T chưa đưỢc chứng minh trực tiếp Tuy nhiên các nghiên cứu về xitokin TN Fa, ILi, ILe được

sân xuất nhiểu ở các tế bào màng họạt dịch trong bệnh viêm đa

khớp cũ n g gỢi ý v a i trò dấu h iệu bệnh của các x ito k in này.

Những nghiêìi cứu vể cđ chế và nguyên nhân gây bệnh tự miễn

có thể giúp cho việc điềú trị các bệnh tự miễn Chẳng hạn ngưòi

ta đã đề ra phương hưóng tiêm chủng peptit cùng với các tế bào

T, hoặc của các thụ thể dòng T gây bệnh để kích thích in v iv o sự đáp ứng Tc chống lại dòng tế bào bệnh lý.

Một hướng khác là dùng tự kháng nguyên tổng hỢp cạnh tranh với kháng nguyên bệnh lý của cơ thể trong liên kết với phân tử lớp II HLA Kỹ thuật này có hiệu quả không chỉ phòng ngừa bệnh mà còn chữa bệnh cho một số mô hình động vật Nhiều công trình mói đây chứng minh cách điều trị cho uống một dạng tụ kháng nguyên sẽ cho phép loại bỏ bệnh viêm não tuỷ dị ứng:, bệnh viêm khóp colagen typ II và một số bệnh dị ứng khác Trong trường hợp bệnh viêm não tuỷ cách điều trị trên đã làm xuất hiện các lympho TCD4* T||2 tiết ra IL4, ILIO, chông lạ i hiệu quả gây bệnh của lj'mpho T ||l, đồng thời làm xuất h iện TCD8* đặc hiệu vói mielin, làm giải phóng TGFp có hiệu quả kìin hãm không đặc hiệu đối vối tự kháng nguyên.

Người ta cũng đang nghiên cứu dùng kháng thể đơn dòng làin chất kìm hãm miễn dịch để chữa một số bệnh tự miễn trên m(ô hình động vật Sử dụng kháng thể đơn dòng để chữa bệnh ch(0 ngưòi củng đang được nghiên cứu để làm giảm tính si!ih mici'1 dịch trong ứng dụng cấy ghép mô, cấy ghép cơ quan và xủc ùinh

cơ ch ế tác động của kháng thể trong các bệnh tự miễn.

170

Tóm tắt chương XII

171

1 Các cơ chê dung nạp tự nhiên dôi với các thàn h phần của bản

thân đã được tiếp thu trong quá trình phát triển hệ miễn dịch

Cơ chê này biểu hiện ở mức độ khác nhau của các lympho T và

13 (cờ ch ế yôn lặn g miễn dịch, cơ chế loại bỏ dòng, cơ chế kìm hãm của lym pho T sự mất ứng, biểu hiện sự hỢp tác giữa tế

bào T và B trong dung nạp miễn dịch).

2 C á c bệnh tự m iễn ở người bao gồm nhiều dạng khác nhau như các bệnh viôm mãn tính, bệnh tái nhiễm vi sinh vật, bệnh tự miễn hộ thôìig và đặc hiệu các cơ quan.

3 Bệnh tự miễn là do nhiều gen gây ra, đặc biệt chịu sự kiểm soát của các gen MHC và các gen bổ thể.

4 Cáo y ế u tố môi trường như nhiễm trù n g vi k h u ẩ n , v iru s và yếu

tô’ cơ địa có vai trò nhất định trong các nguyên nhân gây bệnh

tự miễn.

5 Các cơ c h ế h i ệ u q u á c ủ a bệnh tự m iễ n n h ư vai t r ò c ủ a k h á n g

t h ế, l y m p h o T t ự p h ả n ứng, các x i t o k i n có t h ể g i ú p cho việc tìm liiổu bệnh tự miễn, tìm ra phương hướng điều trị bệnh.

1 S ự oó m ặ t đ á m h ạ c h b i ể u mô l y m p h o (í v ù n g h ầ u liê n k ế t vối các khe m a n g

2 Sự có m ặ t các m ô t ủ y l y m p h o k è t hỢp vối ô n g l iê u hóa

3 Có k h ả Iiă n g n h ận biết cáe kháng nguyên ngoại la i (alloanti-

íỉene) và phản ứng chốnịĩ lại chúng.

Trong khi đó sự khác nhau chủ yêu giữa các động vật dây sông

và có xương sống với các động vật không xương sống là động vật không xương sống không có phản ứng của kháng nguyên lạ với niột ohâ^t hòa giái dặr hiệu kiểu kháng thể immunoglobulin, nịíoại trừ động vật da gai (Echinodorma) Các phản ứng bảo vộ

của các động vật như l)Ọt biên, giun, thân mềm, nhuyễn thể, côn

t r ù n g loại c ầ u g a i có h ì n h t h á i k li á c n h a u H ơ n n ữ a , m ặ c d ù có s ự

phát hiện hiện tượng thực bào của Metchnikoff vào năm 1882 ớ (lộnf' vật ngành da fíiu (sao biôn) Iihưiìg sô lượng các công Irình nííhiôn cửu về Uiih niiỗii dịc-h của dộng vật không xương sống vẫn ròn hạn ch ế và mang tínli le tỏ cho clôn những năm 60 của

( h ù k ý 20 T u y n h i ó n ỏ n i í à n h c h â n khíÌỊ) ( A r t h r o ] ) o d a ) là n g à n h

clộn^f vật không xương sôVig chiêm 90"^ sô" loài động vật dã biôt,

số lưỢng các nghiên cứu về tính miỗn dịch khá phong phú và tập

t ru iiịí theo l)a hưỏníĩ chính: các tố bào ih am gia vào tính miễn (lỊcli, CÍU' I'híú hòa ííiai miỗỉì dịch và các |)h:in ứng miễn (lịch

13.2 Khả năng miễn dịch ở động vật không xương sống

174

13.2.1 Các biểu hiện tế bào của hệ miễn dịch

Các tế bào của hệ miễn dịch ỏ động vật không xưđng sống có thể hình thành theo hai nhóm là các tế bào cố định và các tế bào tuần hoàn máu.

Các t ế bào c ố đ ịn h đôi khi tậ p tr u n g lạ i n h ư n g th ư ò n g rất h a y

phân tán ở toàn bộ cơ thể ớ các côn trùng, các trung tâm sinh máu thường có chức năng là nơi sản sinh ra các t ế bào tuần hoàn máu đồng thời có cả chức năng là cơ quan thực bào và là nđi tổng

hỢp ra các p h â n tử k h á n g k h u ẩ n Người ta c ũ n g đã m ô tả các

hạch sinh máu ở các loài rận nưóc thuộc lớp giáp xác (Crustacea)

và nhuyễn thể (Mollusca) Ngoài ra ỏ côn trùng các tế bào màng bao tim tập trung lại thành từng đám hạch thực hiện chức nàng

ẩm bào (endocytosis) ó rận nước có các đại thực bào cố định thành từng nhóm từ 4 đến 5 tế bào dọc theo mạch máu và khe mang Các tế bào tuần hoàn máu đã xuất hiện ỏ động vật chân khớp và thân mềm, trong khi đó bạch cầu xuất hiện ỏ các nhóm khác của động vật không xưđng sống, ở côn trùng có hai dạng tế bào máu là tế bào máu không hạt và có hạt T ế bào máu có h ạt

k iểu 1 th a m g ia vào h iện tưỢng th ự c bào và h iệ n tư ợng k ế t tụ

(coagulation), tế bào có hạt kiểu 2 hoặc có hạt điển hình có thể tạo ra thể sẹo và các bao để bao vây vật thể lạ và tổng hợp một phần lyzozim của máu để tiêu hóa vật lạ Các tế bào có hạt kiểu

3 hoặc dạng tế bào plasm a - đại thực bào chứa các thể lyzoxom.

13.2.2 Các chất hòa giải hỏa học

Tuyệt đại đa sô" các động vật không xương sốhg đều không có kháng thể Nhưng chúng cùng tổng hỢp một s ố dạng phân tử có hoạt tính độc đối với vật thể lạ hoặc có một số chất hiệp đồng tác dụng với các tê bào miễn dịch, để tham gia vào phản ứng kiểu

“opsonin hóa” Các chất độc đối với các vật thể lạ có m ặt ở động vật không xương sông có thể là các lyzozim, các phân tử gây tác động phân hủy máu của động vật có xương sông, các chất gây phân hủy vi khuẩn có ở thân mềm, da gai, giun đốt là những pro-

toin có kích thước nhỏ lừ 2.10' - 4,8.10' dalton Một sô’ châ"t khác

như m elanin được tống hỢp ở côn trùng và rận nước có tác dụng

chống lại kí sinh trùng và các tác nhân gây bệnh Hầu hết các động vật không xương sôVig có thế tổng hỢp lectin (agglutinine)

và các enzim xúc tác cho phản ứng tổng hđp m elanin phối hỢp tham gia vào cơ chê bảo vệ miễn dịch tế bào Đó là những phân

tử có khả năng tạo diều kiện cho sự nhận biết và/hoặc làm kết dính những tế bào của vật thể lạ Chức năng của các lectin vẫn chưa dược chứng minh đầy đủ Tuy nhiên ở động vật thân mềm người ta đã chứiig minh các lectin có thể đóng vai trò trong việc nhận biết “cái không phải của bản thân” nhờ các tế bào máu của chúng tạo liên kết giữa các thụ thổ trên màng tế bào của một số

tò bào máu lạ và các tế bào vật thê lạ.

Hệ thông phenoloxydaz (PO) của động vật không xương sông củng là một dãy phản ứng đưa đến hoạt hóa prophenoloxydaz (Pro PO) trong máu động vật chân khớp tiếp theo các PO là xúc

quinon là hỢp châ^ gây độc chống ký sinh trùng.

Các hợp chất glycan ho<^c nội độc tô endotoxin cùng với các ion

Cíìiixi tham gia v à o p h ả n ứng k ế t t ụ d ị c h huyết (hemolymphe) ở

các giai đoạn đầu, có thè’ so sáĩih với hộ thông bổ thể của các động vật

có vú.

13.2.3 Các phản ứng miễn dịch ở động vật không xương sống

Người ta đã thíVy một sô' chííl dạng attaxin có ở côn trùng chỉ có hoạt lính d iệl một số dạng vi kliuẩn gram âm trong khi các chất xecropin (cécropine) có phố diệt khuẩn rất rộng đốì vối các vi khuẩn gram dưđng và vi khuẩn gram âm Sự tổng hđp xecropin dược cảm ứng tức thòi bằng các mầm bệnh có mặt trong hệ tuần hoàn máu của côn trùng (Inspcta).

Các phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào của động vật không xương có mặt ỏ tất c:i cáe ngành của chúng Đó là hiện

tượỉig kết tụ (coagulation) với sự tham gia của các yếu tô' thể dịch

và tế bào ơ ngành chân khớp, hiện tưỢng kết tụ huyết tương là

do sự kết tủa của một dạng protein đặc hiệu Hiện tượng k ếl tụ ròiì kèm theo việc bài tiết và hoạt hóa một sô" vếu tô’ của tê bào làm biên dạng các tô bào máu có hạt kiểu 1 và 2 tạo tiếp xúc vỏi

v ậ t th ế lạ g iả i p h óng các yếu tô n h ậ n b iế t của h ệ thcn^:

phenoloxydaz có mặt ở côn trùng Kết tụ là giai đoạn đầu ti"n giai đoạn nhận biết của phản ứng miễn dịch ở động vật khúiị; xương sông.

Khả năng thực bào được tliực hiện bằng các tê” bào cố định và các tê bào tuần hoàn máu xảy ra theo một quá trình tươiig Ui như các động vật có xương ổôVig Tuy nhiên, những sự tiêp >úc miễn dịch luôn được Ihực hiện có tính ngẫu nhiên, rất hiếm chu động theo kiểu hóa hướng động Các tế bào này hình như khtn^ĩ

có thụ thể đặc hiệu và không có sự tham gia của globulin m ỗn dịch Năng lượng tiêu thụ dành cho hiện tượng thực bào ỉà do quá trinh đưồng phân kị khí Sự hình thành thể bao (capsubs'

và thể hạch (nodulcs) là một phản ứng đặc biệt có mặt ở động ậi không xương sống như ở côn trùng và giáp xác như rận nước d ễn

ra theo ba giai đoạn Giai đoạn đầu là nhận biết kháng ngu>êii như đã mô tả ỏ trên Giai đoạn thứ hai là tích lũy tế bào tiầii hoàn máu và chính các tế bào này là thành phần của the bìo bao bọc quanh vật thể lạ (vật kí sinh chẳng hạn) hoặc tạo ra •.h(' hạch trong Irưòng hỢp đối với vi sinh vật 0 giai đoạn ba (’á( tr bào tuần lioàii máu đôi khi biên dối sâu sắc tạo va lớp vỏ làm có lập vật thể lạ và loại bỏ nó ra khỏi cơ thề côn trùng Trong 'ái' thô’ bao và thổ hạch, người ta luôn luôn thấy có mặt eác cỉiiYl melanin ơ một số côn Irùng thuộc bộ hai cánh (Diptera) các lố bào máu chỉ có chức năng Lổng hỢp m elanin và không tham íi:i quá trình hình thành thế bao Một số côn trùng kí sinh trên 'ác

côn trùnR kháo vào lúc dỏ trứng đã tiêm các hạt v iru s A D N vào

hệ tuần hoàn vật chủ và gây kìm hãm hoàn toàn phản ứng m ễii dịch của vật chủ cho phép àu trùng của côn trùng kí sinh Ị)'ì;U triển Đó là khií nãng kìm chế miền dịch của côn trùng.

n g à n h p h ụ s ố n g d ầ u ( C o p h a l o c h o r d a t a ) và n g à n h Ị)hụ có x ư đ n g

sông tiến hoá hơii oa (Vertcbrata) Động vật hải tiêu thuộc về ưrochordata là ngàiih phụ dây sông sơ khai Một sô’ tế bào máu của hải tiêu có đặc diổm giông amip và có chức năng thực bào, có vai trò quan trọng trong cd chế tiết và dáp ứng miễn dịch T ế bào máu của Tunicata bao gồm từ 5 đến 8 kiểu tế bào trong đó ít

n h ấ t có 3 k i ể u có th ô so s á n h với các đ ộ n g v ậ t b ậ c cao Đó là các

tc bào lympho, các tô bào bạch cầu và các tê bào không bào Các

tế hào này hình thành tự do trong tuần hoàn máu hoặc hình thành các dám hạch lympho kól hỢỊ) với mô liên kôt hoặc được

t ì m t h ấ y ở ô n g t i ê u hóa, d ặ c biệt có n h i ề u ở v ù n g m a n g Hộ miỗii

dịch của động vật dây sôVig S(ỉ khai C ‘ó dặc điếm gán vói các động

v ậ t k h ô n g x ư ơ n g s ô n g n h ư n g d ã t i ê n h ó a h d n vì có m ộ t s ố đ ặ c

đ i ô m g i ô n g vỏi đ ộ n g v ậ t có xư ớn g sông C h a n g h ạ n ỏ T u n i c a t a có

các dâ\i hiệu bề mặt tô bào Thy-1 giôVíg với các globulin miễn dịch của độiiịỊ vật có xướns sông,

13.3.2 C ác đ ộ n g v ậ t có x ư ơ n g s ố n g b ậ c th ấ p

C á c d ộ n g vẠt có xư ơ n g s ố n g bậc t h ấ p là lỚỊ) cá k h ô n g h à m h a y

cá m i ệ n g t r ò n (C yclo sto n ia ta ) b a o íỊồni cá h ấ p đ á v à được x e m

như động v ậ l srt khai nhất của clộii;4 vật có XLtdng sống vẫn còn

sót lại Loại cá này có trung tâm lạo máu sd khai ở vách ông tiôu

phầii vó và p h ầ n tủy và có một lá lách với Ị)hần t ủ y Irắng và t ủ j ’

dỏ Các dộng vật này cỏ kh;i nãii<í ihái bỏ mánh ghép nsoại lai và kh;i Iiăiiịí tống hợj) các khán<í thô Cá duôi là dộỉig vạt có xương

sông (láu tiên có các tê !)ào p l a s n i a ^nô’ng (lộng vạt có vú và chim.

13.3.3 Đ ặ c d iế m m io n d ịoh củ a cá c lớp c á x ư ơ n g

l/i|> cá xưcing có Ii<,niồii ^ôV xuấ t h i ệ n i';Vt sớm t ừ dại cổ s i n h ,

liìiih Uiàiih nôn 1()Ị) Cí\ ()sloichth\'os hao oồm nhiều phân lỏỊ) vẫii

cùn t ô n tạ i c h o dêii Iiay ơ lop n à y Iiuìinị t;ì t l i â y ti-miịỊ i h ậ n c l i ứ a

c ác inô l ạ o m á u \'Ó'1 Iih iều lô !)à<) l\niỊ)li(ì v à c á c clại i h ự c b à o

177

“m elano” tập trung thành từng ố cùng với các tế bào có hạt Các

tê b à o p l a s m a c ũ n g x u ấ t h i ệ n n h i ề u t r o n g lá l á c h n h ư n g k h ô n g

t h ấ y ở h ạ c h b ạ c h h u y ế t So s á n h với c h i m ngườ i t a t h ấ y ở lớp có

chỉ có một cơ quan lympho sơ cấp là tuyến ức Thận, lách, các ổ tạo máu được tìm thấy ỏ một sô nhóm cá đểu nằm ở các khoang sụn của đầu Bao tim hoặc các tuyến sinh dục đồng thòi là trung

{P etro n izo n m a r iu s ) , ngư ời t a t h ấ y có s ự t ổ n g hỢp các p h â n tử

kháng thể có khôi lượng 320 kDa (9S) Các Ig này có 4 tiểu đdn vị

- Chưa có chứng cô về cơ chê tê bào của việc xử lý và trình diện kháng nguyên.

- Đã có bằng chứng về sự tồn tại của các kháng nguyên của

MHC lớp I và lớ p -11 ở cá chép (Hashimoto et a l.l9 9 0 ) [The Fish iinm une systom, Acad Press (Ivvama george & N akcnishi TtM’uyuki (1996)].

178

Các chất truyền dẫn sinh học do các tế bào hệ miễn dịch của cá tiết ra như các xitokin cũng đã được biết đến trên 20 năm trưốc đây Ví dụ, khi cá hồi bị nhiễm virus của bệnh nhiễm khuẩn gây chảy máu do virus VHSV, ngưồi ta nhận thấy trong huyết thanh

cá xuất hiệu nhanh chóng một yếu tố có đặc tính giốhg interỉeron biểu hiện hoạt động cao nhất sau 2-3 ngày cá bị nhiễm virus (Dekinkelin và Dorson, 1973) Dòng tế bào mono của cá chép

(C y p r in u s c a rp io ) và cá trê cũng sản xuất nhiều yếu tô" giốhg IL| Các tế bào lym pho hỗn hỢp và các bạch cầu của cá chép và cá trê khi bị kích thích bằng lectin PHA đều có khả năng tiết ra một yếu tô" có hoạt tính tưđng tự IL2.

Ngưồi ta cũng phát hiện được nhiều loại bổ thể có mặt ở lf<p cá giống với C l, C2, C3, C4 và C8-9 ở động vật có vú Khoảng 6 thành phần bổ thể đã phát hiện ở cá cho thấy hộ thống bổ thể ỏ

cá tưđng đối phát triển (ơensen et al, 1981).

13.3.4 Đ ặ c đ iể m m iề n d ịc h c ủ a đ ộ n g v ậ t b iế n n h iệ t

Ngay từ đại cổ sinh ngưòi ta đã tìm được dâ”u hiệu phát sinh của các động vật lưỡng cư (Amphibia) Cho đến nay các loài lưỡng

cư vẫn còn tồn tại và đưỢc phân chia làm 3 bộ: bộ lưõng cư có đuôi (Urodelaj bộ lưỡng cư không chân (Apoda) và bộ lưỡng cư không đuôi (AnouraA Các loài bò sát cho đến nay cũng tồn tại và được chia thành các bộ: bộ rùa, bộ cá sấu-thằn lằn và bộ rắn.

13.3.4.1 Tinh miễn dịch tế bào của động vật biến nhiệt

Nếu như cơ quan miễn dịch sơ cấp tuyến ức của động vật lưõng

cứ có đuôi chưa biệt hoá rò ràng giữa phần tuỷ và phần vỏ thì ở các động vật lưõng cư không đuôi và động vật bò sát, tuyến ức đã biệt hoá rõ ràng giữa phần vỏ và phần tuỷ Cũng tương tự, phần tuỷ đỏ và tuỷ trắng ở lách của động vật lưõng cư có đuôi vẫn chưa có sự biệt hoá rõ ràng Trong khi đó ở động vật lưỡng cư không đuôi, sự biệt hoá cấu tạo của lách đã rõ ràng và tương tự như các loài bò sá t và động vật bậc cao ơ các động vật lưỡng cư

và bò sát hệ thống các hạch và đám bạch huyết liên kết với ống tiêu hoá cũng đã hình thành Đặc biệt ở Urodela và lưõng cư không đuôi đều đã hình thành đám hạch amiđan ỏ mức độ khác nhau Riêng ở các loài bò sát, các đám hạch lympho vùng hầu đã hình thành rõ nét Tuỳ theo các loài lưỡng cư không đuôi, phần

179

tuy xuóiig dã có hiổu h i ệ n ở mứ c độ cao i h ấ p k h á c n h a u , ở CÍU' loài liiong CIÍ k h ô n g duôi việc c ắ t 1)0 t u y ế n ức c ầ n Ịỉhái được thựi' hÌỊMi r ã ì sớm t ừ 1 - 7 n g à y s a u k h i t h ụ t i n h t h ì mói có k h ả n ă n f Ịíiữ lại cái- n ì á n h íỊhé|) mô t ế b à o n g o ạ i lai Đ i ể u n à y c h o t h â y va'

Ị rò quan trọng ciia Uiyên ức đốì khả n ăng miễn dịch lai ghép tô

'iKKi cua dỘMỊĩ vật lưồng cư Phức hệ phù hỢp tồ' chức của lưỗng CIÍ k!iònị.r (luỏi cũng eó đặc diêm tương đôi phát triển Các khánỊ’

!r.:uy(''n lớp II oủa MHC đã biểu hiện ở lưỡng cư không đuôi

'r! (ii'Ạ; khi (ló các k h á n g Iiịíuyên lÓỊ) I và II đều biểu h iện ở bò sát I3JỈ Ị.2 T i n h m i ễ n d ị c h t h ê d ị c h c ủ a đ ộ n g v ậ t b i ế n n h i ệ t

kháng thê iương tự Ig-M đã đưỢc tổng hỢp ở động vật lưỡnj;

rM' \ : ì I kì sát Thèm vào đó người ta đã miêu tả các Ig có khôi

|)hán tử nhỏ tưdiig lự IgG có mặt ở các động vật lưỡnK I-U'

l ũri;,; r.ììií d ạ n i ĩ Iị;Y ( d ạ n g m o n o m e ) ỏ l ư ỡ n g cư k h ô n g (luôi và ('(•

liuói o dộng vậl luỗiiịí cư không đuôi, một dạng IgM hexame 1^^’ (nioiinme) IgX (polyme) thuộc (Izotip IgM) dã được miêu lá Các I^ịY lủ a động vạl lưõng cư không đuôi có đặc tính khán^: nỊỉuyôn gần gióng với cúc IgG của bò sát, chim và gần g iố n g IgA cua (iộng vật có vú ơ các động vật biến nhiệt nhiệt, không có các (luỏi lớp (subclass') IgCì, không có IgE và IgD như các dộng vật cc

ISO

Iihung củiiịỉ thô hiộn khả năng tiên hoá của các loài dộng vật Xliờ (li) các cờ ihê (lộng vật giữ được tính bền vững của cá tliê và quần the loài, nhộn biôt đưric "cái bản thân" và thííi bỏ "(‘ái khôii^ Ị)h;ii của han ihân" tạo ra dộiig lực tiến hoá cá(! loài.

13.3.5 Dặc điểm miển dịch của các loài chim

pho có d ạ n g túi nầm (í vù n g sau , phía trên h ậu m ôn K h oan g tú i

dưỢc phủ kín bằng khoáng 15 nếp gấp sơ cấp và 7 nếp gấp thứ

Cííp Các n ếp gâp này clược viền bằn g một lớp biểu mô, các tê bào

n h ầy ( t ế bào niêm m ạc) Lớp biếu mô che ph ủ n h iều n a n g lym - pho, có sô" lượng từ 8G00 - 12000 Bao q u an h n a n g là m ột m ạn g

liííii mạch lympho loả đi các hướníỉ cung câ'p một sô' lớn các tế

bào lym p h o T rong các n an g của lú i P abriciu s có m ột lớp t ế bào

hiổu mô kết hỢp với các nang lạo ra lớp ngăn cách giữa phần tuỷ

và p h ầ n vỏ củ a nan g Các lớp tuý và lớp vỏ của n a n g chứ a đự ng

ú c u lo c y te s) T oàn bộ bê m ặt của vách ngăn các k h o a n g của túi có diộn tích tư ơng đương 10 cm - trong dó có 10% là lốp t ế bào biểu

mô liê n k ế t với nan g Túi P abriciu s dóng vai trò vừa là cơ quan lym p h o tr u n g ương vừa là cơ quaii lym pho n goại vi vì chứa đự ng

cả tè bào p la sm a sin h k h á n g thổ và cũ n g chứ a đ ự n g các lym pho

T, n ằm ở v ù n g phụ thuộc T của túi [Glick e t al (1956): Sorvíìri et

ih u ỳ tách b iệ t và ph ân bô đối xứng bôn các m ạch m áu cố Mỗi

thuỳ lại đưỢc phân chia thành các thuỳ nhỏ có cá”u trúc phần vỏ

và p h ầ n tu ỷ C ấu trúc h iển vi của các th u ỳ nhỏ tương tự như

tu y ế n ức c ủ a đ ộn g v ậ t có vú T uy n h iên , cũ n g có m ột s ố đặc điểm

sa i k h á c là tu y ế n ứ c c ủ a các loài chim có chức n ă n g nh ư m ột cơ

q u an ly m p h o ngoại vi bời vì kh oản g 7% các tê bào lym p h o có ở

tu y ê n ức là lym ph o B (sau khi trứng nơ) Hđn nữa, sau khi gây

m i ễ n dịch, ng ườ i t a t h ấ y ỏ đó có các t r u n g t â m m ầ m v<à mộL s ố tê

bào sả n x u ấ t k h á n g thể T u yến ức của loài chim g iố n g đ ộn g v ậ t

có vú vì c ũ n g là m ột tu y ến nội tiết D ịch c h iê t tu v ế n ức cũ n g gây cảm ứ n g b iệ t hoá các lê bào T in vivo và in vitro.

1 3 3 5 1 3 C á c cơ q u a n l y m p h o t h ứ cấp c ủ a c h i m

Các cơ q u an lym p h o thứ cấp của chim gồm lách, các h ạch nhỏ bạch h u y êt, mô bạch h u y ết của ôn g tiêu hoá, mô bạch h u y ế t cạ n h

m ũi ở ch im trvrởng th àn h , lách là cơ q u an sả n x u ấ t k h á n g th ể (Ig) và đ ạ t kích thước p h á t triển tôi đa tro n g 6 tu ầ n tuổi đầu

tiôn Đặc biệt lách của chim có mộl sô’ đáo nhỏ (một sô’ cụm ) độc

lập oủa các tế bcào B

181

Nhìn chung, các loài chim không có các hạch bạch h u yếl riêng biệt, ngoại trừ một số loài thuộc họ ngan ngỗng (Anseridea) Các đám bạch huyết ở đây thê hiện là những hạch nhỏ (nodules) năm rải rác theo chiểu dài mạch máu, hoẠc một số cơ quan Trái lại

mô lympho ống tiêu hoá ở các loài chim khá phát triển Đó là túi Pabricius đám amiđan của ruột tịt (manh tràng) và các tấm Peyer dọc theo ống tiêu hoá Túi Pabricius đóng cả hai vai trò' (thứ cấp và sơ cấp) và vai trò miễn dịch cục bộ đôi vối chim non.

Mô l y m p h o c ậ n m ũ i n à m ở v ù n g g ầ n m ũ i v à g ầ n m ắ t c h i m Mô'

này được hình thành ngay từ những ngày thứ 1 7 - 1 8 của quá trình ấp trứng là do sự xám nhập của các tế bào lympho xuất phát từ niêm mạc (tuyến nhầy) mắt và các xoang mũi Người ta tìm thây ỏ dây chủ yếu là các lympho B và rất ít lympho T.

13.3.5.1.4 C ác t ế bào c ủ a hệ m i ễ n d ịc h c h im

Hệ miễn dịch chim bao gồm các tế bào lympho T và lympho B Các lympho T cũng được phân biệt là lympho T bổ trỢ (T||), lym - pho T kìm hãm lympho T gây độc và các lympho T liên quan đếni các phản ứng (Ịuá mẫn muộn Các dấu hiệu bề mặt của các tê bào

T còn ít được sáng tỏ Ngưòi ta đã sử dụng kháng thô đơn dòngí

và đã nhận biôt đưỢc kháng nguyên bê mặt CT;j, gần giông phức

hộ CD3 của dộng vật có vú Kháng nguyên CT.I có m ặl khoảng' 20% ở tế bào ức và chủ yếu chứa nhiều ở các lympho của l á c h vài máu.

Các tế vào B phụ thuộc túi Fabricius, khi U'ứng nở, có khoảnpỊ 2x10’ Các tế bào B nhanh chóng phân chia ở túi và đạt số lượngĩ gấp đôi trong một ngày Tuy vậy, chỉ khoảng từ 1 đến 10% số t ế bào này rời túi đi vế phía các cớ quan lympho ngoại vi Sô” còn lạ i

bị chết hoặc biệt hoá in situ Các dấu hiệu bề mặt của tê bào B bao gồm hai nhóm là các kháng nguyên đặc hiệu cho tất cả oá(C lympho B Nhóm đầu tiên có 4 loại kháng nguyên bề m ặt là CB-

1, CB-2, B3 và HNK-1 Kháng nguyên CB, có thể đóng vai tn'ò tăng trưởng và làm chín các lympho B Kháng nguyên CBv c ó

mặt ở các lympho và các tô bào biểu mô của túi và chưa rõ vai tnò của nó Kháng nguyôn 13, có ỏ tê bào B vùng tuỷ, ở các tô bà(0 biêu mô ruột và túi hầu Nêu thiêu B;j gà bị bệnh thiếu hụt ganua globulin tron^^ máu Kháng nguyên HNK-1 có mặt ở các tế bào B

c ủ a c ơ q u a n l y m p h o n goạ i vi v à dóiig vai t i ò làm c h í n c á c lymphíO

B của túi.

Pink và các cộng sự dã sử dụng kháng thể đơn dòng đê’ nghiêm cứu kháng nguyôii (‘hung cho các tố bào B và nhận thấy chúnịg

182

đều chứa các Ig Các tế bào còn lại của hệ miễn dịch chim bao gồm các đại thực bào, tế bào bạch c<ầu hạt (gồm các tê bào ưa axít giả: pseudo-eosinophile biểu hiện hoạt động thực bào và viêm, các tế bào ưa axit thực thụ, các tế bào ưa kiềm), các tế bào tiểu cÀu, tê bào mast, các tê bào NK và K (là những tế bào có độc tính phụ thuộc kháng thể: ADCC).

1 3.3.5.1.5 C á c k h á n g n g u y ê n M H C và n h ó m m á u

ở gà MHC b a o gồm 3 loci là B-F (các kháng n g u y ê n lớp í), B-L (các kháng nguyên lớp II) và kháng nguyên đa hình B-G (kháng

n g u y ê n lớp IV), c h ỉ đưỢc bộc lộ tr ô n b ể m ặ t h ồ n g c ầ u v à l i ê n k ế t chặt với locus B-F Nghiên cứu MHC của gà cho thấy có nhiều điểrn giông vối động vật có VI về tính chát đa hình, về cấu trúc

và chức năng và sự biểu hiện ở tế bào Tuy nhiên, ở động vật có

vú không có kháng nguyên B-G Chausse và các cộng sự đã nghiên cứu vềc.ấu trúc phâi tử của phức hệ B và đã chứng minh tính đa hình vể di truyền củ I các phức hệ BL, BF và BG.

Việc phát hiện vai trò của các kháng nguyên lớp I và lớp II của MHC ỏ gà đã cho phép hiểu được sự biến dạng di truyền của tính chống chịu một số bệnh của g 1.

1 3.3.5.1.6 C ắ c g lo b u lin m iễ n d ịch (Ig)

ở chim, ngưòi ta tìm đưỢ( 3 lớp Ig là: 7slg, IgM và "IgA" (tương tự IgA) và không phát hiện được các dưới lớp, Người ta cho rằng I'â”t có thể có các Ig g ỉ 1 giông IgD và IgE của động vậl

có vú (Chen et al 1982).

- Chuỗi nặng của 7slg có thêm một khu vực chức năng so với chuỗi nặng gamma (IgG) của lộng vật có vú Hệ sô' lắng của 7slg là từ 7,3 đến 7,4 s 7slg là uột globulin miễn dịch chủ yếu của huyết thanh, có nồng độ từ 5 đến 7 mg/ml Đáng chú ý là

có sự sai khác nhiều giữa 7slg và IgG của động vật có vú.

- Các IgM của chim có khối lượng phân tử 890kDa và hệ số lắng 17s Do khối lượng phân tử khá cao nên IgM của chim không thể vượt qua lỏp biểu mô của vòi trứng và do đó không có mặt ở noãn hoàng Có 5 allotip ( từ M-1,1 đến M-1,5) của IgM định khu ở các khu vực chức năng thuộc vùng CH khác nhau.

- Các IgA "tương tự" - có cấu trục giống với cấu trúc của IgA của động vật có vú Chúng có nhiều ở các chất tiết và các dịch sinh vật và tồn tại ở hai dạng (monome và polyme) Theo sô lượng monome kết hỢp, hệ số lắng của các IgA “tương tự” biến đổi từ

9 đến 16s và có khôi lượng phân tử từ 350 đến 900 kDa “IgA”

183

của chim tập trung nhiều ở mật (3 -12mg/inl) và được tiết vào khúc ruột tá tràng ở tỉ lệ l,7m g/m l, nơi đó có thể chông lại sự xâm nhập của vi khuẩn và virus Các “IgA” của m ật chim cũng

có một m ảnh tiết có khối lượng 60 kDa Mảnh tiết này được các

tế bào gan tổng hỢp và gắn với “IgA” trong quá trình đi từ máu vào mật.

13.3.5.1.7 C ác b ổ t h ể c ủ a c h im

BỔ thể của chim cũng có vai trò bảo vệ thể dịch chống lại nhiễm trùng Giông như các động vật có vú, thành phần C3 đóng vai trò quan trọng trong miễn dịch và là phân tử quan trọng nhất của sự hoạt hoá bổ thể ở gà, C3 đã được tinh chế, có khối lượng phân tử 190 kDa bao gồm hai polypeptit a và p, có khối lượng tương ứng bằng 118 và 68 kDa Điểm đẳng điện của chúnịĩ biến đổi từ 6,4 đến 6,6 Nồng độ của C3 từ 0,4 đến 0,5m g/m l và bằng một nửa nồng độ C3 có trong máu của động vật có vú C3 của chim giông động vật có vú về cấu trúc và chức năng Bố’ thế của chim có thể được hoạt hoá theo con đường cổ điển và con đưòng luân phiên Theo con đưòng luân phiên, yếu tố B có vai trò quan trọng khác vói yếu tô" B của động vật có vú là có tính đn hình cao (BS, BF và BF/s), và không kết hỢp vói tính đa hình củỉi MHC Yếu tô" B là một glycoprotein có khối lượng 90 kDa và có thể tham gia vào sự hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển Ngưồi ta cho rằng yếu tố B tham gia vào phản ứng tiêu huyết miễn dịch (imm unohem olysis) giống vai trò của C2 của động vật

có vú Do đó C3 cũng có vai trò của C4 bởi vì ngưòi ta không tìm thấy C2 và C4 ồ các loài chim Đặc b ịệt ở chim, người ta thấy có

C l- esteraz tác động lên yếu tô Hoật động cua bổ thể được phát hiện ở ngày ấp trứng thứ, 13'yá đạt cực đại vào khoảng 3 đến 4 túần tuổi Người ta còn chưa biết rõ nhiều điều vê hoạt động của bổ thể của các loài chim.

13.3.6 Đặc điểm kệ miển dịch của bộ linh trưởng

N ghiên cứu đặc điểm miễn dịch của bộ linh trưởng không chỉ giúp cho việc tìm hiểu mối quan hệ tiến họá miễn dịch giữa các loài động vật bậc cao so với loài ngưòi; đồng thời còn đóng góp cho các nghiên cứu y sinh học thực nghiệm của các bệnh ở loài ngưòi như bệnh ung thư, bệnh truyền nhiễm, thiếu hụt miễn dịch trong đó có AIDS và các bệnh tự miễn Theo Sibley và Ahl-

184

g u is t (1 9 8 7 ) 98% thông tin di tru yền (gen om ) của người giôn g các loại k h ỉ cao cấp C h im p anze, 92% g iô n g kh ỉ th ô n g th ư òn g ỏ lục địa ch â u P h i và 85% giôn g kh ỉ N am Mỹ.

Các đặc đ iểm m iễn dịch của lin h trưởng đã được n g h iên cứu rất kỹ ti'ong n h ữ n g công trìn h của các tác giả n h ư B e n irsch k e (1 9 8 6 ) [P rim a tes: the Road to s e lf s u s ta in in g p op u lation Spi'in ger V erla g , N ew York] K alter (1987) [M onograp hs in pri-

m atology V ol 2 A lan L iss, co N ew York] H iện n ay, bộ lin h

t r ư ở n g b a o gồm 13 họ là: T u p a lid a e , D a u b e n to n id a e , In d r id a e ,

L e m u r id a e , L o r is id a e , T a rsiid a e , C a llitr ic id a e , C ehidae, Cer-

c o p ith e c id a e , C olo b id a e, H y lo b a tid a c , P o n g id a e v à H o m in id a e

Đ â y là cơ q u a n m iễn dịch sơ cấp, là n gu ồn tạo ra tấ t cả các tê

liào m áu có chứ c n á n g tu ầ n hoàn m áu của cơ th ể L ần đ ầu tiên ,

các- tác giả S ta s n e y J và H ig g in s GM đã mô tả th à n h p h ần tu ỷ

l)one marrovv o f the m onkey A nat R ec., (1936) 67: 219) và cho l)iết tu ỷ xư ơng củ a k h ỉ R h e su s gồm 39% là các tê bào h ồn g cầu r>3% là các t ế bào bạch cầu đa n h ân , 4,5% là các t ế bào lym ph o, (?% là các tê bào m ono K hi so sá n h với loài người, người ta th ấ y

k h ỉ R h e s u s oó s ố lượng dự trữ các t ế bào n gu ồn tạo h ồn g cầu lón hơn.

'I'uỷ xương của loài khỉ đuôi sóc cháu Mỹ (Marmoset) thuộc chi

C a l l i t h r i x có h ì n h t h á i k h á c t h ư ờ n g đ ã đưỢc n g h i ê n c ứu k h á chi

tiết Sự biểu hiện của MHC và vai trò của nó trong cấy ghép tuỷ

xương đã được n g h iên cứu.

185

<lây (Development of lymphocyte subset in pig - tailed macaque Human Immunol 1988, 21:33) Các tác giả trên cho biết ở khỉ mới sinh, các tế bào có hình thái dày đặc và đã có dấu hiệu kháng nguyên đặc trưng các tê bào B IgD^, các tê bào T CD4*, Lp220*, 'P C l) 8 \ Khi tuổi khỉ càng cao dấu hiệu tương ứng đối với các lyrnpho có thay đối, cụ thê tế bào B không biểu hiện IgD (BlgD ),

T CD4', I.p220 Người ta cũng đã phát hiện được 3 tiểu quần thể

T C D8 là TCD8* CDlS'’" TCD8'’" CDIS"'"', TCD8’"“‘, Ò D18'"' iihưiiíỊ chúa rõ sự phát triển của chúng tương ứng với chức năng (tặc hiệu miễn dịch như th ế nào Các tế bào TCD4*^ ở khỉ Macaca Irứỏiig thành có s ố lượng cao hơn so với khỉ còn non Đặc điểm này giông vói người nhưng khác với khỉ Chimpanze.

Chức năng đáp ứng miễn dịch của các tê bào T và B ở khỉ đầu

chó (B abuoin) đã đưỢc n g h iên cứu và người ta n h ậ n th ấ y k h á

ííiống ngưòi Trong khi đó, không có một loài linh trưởng nào thể liiộn đáp ứng miễn dịch mạnh như ở loài người.

Các nghiên cứu khác cho thấy các tế bào đơn nhân của máu ngoại vi (PBMC) của loài người có khả năng sinh sản tôi ưu khi I'ó leclin kích thích như con A hoặc PHA Trong khi đó, điểu này không thể hiện ỏ trường hỢp khỉ Rhesus.

1 3 3 ,6 3 T i n h m i ễ n d ị c h t h ê d ị c h

Tính miễn dịch thê dịch của các loài linh trưởng đã được nghiôn cứu trong những năm 60 của thê kỷ 20 Ngưòi ta đã sử dụng kháng nguyên ngoại lai dể chứng minh sự tồn tại của các globulin miễn dịch như ĩgG, IgM IgD, IgA, IgE trong huyết Ihanh của các loài linh trưởng Viộc kiểm tra các phân lớp IgG, các tip kappa và lambda của chuỗi nhẹ và tính dị thể của IgA cũng đã được thực hiện trong các nghiên cứu và đã được Dam ian

và c.reene tổng kết dầy đủ trong tài liệu của họ (The immumol- ogy of’ non hum an primates, in: RN Finnes, Ed Pathology of sem ian Primates Karger Rasel, 1972 tr.342).

187

Có thê đưa ra một s ố dẫn liệu để so sánh ở bảng sau;

Bảng 13.1 Tỉ lệ Ig huyết thanh của người và các động vật linh triíđng trưởng thành, mg/inl (theo Demian và Greene, 1972)

1 1 ,0 - 1 3 ,3 12,0 • 3 0 0

8 5 - 11,1 7,7 ■ 1 3 ,5

0,97 - 2.12 0,90 - 1.9 0,1 - 4,1 0.3 - 0,9 3.1 - 4,3 1,8- 2,8

Các nghiên cứu vể thành phần bổ thể của các loài lin h trương

cho th ấy, k h á n g h u y ế t th a n h của dê k h á n g lạ i các th à n h p h ầ n bô

th ê của người đ ều có th ê phản ứ n g với tấ t cả th à n h p h ần bô th ê

của khỉ bậc cao, ngoại trừ yếu tô” C lq Các loài khỉ cổ châu Phi và châu Á có đặc tính thiếu hụt kháng nguyên ỏ các bộ thế C lq, C ls

và C9 Các loài khỉ Nam Mỹ thiếu hụt tất cả các thành phần bố thể, ngoại trừ C5, C6 và yếu tô’ B của propecdin ở các động vật thuộc bộ bán hầu (P ro sim ia ), người ta không phát hiện được bốt

cứ một thành phần bố thể nào trong huyết thanh, v ề chức năng, hoạt động bố thể của các loài động vật linh trưởng có thê so sánh vói loài người, trừ các động vật bán hầu là động vật bậc thấp nhất của liiih trưởng.

13.3.6.4 Phức hệ phù htíp tô chức chù yêu của linh trưởng

Khả năng phân biệt được "cái bản thân" và "cái không phải của bản thân" là dặc tính quan trọng của tất cả cơ thể đa bào bậc cao Khả năng nhận biết này có được là nhờ sản phẩm của cáo gon của MHC (Gotze D The MHC in man and anim als Springer

- Verlag Inc New York 1977) Sự phân biệt giữa "cái của bản

thân" và "cái k h ô n g ph ải củ a bản thân" đưỢc th ự c h iệ n dễ d à n g

nhò tính đa hình của các sản phẩm gen của MHC ở ngay trong một loài Các kháng nguyên của MHC ỏ ngay trong một loài ( ’ác kháng nguyên của MHC thuộc về một họ lớn của các immu- noglobulin, luôn luôn có mặt ở bề mặt tê bào Đ áng chú ý là tính

da l'.ình c ủ a các s á n p h a m là do sự tổ hỢp c ủ a m ộ t sô^ lưỢng cổgiỏi h ạ n c ủ a các gen Các* c ủ a \ \ ] Ỉ C ò người và c h u ộ l da dược

ỏn cứu chi liế t [Daussot ^J l^la M com plexe m ajeui’ crhislo- cXimpatibilitó de r h o m n i ( \ K l a m m a r i o n M ó d e c i n e S c i e n c e s ỉ^aris (19S5) Hood et al G cnos of llìc m ajor h isto co m p a lib ility com ])l(\\

c n n ỉ niộ t loài T h e o phư(>nịỊ p h á p này, B a l n e r và các cộnự: sự ()

H à L a n , c ù n g n h ư Noeíb và cộng sự ơ Mỷ đ à xác d i n h (!iíộ(*

k h o i n g 27 g e n dưỢc kiổm t r a 2 \ocuA Ị)hân b iộ t n h a u vế (li

li i p ổ n Cá c locus n à y r ấ l giôn g các lo r us A và B (‘ủ a H L A loỊ) I

c ú a người C h o clôn nay ngưòi t a (‘h ư a t ìm dưỢt* locus Iiíiín.u

clươìg với locus H L A - C ró niẠl ỏ khi Khosưs P ìm n lích hoá siiih

V;i cấu t r ú c Ị) hâ n lử c ủ a n l ì ữ n g s a n Ịìhain c ủ a các gon RlìLA loỊ) ỉ clioí h ấ y có nl iiổ u d ạ c diỏm r ấ t giống: c h u ộ t và người Cấc k h á n g ntíuvôn n à y đưỢc; l ạ o t h à n h t ừ 2 chuỗi ]K)li])cptil có khôi

k[)j và 12 k l ) a ( ' h u ỗ i lìlìỏ Uíớng ứ n g với ị].2 niici*oglol)ulin (‘ủ a

n^ii

Các Síin p l ì á m (‘ủ a các ự;on Rh LA lỏp II c ũ n g dưỢc’ lììô t:i t ừ

11)71 (ỉượr ký liiộu là lal H i ệ n ììỉiy n^aíời t a gọi là locus 1)[{ (lo

Ị)hì hỢ]) vỏi sự p h â n loai (lỏi với víxv <^on lỏỊ) I I - H L A c ủ a n^ười

t)o; n gcMì D R của k h í rá i I)R rủ a người và chuột và l)aogồn 8 kh án g nịíuyỏn khác* nhau, ở người, bêii rạ n lì khán ^ ngi;vôn của D R ngưòi ta clà tìm ra khán g nguyên H L A -D và

c h ú n ^ m i n h r ằ n g CÁV s á n p h a t n íỊon r ủ a locais D d â dưỢc xác d ị n h

ng ivỏ n của 1)R Các dá]) íỉnịỊ miễn (ỉịch IR (ím m uno R(*-

SỊ)oise) (là dược mô ta ờ c h u ộ í (là clược chứng minh ỏ khỉ và

nịrỉiv nay là nhữn<^^ ịỊvn ('ủa lỚỊ) 11 dóng vai ti’ò quan trọìig lro iì[í

VJỘ( c á m n h ạ n cỉỏì với các* b ện h k h ác n h a u ở ngưòi và d ộ n g vạt

X^ưòi ta (’ùn ^ tìm diUic hai hoặc ba ự,cn trong chủn^ cỏ (í lìộ

ih ỏ ìg R h LA Sự;oỉu 1-a, các mà lìoá cho các yếu lô (*ủa l)ô the

189

đặc biệt là yếu tố đa hình Bf cũng nằm ở MHC Sơ đồ được trình bày ở hình 12.2 là bản đồ gen của hệ thống RhLA nằm ỏ nhiễni sắc thể 6 và được so sánh vói khỉ Chimpanze và ngưòi.

Lốp IINgưòi

H ì n h 13.2 Bản đồ gen của MHC của ngưòi, khỉ

Chimp an ze và Rhesus (Theo Balner, 1981)

13.3.6.4.2 H ệ th ô n g C h L A củ a C h i m p a m e

Hệ thôVig ChLA của Chimpanze còn ít được nghiên cứu so vối RhLA Các kháng nguyên lóp I của ChLA đã được xác định rõ và giốhg như Rhesus (Jonker M Van Vreeswij w, 1981) Vùng DR, hiện nay còn chưa biết rõ, nhưng các kết quả phân tích về huyết thanh học và nhò phương pháp nuôi cấy phức hệ tế bào lympho

đã chứng m inh vùng D/DR của Chimpanze giống với người Người ta cũng đã chứng minh rõ tính đa hình của một s ố yếu tô

bổ thể của Chimpanze như Bf, C2, C3, C6 và C8 Hơn nữa, các nghiên cứu cho thấy các yếu tô' C2, Bf liên kết chặt chẽ vổi ChLA trong khi đó, các yếu tô C3, C6 và C8 không liên kết vối ChLA (hình 12.2) Mới đây Mayer và các cộng sự đã cho biết, các gen ChLA lâp I đã được phân tích ở mức độ trình tự các nucleotit của

ch ú n g K hi sử d ụ n g m ẫu dò (probe) A D N củ a n gư òi m ã h oá cho

vỊ trí củ a lớp I, M ayer và cộng sự đã p h ân tích m ột thư v iện gen của A D N ChLA để tìm h iểu a len A và a len B và đã ch ứ n g m inh

rằng một số alen của người có nhiều đặc tính giống vỏi các alen

củ a C h im p a n ze Từ các dẫn liệ u trên , các n h à n g h iê n cứu k ết

luận rằng, tính đa hình của MHC đã tồn tại trước khi xảy ra sự phần hoá tiến hoá theo hai hướng Chimpanze và loài người

lẵ.3.6.4.3 H ệ thống CyLA của k h ỉ C ynom olgus (M acaca facicularis)

Keever và H eise (1985) đã nghiên cứu MHC của khỉ Macaca íacicularis, và tìm ra ít nhất 35 đặc điểm đặc hiệu kháng nguvên

của lớp I CyLA Cho đến nay, người ta đã b iết 14 đặc điểm đã

được công nhận là phụ thuộc vào locus CyLA -A, 10 đặc điểm phụ thuộc locus CvLA -B và 6 đặc điểm phụ thuộc CyLA -C Từ đó, ngưòi ta nhận thấy tính đa hình của hệ thôVig CyLA lốn hơn hệ

Tóm lại, việc nghiên cứu các đặc điềm miễn dịch của các động vật linh trưởng không phải người hiện nay là điều râ^t cần thiết

n h ằm tìm h iể u sự tiến hoá m iễn dịch ở loài ngưòi N h ò các kỹ

thuật sinh học phân tử và miễn dịch phân tử, các nhà khoa học

có thê điểu chê các xitokin, nhằm nâng cao khả năng điểu chỉnh

trên m ô h ìn h lin h trương cho phép tạo bưóc c h u y ế n tiếp quá độ

giữa nghiên cứu khoa học cơ bản và ứng dụng thực tiễn y học đôi với loài người để điều trị các bệnh nhiễm trùng, các bệnh quá

m ẫn , u n g thư, sự cấy gh ép cd q u an và các b ện h th iế u h ụ t m iễn

dịch, đặc biệt là AIDS.

191

Tóm tắt chương XIII

192

1 Sự khác nhau chủ yếu giữa động vật dây sống, có xương sông

và động vật không xương sống là ở chỗ: động vật không xương sống không có chất hoà giải của cơ thể kiểu kháng thể kết hỢp vối kháng nguyên lạ xâm nhập từ bên ngoài Trong khi đó, động vật dây sông đã có các đám hạch biểu mô lympho, các mô lympho- tuỷ kết hỢp vói một s ố cơ quan như khe m ang hoặc ống tiêu hoá, đồng thòi có khả năng nhận biết kháng nguyên

lạ và phản ứng chôVig lại chúng nhờ chất hoà giải kiểu kháng thể sơ khai hoặc kháng thể thực sự.

2 Lớp cá xương là động vật có xương sống đã bất đầu có cơ quan lympho sơ cấp như tuyến ức, thận, lách Tuy nhiên, các cơ quan này còn sơ khai và đóng luôn cả vai trò là trung tâm biệt hoá, sinh sản và dự trữ các tế bào lympho và tê bào máu,như những cđ quan lympho thứ cấp Khả năng đáp ứng miễn dịch

ở cá cũng biểu hiện thấp Không có bất kỳ bằng chứng nào nói

vè cơ ch ế trình diện kháng nguyên, vì không có MHC lớp I và lớp II Kháng thể của cá cũng chỉ ở dạng giông IgM nhưng có khối lượng phân tử thay đổi, chưa phân thành nhiều lớp khác nhau như ỏ động vật có vú, nhưng hệ thống bổ thể gồm 6 thành phần, tương đối phát triển.

3 Tính miễn dịch tê bào và miễn dịch thể của động vật biến nhiệt (động vật lưỡng cư) đã có những tiến bộ hơn so vói các động vật bậc thấp là:

- Đã có cơ quan miễn dịch sđ cấp như tuyến ức, lách, tương tự bò