CẬP NHẤT ĐIỀU TRỊ SUY TIM MẠN BẰNG THUỐC, 2017

Khuyến cáo chung về thuốc chẹn  trong suy tim Trừ khi có chống chỉ định hoặc không dung nạp thuốc, một thuốc chẹn  bisoprolol, metoprolol succinate, carvedilol, nebivolol được kh

Cập nhật điều trị suy tim mạn bằng thuốc

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment

of acute and chronic heart failure

diuretic digoxin ACE-I

diuretic digoxin ACE-I

diuretic digoxin ACE-I + β-blocker

CIBIS II MERIT-HF (1999)

Khuyến cáo chung về thuốc chẹn  trong suy tim

Trừ khi có chống chỉ định hoặc không dung nạp thuốc, một thuốc chẹn  (bisoprolol, metoprolol succinate,

carvedilol, nebivolol) được khuyến cáo dùng cho tất cả bệnh nhân suy tim tâm thu mạn, ổn định, có triệu chứng nhằm giảm nguy cơ tử vong và nhập viện vì suy tim

ESC 2016, ACCF/AHA 2013

Bệnh nhân nào cần được điều trị bằng thuốc chẹn ?

• PSTM ≤ 40%

• Triệu chứng suy tim từ nhẹ đến nặng (NYHA II-IV) (Bệnh nhân RLCN thất trái không triệu chứng sau NMCT cũng có chỉ định

dùng thuốc chẹn  )

• Đang dùng liều tối ưu một thuốc ƯCMC/chẹn thụ thể

angiotensin (và thuốc kháng aldosterone nếu có chỉ định)

• Tình trạng lâm sàng ổn định (không phải tăng liều lợi tiểu

hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng gần đây)

ESC 2016, ACCF/AHA 2013

Các chống chỉ định

• Hen phế quản (Bệnh phổi mạn tắc nghẽn không phải là chống chỉ định)

• Bloc nhĩ-thất độ II hoặc III, hội chứng nút xoang bệnh (nếu không có máy tạo nhịp), nhịp xoang chậm có triệu chứng

ESC 2016, ACCF/AHA 2013

Dùng thuốc chẹn  trong suy tim như thế nào?

Bắt đầu bằng liều thấp:

• Liều đầu: bisoprolol 1,25 mg/ngày, metoprolol CR/XL 12,5 mg/ngày, carvedilol 3,125 mg x 2/ngày, nebivolol 1,25 mg/ngày

Điều chỉnh tăng liều chậm:

• Hẹn bệnh nhân tái khám mỗi 2-4 tuần để điều chỉnh liều Không tăng liều nếu có dấu hiệu suy tim tăng nặng, hạ HA có triệu chứng (choáng váng) hoặc mạch quá chậm (< 50/phút)

• Nếu không có các vấn đề trên, tăng gấp đôi liều thuốc mỗi lần tái

khám cho đến khi đạt liều đích (bisoprolol 10 mg/ngày, metoprolol CR/XL 200 mg/ngày, carvedilol 25-50 mg x 2/ngày, nebivolol 10

mg/ngày) hoặc liều tối đa bệnh nhân dung nạp được

ESC 2016, ACCF/AHA 2013

• Bệnh nhân không có quá tải tuần hoàn (phù, ran ẩm đáy phổi)

• Bệnh nhân không có hạ HA (HA tâm thu < 90 mm Hg)

• Bệnh nhân không có suy thận nặng (creatinin/HT > 2,8 mg/dl),

mg/dl trong vòng 2 tuần)

• Bệnh nhân không phải nhập viện vì suy tim tăng nặng, không phải truyền thuốc tăng co bóp hoặc thuốc dãn mạch đường TM trong vòng 1 tuần trước

Điều kiện dùng thuốc chẹn  trong các nghiên cứu điều trị suy tim mạn (CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS)

Tóm tắt về liệu pháp chẹn bêta trong suy tim

Pitt B et al N Eng J Med 1999;341:709-717

0

Spironolactone Placebo

Thuốc kháng aldosterone trong điều trị suy tim

Theo dõi trung bình: 24 tháng (nghiên cứu được ngưng trước thời hạn dự kiến)

1663 BN suy tim NYHA III-IV, EF ≤ 35%, đang điều trị bằng thuốc ƯCMC

Khuyến cáo chung về thuốc kháng aldosterone

trong điều trị suy tim

Một thuốc kháng aldosterone được khuyến cáo dùng cho những bệnh nhân suy tim tâm thu mạn vẫn còn triệu chứng dù đã được điều trị bằng một thuốc ƯCMC và một thuốc chẹn  , nhằm giảm nguy cơ tử vong và nhập viện vì suy tim (class I, MCC A)

ESC 2016, ACCF/AHA 2013

Thuốc kháng aldosterone Điều kiện dùng trong suy tim

• Creatinin/HT ≤ 2,5 mg/dl ở nam và ≤ 2,0 mg/dl ở nữ, hoặc eGFR

> 30 ml/min/1,73 m 2

• K/máu < 5,0 mmol/l

• Không dùng chung với viên bổ sung K hoặc lợi tiểu giữ K

(amiloride, triamterene)

• Không dùng eplerenone chung với các thuốc ức chế CYP3A4

mạnh (ketoconazole, itraconazole, nefazodone, clarithromycin, telithromycin, ritonavir, nelfinavir)

• Thận trọng khi phối hợp với thuốc KVKS

ESC 2016, ACCF/AHA 2013

Ivabradine trong điều trị suy tim

Nghiên cứu SHIFT

6558 bệnh nhân suy tim NYHA II-IV, EF ≤35%, nhịp xoang với TST ≥70/min

Suy giảm chức năng tâm thu thất trái dẫn đến hoạt hóa

3 hệ thống thần kinh-hormone quan trọng

Levin et al N Engl J Med 1998;339:321–8;

Nathisuwan & Talbert Pharmacotherapy 2002;22:27–42;

Kemp & Conte Cardiovascular Pathology 2012;365–371;

Schrier & Abraham N Engl J Med 2009;341:577–85

Ang=angiotensin; AT1R=angiotensin II type 1 receptor;

HF=heart failure; NPs=natriuretic peptides; NPRs=natriuretic

peptide receptors; RAAS=renin-angiotensin-aldosterone system

Sympathetic nervous system

Renin angiotensin aldosterone system

Vasoconstriction

Blood pressure Sympathetic tone Aldosterone Hypertrophy Fibrosis

α1, β1, β2 receptors

Vasoconstriction

RAAS activity Vasopressin Heart rate Contractility

ANP/BNP2

Dãn mạch;  độ cứng động mạch4

CNP

(endothelium) 3

Các peptide bài Na niệu (natriuretic peptide – NP)

có nhiều tác dụng có lợi trong suy tim

 Trương lực giao cảm2

1 Forssmann et al Arch Histol Cytol 1989;52 Suppl:293–315; 2 Levin et al N Engl J Med 1998;339;321–8;

3 Lumsden et al Curr Pharm Des 2010;16:4080–8; 4 Langenickel & Dole Drug Discovery Today: Ther Strateg

2012;9:e131–9; 5 Gardner et al Hypertension 2007;49:419–26;

6 Tokudome et al Circulation 2008;117;2329–39; 7 Horio et al Endocrinology 2003;144:2279–84;

8 D'Souza et al Pharmacol Ther 2004 ;101:113–29; 9 Cao & Gardner Hypertension 1995;25:227–34;

 Phì đại2,5–7

 Tăng sinh fibroblast4,8,9

ANP và BNP phóng thích từ tim và CNP phóng thích từ nội mô mạch máu1

ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type

natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide;

HF=heart failure

Neprilysin bất hoạt hóa nhiều hoạt chất

có ái lực khác nhau với enzym này

Chuyển hóa peptide bài Na niệu và peptide vận mạch khác* bởi NEP 1–9

1 Erdos, Skidgel FASEB J 1989;3:145–51; 2 Levin et al N Engl J Med 1998;339;321–8; 3 Stephenson et al Biochem

J 1987;243:183–7; 4 Lang et al Clin Sci 1992;82:619–23; 5 Kenny et al Biochem J 1993;291:83–8; 6 Skidgel et al

Peptides 1984;5:769–76; 7 Abassi et al Metabolism 1992;41:683–5; 8 Murphy et al Br J Pharmacol 1994;113:137–42;

9 Jiang et al Hypertens Res 2004;27:109–17; 10 Langenickel & Dole Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; 11 Richards et al J Hypertens 1993;11:407–16; 12 Ferro et al Circulation 1998;97:2323–30

Ang II

Adrenomedullin Ang I

NEP

Chất chuyển hóa không có Hoạt tính

Ý nghĩa thực hành của ức chế NEP

 Cơ chất tác động của NEP có những hoạt tính sinh học đối nghịch nhau10

 Tác dụng chung tùy thuộc vào tác dụng cộng gộp của ức chế NEP trên từng cơ chất10

 Lợi ích của tăng hoạt tính peptide bài

Na niệu bởi ức chế NEP có thể bị giảm

đi do tăng Ang II lưu hành11

 Khi ức chế NEP, nhất thiết phải ức chế đồng thời hệ RAA2,11,12

*Not an exhaustive list of all neprilysin substrates; the most relevant substrates for cardiovascular physiology are listed

BNP

Ang=angiotensin; ANP=atrial natriuretic

peptide; BNP=B-type natriuretic peptide;

CNP=C-type natriuretic peptide;

NEP=neprilysin; NP=natriuretic peptide;

Neprilysin có ái lực cao với ANP và CNP, và ái lực thấp với BNP

Atrial natriuretic peptide

1 Langenickel & Dole Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9

2 Averkov et al Presented at AHA Scientific Sessions, November 2010;

Von Lueder et al Circ Heart Fail 2013;6:594–605; 4 Solomon et al Lancet 2012;380:1387–95

 Neprilysin có ái lực cao với cả ANP lẫn CNP1,3

 Ức chế neprilysin làm tăng các tác dụng của ANP và CNP,1 dẫn đến:

– ↓ trương lực giao cảm

– ↓ tiền tải tim

– ↑ trữ máu ở tĩnh mạch

ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide;

CNP=C-type natriuretic peptide; HFrEF=heart failure with reduced ejection

fraction; NT-proBNP=N-terminal pro B-type natriuretic peptide;

H2N

H2N

LCZ696: thuốc đầu tiên trong nhóm ARNI (Angiotensin receptor neprilysin inhibitor)

 LCZ696 là một thuốc mới vừa có tác dụng ức chế

neprilysin vừa có tác dụng chẹn thụ thể AT11–3

 LCZ696 là một phức hợp muối gồm hai nửa (với

tỉ lệ mol 1:1) đều có hoạt tính:2,3

– sacubitril (AHU377) – một tiền chất; được

chuyển hóa tiếp thành chất ức chế neprilysin

Hệ RAA

LCZ696 vừa ức chế NEP (qua LBQ657)

Levin et al N Engl J Med 1998;339:321–8;

Nathisuwan & Talbert Pharmacotherapy 2002;22:27–42;

Schrier & Abraham N Engl J Med 2009;341:577–85;

Langenickel & Dole Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9;

Feng et al Tetrahedron Letters 2012;53:275–6

*Neprilysin substrates listed in order of relative affinity for NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I,

adrenomedullin, substance P, bradykinin, endothelin-1, BNP

Ang=angiotensin; ANP=atrial natriuretic peptide; AT 1 =angiotensin II type 1; BNP=B-type

natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide; NEP=neprilysin; RAAS=renin

O HO O

Valsartan

N NH N N

N O OH O

• Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá liệu LCZ696 có hiệu quả cao hơn

enalapril trong giảm tử vong do nguyên nhân tim mạch/nhập viện vì suy tim ở bệnh nhân suy tim tâm thu mạn hay không

N Engl J Med 2014;371:993-1004

Randomization

n=8442

PARADIGM-HF: Thiết kế nghiên cứu

*Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) for 1–2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for

McMurray et al Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73; McMurray et al Eur J Heart Fail 2014;16:817–25;

McMurray, et al N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077

2 Weeks 1–2 Weeks 2–4 Weeks

Single-blind active

run-in period

Double-blind Treatment period

On top of standard HFrEF therapy (excluding ACEIs and ARBs)

Median of 27 months’ follow-up

PARADIGM-HF: Tiêu chuẩn chọn bệnh

McMurray et al Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73

 Suy tim mạn NYHA II–IV với EF ≤40%*

 Tăng BNP (hoặc NT-proBNP) như sau:

• ≥150 (hoặc ≥600 pg/mL), hoặc

• ≥100 (hoặc ≥400 pg/mL) và nhập viện vì suy tim tâm thu trong 12 tháng trước

 ≥4 tuần ổn định với điều trị bằng một thuốc ƯCMC hoặc chẹn thụ thể angiotensin#,

và một thuốc chẹn β

 Thuốc đối kháng aldosterone phải được xem xét dùng cho tất cả bệnh nhân (điều trị với một liều ổn định ≥4 tuần, nếu có dùng)

*Mức EF sau đó đã được giảm xuống ≤35% theo một điều chỉnh trong qui trình chọn bệnh

# Liều tương ứng với enalapril ≥10 mg/ngày

PARADIGM-HF: Tiêu chuẩn loại trừ

McMurray et al Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73

 Tiền sử phù mạch

 eGFR <30 mL/min/1.73 m2 lúc tầm soát, chấm dứt run-in enalapril hoặc phân ngẫu nhiên, hoặc giảm >35% eGFR giữa thời điểm tầm soát và chấm dứt run-in enalapril hoặc giữa thời điểm tầm soát và phân ngẫu nhiên

 K/huyết thanh >5.2 mmol/L lúc tầm soát HOẶC >5.4 mmol/L lúc chấm dứt run-in enalapril hoặc lúc chấm dứt run-in LCZ696

 Buộc phải điều trị bằng cả ƯCMC lẫn chẹn thụ thể angiotensin

 Tụt HA có triệu chứng, HATT <100 mmHg lúc tầm soát, HOẶC HATT <95 mmHg lúc

chấm dứt run-in enalapril hoặc lúc phân ngẫu nhiên

 Hiện đang suy tim cấp mất bù

 Tiền sử bệnh phổi nặng

 Hội chứng mạch vành cấp, đột quị, TIA, phẫu thuật tim mạch lớn, can thiệp mạch vành hoặc mạch cảnh qua da trong vòng 3 tháng trước

PARADIGM-HF: Các tiêu chí đánh giá

• TCĐG chính: chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim

• TCĐG tính an toàn: các biến cố ngoại ý nặng, tăng K/máu, tụt

HA có triệu chứng, tăng creatinine/huyết thanh, phù mạch

PARADIGM-HF: Tóm tắt các đặc điểm ban đầu

*mean ± standard deviation, unless stated McMurray, et al N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077

Các TCĐG tính an toàn

McMurray, et al N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077

• Fewer patients in the LCZ696 group than in the enalapril group stopped their study medication because of an AE (10.7 vs 12.3%, p=0.03)

Angioedema (adjudicated by a blinded expert committee)

TÓM TẮT

• Ở bệnh nhân suy tim tâm thu mạn, thuốc ƯCMC (chẹn thụ thể angiotensin), thuốc chẹn  và thuốc kháng aldosterone vẫn là

nền tảng của điều trị nội khoa bằng thuốc

• + ivabradine: Bệnh nhân vẫn còn triệu chứng, EF ≤ 35%, nhịp xoang và TST ≥ 70/phút

• + lợi tiểu nếu có biểu hiện sung huyết (phổi hoặc hệ thống)

• Sacubitril/valsartan thay thế ƯCMC nếu bệnh nhân dung nạp ƯCMC và vẫn còn triệu chứng dù đã dùng ƯCMC đủ liều