kiểm nghiệm dược phẩm

DANH MỤC CÁC BẢNG ST1 Bảng 1.1: Công thức bào chế cho một viên nang cứng 8 2 Bảng 2.1: Nguyên liệu, tá dược và hóa chất 12 4 Bảng 3.1: Kết quả đánh giá viên nang cứng Amohexin 20 5 Bảng

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2015

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO

CHẾ THUỐC

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Trần Linh

Nơi thực hiện đề tài:

- Trường Đại học Dược Hà Nội

- Công ty CP Dược -VTYT Thanh Hóa - Thephaco

Thời gian thực hiện: từ 15/01/2015 đến 15/05/2015

HÀ NỘI 2015

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời chân thành cảm ơn tới

thầy giáo TS Nguyễn Trần Linh đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá

trình thực hiện và hoàn thành khóa luận này

Tôi cũng xin cảm ơn tới Ban lãnh đạo công ty, các bạn đồng nghiệp côngtác tại các phòng Nghiên cứu phát triển, phòng Kiểm tra chất lượng, xưởng Tândược của công ty cổ phần Dược - VTYT Thanh Hóa đã nhiệt tình giúp đỡ và tạođiều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Tôi cũng xin cảm ơn sự quan tâm của Ban giám hiệu, phòng đào tạo và cácthầy cô đã dạy dỗ tôi trong suốt quá trình học tập

Thanh Hóa, ngày 20/05/2015 Học viên

Trịnh Huy Thục

1.1.7 Tác dụng không mong muốn (ADR) và lưu ý khi sử dụng 4

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nang cứng chứa amoxicilin và

2.3.2 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của hạt và viên nang cứng 15

3.1 Kết quả khảo sát độ hòa tan của nguyên liệu, viên đối chiếu và viên

3.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức đến

3.2.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất 223.2.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược siêu rã 243.2.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính 27

3.3 Kết quả thẩm định quy trình sản xuất 34

4.2 Ảnh hưởng của tá dược siêu rã đến độ hòa tan của bromhexin

4.3 Ảnh hưởng của sử dụng kết hợp biện pháp “rã trong” với biện pháp

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

BP Dược điển Anh ( British Pharmacopeia )

Công thức phân tửDĐVN IV Dược điển Việt Nam IV

DST Natri tinh bột glycolat (SSG)

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High perfomance liquid chromatography)

Khối lượng phân tửPovidon K30

USP Dược điển Mỹ ( The United States Pharmacopeia )

DANH MỤC CÁC BẢNG ST

1 Bảng 1.1: Công thức bào chế cho một viên nang cứng 8

2 Bảng 2.1: Nguyên liệu, tá dược và hóa chất 12

4 Bảng 3.1: Kết quả đánh giá viên nang cứng Amohexin 20

5 Bảng 3.2: Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin

6

Bảng 3.3: Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin

hydroclorid theo thời gian từ viên nguyên liệu bromhexin

9 Bảng 3.6: % hòa tan của amoxicilin và bromhexin

hydroclorid từ CT1 đến CT4 theo thời gian 26

10 Bảng 3.7: Công thức bào chế viên nang cứng thay đổi tá

11 Bảng 3.8: Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin

12 Bảng 3.9: Các công thức viên nang cứng Amohexin sử dụng

các tá dược siêu rã với mục đích kết hợp rã trong và rã ngoài 32

14 Bảng 3.11: Kết quả độ hòa tan CT6 đến CT11 34

16 Bảng 3.13: Kết quả phân bố kích thước hạt 38

17 Bảng 3.14: Kết quả độ phân tán hàm lượng 39

19 Bảng 3.16: Kết quả độ đồng đều khối lượng 41

21 Bảng 3.17: Kết quả xác định độ kín của vỉ 44

DANH MỤC CÁC HÌNH ST

1 Hình 3.1: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ

2 Hình 3.2: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên Amohexin

3

Hình 3.3: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ

viên Amohexin và viên sử dụng nguyên liệu bromhexin

hydroclorid nghiền mịn

24

4

Hình 3.4: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên Amohexin

và viên sử dụng nguyên liệu bromhexin hydroclorid nghiền

mịn

25

5 Hình 3.5: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ

6 Hình 3.6: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên

7 Hình 3.7: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ

viên Amohexin và viên thay đổi thành phần tá dược dính 30

8 Hình 3.8: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên Amohexin

và viên thay đổi thành phần tá dược dính 31

9 Hình 3.9 : Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ

10 Hình 3.10 : Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, viên nang cứng là dạng thuốc được sử dụng nhiều trong điều trị

vì có nhiều ưu điểm như: tiện sử dụng, dễ sản xuất nhưng sinh khả dụngthường không ổn định, đặc biệt với những dược chất khó tan hoặc rất ít tan trongnước Do vậy, việc nghiên cứu cải thiện tăng độ hòa tan của các dược chất nàytrong viên nang cứng là hướng nghiên cứu được nhiều nhà khoa học quan tâm.Bromhexin là chất điều hòa và tiêu nhầy đường hô hấp Do hoạt hóa sựtổng hợp sialomucin và phá vỡ các sợi mucopolysaccarid acid nên thuốc làmlỏng đờm hơn và ít quánh hơn Thuốc làm long đờm dễ dàng hơn, nên làm đờm

từ phế quản thoát ra ngoài có hiệu quả Khi kết hợp với kháng sinh nhưamoxicilin thì đó là biện pháp kết hợp tác dụng nhằm điều trị bệnh nhiễm khuẩnđường hô hấp trên và đường hô hấp dưới Không những vậy, bromhexin còn làmtăng nồng độ kháng sinh vào nhu mô phổi và phế quản Như vậy, bromhexin cóthể có tác dụng như thuốc bổ trợ trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp, làm tăng tácdụng của kháng sinh

Bromhexin là chất khó tan trong nước Vì vậy khi sản xuất dược chất này ởdạng viên nang cứng, cần phải hết sức chú ý độ hòa tan của dược chất này Trênthực tế tại công ty Cổ Phần Dược VTYT – Thanh Hóa chúng tôi đang sản xuấtsản phẩm chứa amoxicilin và bromhexin (viên nang Amohexin) Tuy bromhexinvẫn đạt độ hòa tan theo yêu cầu của tiêu chuẩn cơ sở (lượng dược chất hòa tan >=70%) nhưng độ hòa tan đạt ở mức chưa cao (khoảng 80%) Xuất phát từ thực tế

đó tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của bromhexin và thẩm định quy trình sản xuất viên nang cứng chứa amoxicilin và bromhexin” với mục tiêu:

1. Cải tiến công thức và quy trình sản xuất của viên nang cứng chứaamoxicilin và bromhexin nhằm cải thiện độ hòa tan của bromhexin

2. Thẩm định được quy trình sản xuất viên nang

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về bromhexin hydroclorid

Bromhexin làm thủy phân các mucoprotein dẫn đến khử các cựcmucopolysaccarid, cắt đứt các sợi cao phân tử này, làm điều biến hoạt tính củacác tế bào tiết chất nhầy, kết quả làm thay đổi cấu trúc chất nhầy, giảm độ nhầynhớt [1]

1.1.4 Dược động học

Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và bị chuyển hóa bước đầu ở gan rấtmạnh, nên sinh khả dụng khi uống đạt 20 – 25% Thức ăn làm tăng sinh khảdụng của bromhexin hydroclorid Nồng độ đỉnh trong huyết tương, ở người tìnhnguyện khỏe mạnh, đạt được sau khi uống, từ nửa giờ đến 1 giờ Bromhexinhydroclorid phân bố rộng rãi vào các mô của cơ thể Thuốc liên kết rất mạnh(trên 95%) với protein huyết tương Bromhexin bị chuyển hóa chủ yếu ở gan Đãphát hiện được ít nhất10 chất chuyển hóa trong huyết tương, trong đó có chấtambrosol là chất chuyển hóa còn hoạt tính Nửa đời thải trừ của thuốc ở pha cuối

là 10 – 30 giờ tùy theo từng cá thể, vì trong pha đầu thuốc phân bố nhiều vào các

mô của cơ thể Bromhexin qua được hàng rào máu não, và một lượng nhỏ quađược nhau thai và thai Khoảng 85% - 90% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu,chủ yếu ở dưới dạng các chất chuyển hóa, sau khi đã liên hợp với acid sulfurichoặc acid glucoronic và một lượng nhỏ được thải trừ nguyên dạng Bromhexinđược thải trừ rất ít qua phân, chỉ khoảng dưới 4% [1]

1.1.5 Chỉ định và liều dùng

Liệu pháp phân hủy chất nhầy tiết trong các bệnh phế quản phổi cấp tính vàmạn tính liên quan đến sự tiết chất nhầy bất thường và vận chuyển chất nhầy bịsuy giảm

Liều dùng:

- Người lớn và trẻ em trên 10 tuổi: 10 mg/lần, ngày uống 3 lần

- Trẻ em dưới 10 tuổi: 0,5 mg/kg/ngày chia làm 2 - 3 lần

- Trẻ em từ 5 - 10 tuổi: 4 mg/lần, ngày uống 3 lần

- Trẻ em từ 2 - 5 tuổi: 2 mg/lần, ngày uống 3 lần

- Trẻ em dưới 2 tuổi: 1 mg/lần, ngày uống 3 lần

Thời gian điều trị không được quá 8 - 10 ngày nếu không có chỉ định củathầy thuốc [1]

1.1.6 Chống chỉ định

Không sử dụng bromhexin trên bệnh nhân nhạy cảm với bromhexin [1]

1.1.7 Tác dụng không mong muốn (ADR) và lưu ý khi sử dụng

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hoá: Đau dạ dày, buồn nôn, nôn, ỉa chảy

Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, ra mồ hôi

Da: Ban da, mày đay

Hô hấp: Nguy cơ ứ dịch tiết phế quản ở bệnh nhân không có khả năng khạcđờm

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Tiêu hoá: Khô miệng

Gan: Tăng enzym transaminase AST, ALT (bảng viết tắt)

Cần thận trọng khi dùng cho bệnh nhân hen, vì bromhexin có thể gây cothắt phế quản ở một số người dễ mẫn cảm

Sự thanh thải bromhexin và các chất chuyển hoá có thể bị giảm ở bệnhnhân bị suy gan hoặc suy thận nặng, nên cần phải thận trọng và theo dõi

Cần thận trọng khi dùng bromhexin cho người cao tuổi hoặc suy nhược,quá yếu không có khả năng khạc đờm có hiệu quả do đó càng tăng ứ đờm

Thời kỳ có thai

Chưa nghiên cứu tác dụng sinh quái thai của bromhexin ở động vật thínghiệm Trên người, cũng chưa có đủ tài liệu nghiên cứu; vì vậy, không khuyếncáo dùng bromhexin cho người mang thai

Thời kỳ cho con bú

Còn chưa biết bromhexin có tiết vào sữa mẹ không Vì vậy, không khuyếncáo dùng bromhexin cho phụ nữ nuôi con bú Nếu cần dùng thì tốt nhất là khôngcho con bú [1]

1.2 Đại cương về amoxicilin

1.2.3 Dược lý và cơ chế tác dụng

Là aminopenicilin, bền trong môi trường acid, có phổ tác dụng rộng hơnbenzylpenicilin, đặc biệt có tác dụng chống trực khuẩn Gram âm Tương tự nhưcác penicilin khác, amoxicilin tác dụng diệt khuẩn, do tác dụng ức chế sinh tổnghợp mucopeptid của thành tế bào vi khuẩn In vitro, amoxicilin có hoạt tính vớiphần lớn các vi khuẩn Gram âm và Gram dương như: Liên cầu khuẩn, tụ cầu

khuẩn không tạo penicilinase, H influenzae, Diplococcus pneumoniae,

N.gonorrhereae, E.coli, và Proteus mirabilis Cũng như ampicilin, amoxicilin

không có hoạt tính với những vi khuẩn tiết penicilinase, đặc biệt các tụ cầu kháng

methicilin, tất cả các chủng Pseudomonas và phần lớn các chủng Klebsiela và

Enterobacter [1].

1.2.4 Dược động học

Bền vững trong môi trường acid dịch vị Hấp thu không bị ảnh hưởng bởithức ăn, nhanh và hoàn toàn hơn qua đường tiêu hóa so với ampicilin.Amoxicilin phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não

và dịch não tủy, nhưng khi màng não bị viêm thì amoxicilin lại khuếch tán vào dễdàng Sau khi uống liều 500 mg amoxicilin 1 – 2 giờ, nồng độ amoxicilin đạtkhoảng 8 – 10 microgam/ml Tăng liều gấp đôi có thể tăng nồng độ thuốc trongmáu lên gấp đôi Amoxicilin uống hay tiêm đều cho nồng độ thuốc như nhautrong huyết tương Thời gian bán thải của amoxicilin khoảng 61,3 phút, dài hơn ởtrẻ sơ sinh, và người cao tuổi Ở người suy thận, nửa đời của thuốc dài khoảng 7– 20 giờ Khoảng 60% liều uống amoxicilin thải nguyên dạng ra nước tiểu trongvòng 6 – 8 giờ Probenecid kéo dài thời gian thải amoxicilin qua đường thận.Amoxicilin có nồng độ cao trong dịch mật và một phần thải qua phân [1]

1.2.5 Chỉ định và liều dùng

Trị các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp, tai, mũi, họng, miệng, sản khoa, tiêu hóa

và mật, bệnh màng não, nhiễm khuẩn huyết và viêm màng trong tim

Liều dùng:

- Người lớn: 1 viên/ lần, ngày 2 - 3 lần

- Trường hợp nhiễm trùng nặng có thể dùng 2g/ ngày trong các ca nhiễmkhuẩn huyết, viêm màng trong tim, viêm màng não dùng tối đa không quá6g/ngày

- Trẻ em và trẻ sơ sinh: 25 – 50mg/kg/24 giờ, chia làm 2 lần

- Uống trước bữa ăn 30 phút [1]

1.2.7 Tác dụng không mong muốn (ADR) và lưu ý khi sử dụng

Thường gặp, ADR > 1/100

Ngoại ban (3 - 10%), thường xuất hiện chậm, sau 7 ngày điều trị

ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy

Phản ứng quá mẫn: Ban đỏ, ban dát sần và mày đay, đặc biệt là hội chứng Stevens - Johnson

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Gan: Tăng nhẹ SGOT

Thần kinh trung ương: Kích động, vật vã, lo lắng, mất ngủ, lú lẫn, thay đổiứng xử và/hoặc chóng mặt

Máu: Thiếu máu, giảm tiểu cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, tăng bạchcầu ưa eosin, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt

1.3 Đại cương về viên nang chứa amoxicilin và bromhexin

1.3.1 Vài nét về viên nang Amohexin

- Biện pháp kết hợp amoxicilin và bromhexin hydroclorid đang được sửdụng trên thế giới như: Bromolin cap, Aeromox cap … nhằm tăng cường tácdụng của amoxicilin trên hệ hô hấp và làm giảm các triệu chứng bệnh lý đường

hô hấp Xuất phát từ thực tế đó, năm 2012 công ty CP Dược – VTYT Thanh Hóa

đã nghiên cứu và đưa vào sản xuất sản phẩm kết hợp của hai hoạt chất này vớitên thương mại là Amohexin Từ đó đến nay sản phẩm này đã xuất ra thị trườnghơn 20 lô sản phẩm, với sản lượng 1.000.000 viên/lô Hiện nay theo quy định

mới và để đảm bảo tính đồng nhất trong lô sản xuất, một lô sản xuất được tínhtheo công suất tối đa của 1 lần pha chế (300 000 viên).

1.3.2 Công thức bào chế

Bảng 1.1: Công thức bào chế cho một viên nang cứng

Amoxicilin trihydrat dạng compact

(tương đương với Amoxicilin 100%) 500,00 mg

Amoxicilin (1/10 lượng trong công thức)

Bao trơn và trộn sơ bộ

Magnesi stearat Kiểm nghiệm sản phẩm trung gian

% Vì vậy cần phải cải thiện tăng độ hòa tan của hoạt chất này

1.3.4 Một số nghiên cứu cải thiện độ hòa tan viên nén và viên nang cứng

1.3.4.1 Sử dụng nguyên liệu siêu mịn

Trong thực tế, việc sử dụng kích thước tiểu phân siêu mịn của các chất có

độ tan kém nhằm mục đích làm tăng độ tan của các chất này cũng thường được

sử dụng

J Hecqa, M Deleersb, H Vranckxb và K Amighia đã nghiên cứu và nhậnthấy: đối với các dược chất kém tan trong nước và các dược chất rất ít tan trongnước, việc sử dụng các hạt nano của các hoạt chất này làm tăng đáng kể độ tan vàtốc độ hòa tan của dược chất, tăng sinh khả dụng cho sản phẩm [7]

1.3.4.2 Sử dụng chất diện hoạt

Một yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các chất tan đó là khả năng thấm ướt

bề mặt Điều này liên quan đến sức căng bề mặt giữa chất tan và dung môi Sứccăng bề mặt càng cao thì chất tan càng khó tan Vì vậy để làm tăng độ tan củachất khó tan, nhiều tác giả sử dụng chất diện hoạt, dùng hỗn hợp dung môi đồngtan với nước hoặc sử dụng cả hai phương pháp trên

Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứacác phần thân dầu và phần thân nước có khả năng hấp phụ lên bề mặt dược chấthay bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này Cơ chế làm tăng

độ tan của chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm sự kết tậpcủa các tiểu phân dược chất, do làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phândược chất với môi trường hòa tan ở nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả nănghình thành các phức dạng keo trong dung dịch (được gọi là các micel) Nồng độcác chất diện hoạt mà tại đó xuất hiện các micel được gọi là nồng độ micel tớihạn Các micel có khả năng hòa tan các chất thân dầu, thân nước và lưỡng tính

Do vậy độ hòa tan của chất ít tan tăng mạnh trong cá dung dịch micel chất diệnhoạt

Nhược điểm của chất diện hoạt là có thể gây độc cho cơ thể Bên cạnh đócác chất diện hoạt thường ở trạng thái lỏng hoặc bán rắn nên khó tạo ra thể chấtphù hợp cho dạng thuốc rắn [4]

Phân loại: theo cấu trúc phân tử chất diện hoạt dùng trong dược phẩm đượcchia làm 4 nhóm:

+ Chất diện hoạt anion: Natri lauryl sulfat,

+ Chất diện hoạt cation: Benzalkonium clorid,

+ Chất diện hoạt lưỡng tính: N-dodecyl betain, N-dimethyl betain,

+ Chất diện hoạt không ion hóa: Polysorbat 80, Labrasol,

1.3.4.3 Sử dụng tá dược siêu rã

Tá dược siêu rã được sử dụng trong viên nén giải phóng nhanh dựa vào khảnăng trương nở rất mạnh khi chúng tiếp xúc với môi trường hòa tan, nhanh chóngphá vỡ cấu trúc của viên

Tá dược siêu rã là tá dược rã sử dụng với tỷ lệ thấp (1% - 8%) trong thànhphần của viên nén, viên nang, thuốc cốm nhưng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh cơchế của tá dược siêu rã có thể được giải thích theo nhiều cách khác nhau như: hệ

vi mao quản, trương nở, phục hồi biến dạng, lý thuyết về lực đẩy, nhiệt lam ướt,tuy nhiên chưa có cơ chế nào có thể giải thích đầy đủ về tác dụng của tá dượcsiêu rã trong hầu hết các trường hợp, có sự kết hợp của các cơ chế trên Cơ chế

rã được công nhận phổ biến là cơ chế vi mao quản, trương nở và phục hồi biếndạng sử dụng tá dược siêu rã viên nang sẽ rã rất nhanh, tạo ra các hạt tiểu phân,làm tăng bề mặt tiếp xúc giữa dược chất và môi trường, làm tăng tốc độ hòa tancủa dược chất ngoài ra tá dược siêu rã ít ảnh hưởng tới khả năng trơn chảy, khảnăng chịu nén của khối bột dập viên bên cạnh đó việc sử dụng tá dược siêu rãcũng mang lại lợi ích kinh tế do chi phí sản xuất thấp, đơn giản và dễ áp dụng[5] các tá dược siêu rã có thể dùng rã trong hoặc rã ngoài hoặc kết hợp cả rãtrong và rã ngoài

Phân loại: tá dược siêu rã được phân loại thành 3 nhóm dựa vào cấu trúchóa học:

+ Natri starch glycolat (SSG): được sản xuất từ tinh bột khoai tây bằng biếnđổi hóa học, tạo các liên kết chéo và carboxymethyl hóa, tiểu phân có dạng hìnhcầu, có khả năng trơn chảy và chịu nén tốt trên thị trường có một số sản phẩmthương mại như: Explotab, Primojel

+ Natri croscamelose: là polyme có liên kết chéo của natri carboxymethylcelulose (NaCMC), tiểu phân dạng thô có cấu trúc sợi xoắn với độ dài khác nhau,

độ trơn chảy rất kém, vì vậy trước khi sử dụng cần xay nghiền ở nhiệt độ thấplàm gãy các sợi polyme để cải thiện độ trơn chảy, một số sản phẩm thương mạitrên thị trường như: Disolcel, Ac-Di-Sol,

+ Crospovidon: được tạo ra bởi các liên kết chéo của các monome 2-pyrrolidon, tiểu phân có dạng hình cầu, độ xốp cao, chịu nén tốt và khả năngtrương nở mạnh một vài sản phẩm trên thị trường là: Kolidon, Polyplasdone [6][8]

N-vinyl-Ngoài ra còn nhiều biện pháp khác: thay đổi tá dược, quy trình bào chế…

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu

Bảng 2.1: Nguyên liệu, tá dược và hóa chất

chuẩn Nhà cung cấp

Dược chất/ tá dược

1 Amoxicilin trihydrat dạng

Sinochem pharma(Ấn Độ) Dược chất

2 Bromhexin hydroclorid DĐVN IV Orex pharma PVT

ltd (Ấn Độ) Dược chất

3 DST (natri tinh bột glycolat) BP 2013 Roquette (Pháp) Tá dược

6 Natri lauryl sulfat BP 2013 PT kao Indonesia

chemicals Tá dược

11 Amoxicilin trihydrat chuẩn Viện kiểm nghiệm

12 Bromhexin hydroclorid

chuẩn

Viện kiểm nghiệm

HPLC

7 Máy ép vỉ CP 160 Việt Nam

10 Máy xác định hàm ẩm nhanh MB 45 Nhật Bản

các kích cỡ, môi inox, ống đong )

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nang cứng chứa amoxicilin và bromhexin hydroclorid

SƠ ĐỒ QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT

[Xem mục 1.3.3.], trang 8.

Các bước bào chế như sau:

- Bromhexin hydroclorid và DST trộn đồng nhất

- Phối hợp ethanol 96% với khối bột trên tạo thành khối ẩm

- Xát hạt khối ẩm qua rây có lỗ mắt rây có kích thước 3 mm

- Sấy hạt ở 50 0C trong 30 phút

- Sửa hạt trên qua rây có kích thước lỗ mắt rây 1,5 mm

- Sấy tiếp khối bột trên ở 50 0C trong 20 phút (kiểm tra độ ẩm cốm khô bằngcân xác định độ ẩm nhanh ở nhiệt độ 80oC (Độ ẩm 2 % đến 3%)

- Bao trơn và trộn sơ bộ (trộn hạt khô với 1 phần magnesi stearat, 1/10 lượng amoxicilin) - Dập viên Điều chỉnh độ nén và khối lượng thích hợp

- Xát viên dập được trên máy xát hạt, cỡ rây 1,5 mm thu được hạt dập phá

- Bao trơn và trộn đồng nhất

- Thử độ rã của viên theo Dược Điển Việt Nam IV, phụ lục 11.6.

2.3.2.3 Phương pháp thử độ hòa tan

Độ hòa tan

- Thiết bị : Kiểu giỏ quay

- Môi trường hòa tan : 900 ml nước

- Tốc độ quay : 100 vòng/phút

- Nhiệt độ : 370 ± 0,5 0C

Dung dịch thử: Sau thời gian 60 phút thử nghiệm Hút chính xác 1 ml dung

dịch môi trường hòa tan vào bình định mức dung tích 20 ml, vừa đủ bằng phađộng, trộn đều Lọc qua màng lọc 0,45µm

Dung dịch chuẩn (1): Cân chính xác khoảng 55,0 mg Amoxicilin chuẩn cho

vào bình định mức dung tích 100 ml, cho 70 ml môi trường hòa tan, lắc đều, lắcsiêu âm 5 phút, vừa đủ bằng môi trường hòa tan

Dung dịch chuẩn (2): Cân chính xác khoảng 44,0 mg Bromhexin

hydroclorid chuẩn cho vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm 2 ml acidhydrocloric 0,1M và 70 ml môi trường hòa tan, lắc đều, lắc siêu âm 5 phút, vừa

đủ bằng môi trường hòa tan Hút chính xác 2 ml dung dịch vào bình định mứcdung tích 100 ml, vừa đủ bằng pha động, trộn đều

Dung dịch chuẩn hỗn hợp: Hút chính xác 1 ml Dung dịch chuẩn (1) và 1 ml

Dung dịch chuẩn (2) vào bình định mức dung tích 20 ml, vừa đủ bằng pha động,trộn đều

- Pha động: Đệm amoni acetat - Methanol (10:90)

- (Đệm amoni acetate: Dung dịch amoni acetat 0,02 M, điều chỉnh pH 5,0bằng acid phosphoric 10%)

Tiến hành:

Tiêm dung dịch chuẩn và dung dịch thử vào hệ thống sắc ký Ghi lại sắc kýđồ

Kết quả:

Tính % hàm lượng amoxicilin và bromhexin hydroclorid đã hòa tan dựa

vào diện tích pic của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và lượng chất chuẩn đã cân,

so với hàm lượng ghi trên nhãn

- Tốc độ dòng: 1,0 ml/ phút

- Thể tích tiêm: 20 µl

- Pha động: Đệm amoni acetat - Methanol (10:90)

(Đệm amoni acetat: Dung dịch amoni acetat 0,02 M, điều chỉnh pH 5,0bằng acid phosphoric 10%)

* Pha mẫu

- Dung dịch chuẩn (1): Cân chính xác khoảng 50 mg Amoxicilin chuẩn cho

vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 70 ml pha động, lắc đều, lắc siêu âm 5phút, thêm pha động vừa đủ đến vạch, trộn đều

- Dung dịch chuẩn (2): Cân chính xác khoảng 40 mg Bromhexin

hydroclorid chuẩn cho vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 70 ml pha động,lắc đều, lắc siêu âm 5 phút, thêm pha động vừa đủ đến vạch, trộn đều Hút chínhxác 2 ml vào bình định mức dung tích 100 ml, vừa đủ bằng pha động, trộn đều

- Dung dịch chuẩn hỗn hợp: Hút chính xác 5 ml dung dịch chuẩn (1) và 5

ml dung dịch chuẩn (2) vào bình định mức dung tích 20 ml, vừa đủ bằng phađộng, trộn đều

- Dung dịch thử: Cân 20 viên, xác định khối lượng trung bình bột thuốc

trong nang, nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột viên tương ứngvới 50 mg amoxicilin và 0,8 mg bromhexin hydroclorid vào bình định mức 100

ml, thêm 5 ml nước, lắc đều Thêm khoảng 70 ml pha động, lắc đều, lắc siêu âm

5 phút, thêm pha động vừa đủ đến vạch, trộn đều Hút chính xác 5 ml vào bìnhđịnh mức dung tích 20 ml, vừa đủ bằng pha động, trộn đều

- Lọc dung dịch chuẩn và thử qua màng lọc 0,45 µm Lần lượt tiêm cácdung dịch này vào hệ thống sắc ký

- Tính hàm lượng amoxicilin và bromhexin hydroclorid trong viên dựa vàodiện tích các pic trên sắc đồ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và lượng chấtchuẩn đã cân

2.3.3 Thẩm định quy trình sản xuất viên nang cứng chứa amoxicilin và bromhexin hydroclorid

2.3.4.1 Mô tả vắn tắt quy trình sản xuất viên nang cứng Amohexin

- Trộn khô: Bromhexin hydroclorid trộn đều với 3/5 lượng Polyplasdone XL10

có trong lô sản xuất

- Trộn ướt: Trộn ethanol 96% vào hỗn hợp bột kép ở trên và trộn đều.

- Tạo hạt sơ bộ: Xát cốm qua rây 3 mm.

- Sấy se: Sấy cốm ở 50 0C trong tủ sấy tĩnh khoảng 30 phút

- Sửa hạt: Xát cốm qua rây 1,5 mm.

từ 2 % – 3 %

- Bao trơn và trộn sơ bộ: Trộn cốm thu được với 1/10 lượng amoxicilin có trong

lô sản xuất và 10% magnesi stearat có trong lô sản xuất theo nguyên tắc trộnđồng lượng

- Dập viên và xát hạt: Dập viên trên máy dập ZP 33B và xát viên dập được bằng

máy xát hạt Quadro, cỡ rây 1,5 mm thu được hạt dập phá

- Bao trơn và trộn đồng nhất: Trộn hạt dập phá với lượng amoxicilin còn lại

trong công thức, magnesi stearat, natri lauryl sulfat, Polyplasdone XL10 bằngmáy chữ V

- Đóng nang: Vỏ nang số 0, màu nâu nhạt – hồng nhạt.

- Ép vỉ: Vỉ 10 viên.

- Đóng gói kín: Hộp 20 vỉ.

2.3.4.2 Các giai đoạn cần thẩm định trong quá trình sản xuất viên nang cứng Amohexin

- Trộn khô: Do khối lượng nguyên liệu và tá dược ở giai đoạn này ít (khoảng 5

kg), thực hiện trộn trong chậu pha chế và bằng tay nên giai đoạn này không thẩmđịnh trong quá trình sản xuất

- Trộn ướt: Giai đoạn này cũng thực hiện trong chậu pha chế và bằng tay nên

không thẩm định giai đoạn này trong sản xuất

- Tạo hạt sơ bộ: Giai đoạn này chưa cần kiểm soát kích thước hạt nên không cần

thẩm định giai đoạn này

- Sấy se: Tuy giai đoạn này ảnh hưởng đến độ ẩm của cốm nhưng chưa phải

quyết định cuối cùng đến độ ẩm của cốm, vì vậy chưa phải là giai đoạn trọng yếucần phải kiểm soát trong quá trình sản xuất

- Sửa hạt: Kích thước hạt rất quan trọng, ảnh hưởng đến sự phân bố kích thước

hạt, đến tỷ trọng của cốm và sự đồng đều của cốm, tuy nhiên Giai đoạn này mớichỉ là tiền đề để tạo ra cốm ở giai đoạn sau (giai đoạn dập viên và xát hạt), đồngthời khối lượng cốm chưa nhiều, vẫn sử dụng phương pháp trộn trong chậu phachế ở giai đoạn sau và bằng yếu tố con người (trộn tay) Vì vậy chúng tôi khôngkiểm soát kích thước hạt và tỷ trọng cốm giai đoạn này

- Sấy khô: Độ ẩm của cốm cần phải kiểm soát trong phạm vi giới hạn theo tiêu

chuẩn Cần phải thẩm định độ ẩm của cốm trong giai đoạn này của quá trình sảnxuất

- Bao trơn và trộn sơ bộ: Khối lượng bột kép trộn trong giai đoạn này không

nhiều (khoảng 20 kg), quy cách trộn trong chậu pha chế và thực hiện bởi conngười Vì vậy không thực hiện đánh giá thẩm định trong quá trình sản xuất ở giaiđoạn này

- Dập viên và xát hạt: Cần kiểm soát kích thước hạt trong giai đoạn này, ảnh

hưởng đến phân bố kích thước hạt đến giai đoạn trộn cuối và bao trơn

- Bao trơn và trộn đồng nhất: Kiểm soát giai đoạn này là kiểm soát và đánh giá

được dược chất có phân tán đều hay không, khả năng trơn chảy có tốt không Vìvậy giai đoạn này phải được thẩm định trong quá trình sản xuất viên nang cứngAmohexin

- Đóng nang: Giai đoạn này ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng của bột

thuốc trong viên nang cứng trong quá trình đóng nang, và một yếu tố quan trọngnữa liên quan đến chất lượng của viên nang cứng đó là độ hòa tan Vì vậy giaiđoạn này phải được thẩm định đánh giá độ đồng đều khối lượng viên và độ hòatan, để đảm bảo trong suốt quá trình đóng nang luôn lặp lại và ổn định

- Ép vỉ: Độ kín của vỉ ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất trong viên thuốc.

Vì vậy cần phải thẩm định độ kín của vỉ trong quá trình ép vỉ

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đánh giá viên nang cứng Amohexin (amoxicilin 500mg, bromhexin hydroclorid 8 mg) công ty đang sản xuất

Viên nang cứng Amohexin (amoxicilin 500 mg, bromhexin hydroclorid 8mg) được sản xuất theo quy trình ghi ở mục 2.3.1, Lô sx: 015 (cỡ lô: 300 000viên) Được đánh giá tiêu chuẩn theo phương pháp ghi ở mục 2.3.2.3 kết quảđược trình bày ở bảng 3.1, bảng 3.2 hình 3.1 và hình 3.2

Bảng 3.1: Kết quả đánh giá viên nang cứng Amohexin (n=3)

Kết quả trên cho thấy, độ hòa tan của viên nang cứng Amohexin đạt yêu cầu

về độ hòa tan, trong đó thành phần amoxicilin có hàm lượng hòa tan tương đốicao, còn dược chất bromhexin hydroclorid có hàm lượng hòa tan tương đối thấp

3.2 Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan

3.2.1 Giảm kích thước tiểu phân nguyên liệu

3.2.1.1 Đánh giá kích thước tiểu phân của nguyên liệu

Tiến hành rây 100 g nguyên liệu bromhexin hydroclorid qua rây số 180 kếtquả thu được 100% nguyên liệu qua rây Rây 100 g qua rây số 125, thu được 52 gnguyên liệu qua rây

3.2.1.2 Làm tăng độ mịn cho nguyên liệu

Nghiền mịn nguyên liệu bromhexin hydroclorid trong cối sứ, đánh giá lại

độ mịn qua rây 125 kết quả 100% nguyên liệu qua rây

3.2.1.3 Bào chế viên nang cứng Amohexin với nguyên liệu bromhexinhydroclorid nghiền mịn

Nguyên liệu bromhexin hydroclorid được nghiền mịn, kiểm tra độ mịn quarây 125 Tiến hành bào chế viên nang cứng Amohexin theo phương pháp ở mục2.3.1 mỗi mẻ 500 viên, sau đó đánh giá các chỉ tiêu: độ rã, độ hòa tan củaamoxicilin và bromhexin hydroclorid theo phương pháp ghi ở mục 2.3.2.3 thuđược kết quả sau

Độ rã của viên: 7 phút

Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin hydroclorid từ viên nang cứngAmohexin được bào chế từ nguyên liệu bromhexin hydroclorid nghiền mịn kếtquả được trình bày ở bảng 3.3

Bảng 3.3 : Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin hydroclorid theo thời gian từviên nguyên liệu bromhexin hydroclorid nghiền mịn (n=6)

% Bromhexin hydroclorid hòa tan 14 37 55 63 72 80

Hình 3.3: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin và viên

sử dụng nguyên liệu bromhexin hydroclorid nghiền mịn

Hình 3.4: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên Amohexin và viên sử dụngnguyên liệu bromhexin hydroclorid nghiền mịn

Bảng 3.4: Các công thức viên nang cứng Amohexin sử dụng các tá dược siêu rã

Bảng 3.5: Bảng kết quả độ rã của các viên nang cứng từ CT1 đến CT4

Độ rã

( phút ) 6 phút 16s 5 phút 12s 7 phút 20s 7 phút 25s

Bảng 3.6: % Hòa tan của amoxicilin và bromhexin hydroclorid từ CT1 đến CT4

theo thời gian (n=6)

Hình 3.6: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên Amohexin và mẫu viên CT1

đến CT4

Nhận xét :

- Các tá dược siêu rã khác nhau ảnh hưởng đến độ hòa tan và tốc độ hòa tancủa dược chất bromhexin hydroclorid và amoxicilin cũng khác nhau CT2 chokết quả độ hòa tan của bromhexin hydroclorid và amoxicilin cao nhất, tiếp đến làCT1 cũng làm tăng độ hòa tan của dược chất so với công thức đang sản xuất.CT3 và CT4 không cải thiện làm tăng độ hòa tan của bromhexin hydroclorid sovới công thức đang sản xuất như vậy tá dược siêu rã Polyplasdone XL 10 cảithiện đáng kể độ hòa tan của bromhexin hydroclorid (90 %) so với công thứcđang sản xuất (78 %) Còn tá dược siêu rã Disolcel không làm tăng độ hòa tancủa bromhexin hydroclorid

- Độ rã của viên nang cứng Amohexin của các CT1 đến CT4 còn dài.Khoảng 7 phút

3.2.3 Thay đổi tá dược dính (sử dụng thêm chất diện hoạt Tween 80)

Thay đổi tá dược dính ethanol 96% bằng dung dịch PVP 5% và Tween 803% trong ethanol 96% nhằm khảo sát sự ảnh hưởng của tá dược dính đến độ hòatan của viên nang Amohexin (CT5)

Bảng 3.7: Công thức bào chế viên nang cứng thay đổi tá dược dính

Amoxicilin trihydrat dạng compact

(tương đương với Amoxicilin 100%) 500,00 mg

PVP 5% và Tween 80 3% trong ethanol 96% 2,5 µl

Vỏ nang số 0 (nâu nhạt – hồng nhạt) 1 bộ