CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS C

THÁCH THỨC !– Phác đồ tiếp cận cho toàn bộ genotype – Điều trị cho bn xơ gan, bệnh thận mạn – Quản lý, theo dõi sau điều trị – Điều trị lại sau thất bại với DAA – Dự phòng tái hoạt hóa H

TẦN SUẤT NHIỄM HCV- 2015

WHO, HCV guideline 4-2016

PHÂN BỐ KIỂU GEN

WHO, HCV guideline 2016

DIỄN BIẾN TỰ NHIÊN

5

Pre-Submission Briefing Meeting | July 2014 | Company Confidential © 2014 AbbVie

1 O’Leary 2008; 2 Perz 2006; 3 White 2008

• Các nghiên cứu về ĐT đã có các bước tiến lớn, nhất là sự ra đời của các thuốc kháng HCV trực tiếp (DAA)

Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting,

April 27-28, 2011, Silver Spring, MD

2011

Standard IFN

ĐIỀU TRỊ HCV QUA CÁC GIAI ĐOẠN

2014/5 90-98

PegIFN/ RBV/

DAA

Or DAA+RBV

THÁCH THỨC !

– Phác đồ tiếp cận cho toàn bộ genotype

– Điều trị cho bn xơ gan, bệnh thận mạn

– Quản lý, theo dõi sau điều trị

– Điều trị lại sau thất bại với DAA

– Dự phòng tái hoạt hóa HBV sau DAA

– Dự phòng kháng thuốc

– Khả năng tiếp cận điều trị

– Hiệu quả thực sự của các thuốc generic!!!

→ đòi hỏi tiếp tục nghiên cứu & cập nhật thường xuyên về điều trị VGC!

CÁC NỘI DUNG CHÍNH

1 Mục tiêu điều trị

2 Chỉ định điều trị

3 Đánh giá trước, trong và sau điều trị

4 Phương tiện điều trị

5 Tóm tắt hướng dẫn của WHO-2016

6 Một số điều trị mới

1 Mục tiêu và điểm kết của

điều trị

• Mục tiêu điều trị : tiệt trừ nhiễm HCV, hạn chế nguy

cơ xơ gan, ung thư gan

• Điểm kết của điều trị : đáp ứng virus bền vững (SVR)

• Khi đạt được SVR, khả năng tiệt trừ HCV lên đến 99%

SVR-12 = HCV RNA <25 IU/ml 12 tuần sau

khi ngưng điều trị

Gastroenterology 2010 139, 1593-1601DOI: (10.1053/j.gastro.2010.07.009)

A Sustained Virologic Response Is Durable in Patients With Chronic Hepatitis C Treated

With Peginterferon Alfa-2a and Ribavirin

Mark G Swain, Gastroenterology , 2010

Gastroenterology 2010 139, 1593-1601DOI: (10.1053/j.gastro.2010.07.009)

A Sustained Virologic Response Is Durable in Patients With Chronic Hepatitis C Treated

With Peginterferon Alfa-2a and Ribavirin

Mark G Swain, Gastroenterology , 2010

SVR # CURE !!!

Ý NGHĨA LÂM SÀNG CỦA SVR?

• Cải thiện chức năng gan & men gan (*)

• 39% to 73%: cải thiện xơ hóa gan (*)

• Xơ gan thoái triển trên 50% bn (**)

• Tăng áp cửa, cường lách: cải thiện (***)

• Giảm >70% HCC nguy cơ ung thư gan (***)

(*)Poynard 2002, (**)Veldt 2007, (***)Van der Meer, 2012; (****): Morgan 2013.

Improved clinical outcomes [1,2]

1 Smith-Palmer J, et al BMC Infect Dis 2015;15:19.

2 Negro F, et al Gastroenterology 2015;149:1345-1360.

3 George SL, et al Hepatology 2009;49:729-738.

Decreased transmission [1]

2 CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

WHO 2016

• bệnh gan tiến triển (F3–F4)

• Có các yt nguy cơ thúc đẩy xơ hóa gan nhanh:

- đồng nhiễm HIV hoặc HBV

- nghiện rượu nặng

– Hội chứng chuyển hóa

– biểu hiện ngoài gan…

AASLD- IDSA 2016

• Treatment is recommended for all patients with chronic HCV infection, except those with

short life expectancies that cannot be

remediated by treating HCV, by transplantation,

or by other directed therapy

• Patients with short life expectancies owing to liver disease should be

managed in consultation with an expert

HCV CURE ASSOCIATED WITH IMPROVED 15-YR

SURVIVAL IN PTS WITH F0/F1 DISEASE

• Single-center cohort of consecutive pts since 1992 (N = 1381)

• Progression to F3/F4 was observed in 15.3% of F0/F1 pts with available liver biopsy (n = 157)

Jézéquel C, et al EASL 2015 Abstract P0709.

3 ĐÁNH GIÁ TRƯỚC ĐIỀU TRỊ

• Định lượng HCV RNA , ngưỡng phát hiện ≤ 15 IU/ml; lý tưởng là Real-time PCR

• Đánh giá bệnh lý gan trước khi điều trị

- SGOT, SGPT

- SA bụng

- Tiểu cầu

- Child- Pugh

3 Đánh giá trước điều trị (tt)

- Đánh giá xơ hóa gan:

• Đồng nhiễm: HBsAg, anti HIV

3 Đánh giá trước điều trị (tt)

Tiên đoán đáp ứng điều trị

Các yếu tố quan trọng nhất :

• Kiểu gen HCV

• Giai đoạn xơ hóa gan

• Tiền sử điều trị hay chưa ĐT

• Bệnh thận đi kèm…

• IL 28 B (?)

CCĐ MỘT SỐ DAA

CCĐ RIBAVIRINE

THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

TỶ LỆ NGƯNG ĐT DO TD PHỤ

KHÔNG QUÊN THEO DÕI SAU

4 HIỆU QUẢ CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY

• INTERFERON- FREE REGIMENS

• DAA:

HCV LIFECYCLE & DAA TARGETS

Adapted from Manns MP, et al Nat Rev Drug Discov 2007;6:991-1000

Receptor binding

and endocytosis

Fusion and uncoating

Transport and release

Membranous web

ER lumen

LD

LD

ER lumen LD

NS3/4

protease

inhibitors

NS5B polymerase inhibitors

*Role in HCV lifecycle not well defined

NS5A* inhibitors

HIỆU QUẢ MỘT SỐ PĐ LÊN GENOTYPE 1 CHƯA ĐT

HIỆU QUẢ TRÊN HCV G1 ĐÃ

ĐIỀU TRỊ TRƯỚC ĐÓ

0 20 40 60 80 100

Feld JJ, et al N Engl J Med 2014;370:1594-1603 Afdhal N, et al N Engl J Med 2014; 2014 Apr 12

Poordad F, et al EASL 2014 Abstract O163

2015 /2016 : Genotype 1 : điều trị lần đầu:

nhóm không xơ gan và nhóm xơ gan

ABT 450/rtv + ombitasvir + dasabuvir+RBV

X 12 wks

0 20 40 60 80 100

2015 /2016: G1, ĐÃ TỪNG ĐIỀU TRỊ:

ABT 450/rtv + ombitasvir + dasabuvir+RBV

X 12 -24 wks

Afdhal N, et al N Engl J Med 2014; 2014 Apr 12 [Epub ahead of print]

Zeuzem S, et al N Engl J Med 2014;370:1604-1614.

0 20 40 60 80 100

Poordad F, et al N Engl J Med 2011;364:1195-1206

Jacobson IM, et al N Engl J Med 2011;364:2405-2416

GENOTYPE 2 VÀ 3, ĐIỀU TRỊ LẦN ĐẦU

Geno 2 SOF+RBV

X 12 wks

92-94%

Geno 3 SOF+RBV

X 24 wks

Gane E, et al J Hepatol 2013;58(suppl 1):S3 Abstract 5 Lawitz E, et al N Engl J Med 2013;368:1878-1887.

LDV/SOF+ RBV Ở BN HCV CÓ XƠ GAN

Error bars represent 90% confidence intervals.

LDV/SOF + RBV 12 Weeks LDV/SOF + RBV 24 Weeks

Tỷ lệ SVR tương tự ở tuần 12 hoặc 24 của LDV/SOF + RBV

Flamm, AASLD, 2014, Oral #239

Ascites Hepatic Encephalopathy Patients, n

SOF + RBV n=25 Observation n=25 SOF + RBV n=25 Observation n=25

hiệu quả cho tất cả genotype !

HCV KIỂU GEN 1 & 6 / BN ĐÃ ĐIỀU TRỊ PEG-INF+ RBV

35 35

37 37

35 38

39 39

61 67

58 64

62 66

62 62

* Per-protocol population excluded 12 patients [Lost to follow up (2 patients), Withdrew consent (2 patients), No

documentation for prior treatment failure classification (2 patients), Prohibited prior medical condition - ascites (1

patient), Non-medication-related non-compliance with study drug (1 patient), Illegal drug user (1 patient),

Prohibited medication (1 patient), Non-compliance due to adverse event (1 patient), Death (1 patient]

95% Confidence Intervals by the Clopper-Pearson (exact) method

SVR12- SVR12 – GRAZOPREVIR/ELBASVIR- XƠ GAN

12 weeks 12 weeks 16/18 weeks

Chưa từng điều trị Thất bại với điều trị

48 /54

74 /81

46 /49

49 /49

*Death (coronary artery disease)

SVR12: NHÓM CKD

0

50 25

75 100

MFAS = primary efficacy analysis; FAS was a secondary analysis

*Noncirrhotic, interferon-intolerant patient with HCV GT1b infection relapsed at FW12

†lost to follow-up (n=2), n=1 each for death, non-compliance, withdrawal by subject, and withdrawal by

physician (due to violent behavior)

ẢNH HƯỞNG CỦA KHÁNG THUỐC

LÊN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

HCV-TARGET: TÁC ĐỘNG CỦA BIẾN CHỦNG RAV LÊN LDV/SOF & SMV + SOF

• Multicenter, prospective, observational cohort study

• GT1 HCV, LDV/SOF or SMV + SOF, each ± RBV

– Sequencing for RAVs with NGS using 10% threshold

– N = 492 in RAV prevalence analysis; n = 472 in efficacy analysis

• Overall prevalence of BL RAVs: NS3: 45%; NS5A: 13%;

NS5B: 8%; ≥ 2 classes: 10%

– NS3 RAVs more frequent in GT1a vs GT1b

– NS5A and NS5B RAVs more frequent in GT1b vs GT1a

Wang GP, et al EASL 2016 Abstract PS102

HCV-TARGET: LDV/SOF Efficacy Analysis by Baseline RAVs

 LDV/SOF:

- LDV RAVs (aa28, 30, 31, 58, 93) associated with

nonsignificant 1% to 7% SVR12 rate differences across

pt subgroups

with significant decrease in SVR12 rate to

LDV/SOF: 96% vs 75% (P = 046)

Wang GP, et al EASL 2016 Abstract PS102

Resistance-Based HCV Retreatment After

DAA Regimen Failure

Slide credit: clinicaloptions.com

Vermehren J, et al EASL 2016 Abstract PS103

Previous DAA Regimen Failure Retreatment Regimen SVR12

GT1: SMV + SOF ± RBV NS5A inhibitor–containing regimen 91%

6 TÓM TẮT CÁC KHUYẾN CÁO-2016

Bn HCV genotype 1 không hoặc có xơ gan:

HCV- G3

Bn HCV genotype 3 có hoặc không xơ gan :

1.Daclatasvir/sofosbuvir

Bn HCV genotype 3 có xơ gan:

 PD Thay thế G3 có xơ gan:

4 Sofosbuvir + pegylated interferon/ribavirin

AASLD & EASL 2015

• Điều trị có thể rút ngắn 8 tuần:

– điều trị lần đầu

– không xơ gan

– HCV RNA<6×103 (6.8 log) IU/mL

• Thời gian điều trị nên rút ngắn một cách thận trọng

• Nếu tiểu cầu <75 x 103/μL: phải điều trị 24 L: phải điều trị 24 tuần & cần có ribavirin

AASLD 2016 Guidance on HBV Reactivation in

Pts Receiving HCV DAA Therapy

• All pts starting HCV DAA therapy should be assessed for HBV

infection (HBsAg, anti-HBs, and anti-HBc testing)

– If HBsAg+, assess HBV DNA prior to, during, and immediately after HCV DAA therapy

• For active HBV infection: initiate HBV therapy before or simultaneously with HCV DAA therapy

• For low or undetectable HBV DNA : monitor for HBV reactivation during HCV DAA therapy

AASLD/IDSA HCV Guidelines September 2016.

VGC TRẺ EM

 DAA Không được sử dụng ở trẻ em

 Đến 2016: Duy nhất pegylated interferon/ribavirin được khuyến cáo cho trẻ trên 2 tuổi

April 7, 2017/FDA News Release

• FDA approves two hepatitis C drugs for

pediatric patients

• The U.S Food and Drug Administration

approved supplemental applications for

Sovaldi (sofosbuvir) and Harvoni (ledipasvir

and sofosbuvir) to treat hepatitis C virus (HCV)

in children ages 12 to 17

7 MỘT SỐ ĐIỀU TRỊ MỚI

• PAN- GENOTYPE

• SHORTER DURATION

• RETREATMENT

7.1 MỘT THUỐC CHO MỌI KIỂU GEN !

ASTRAL-1, -2, -3, -4 Trials: Sofosbuvir/

12 wks

All pts followed for SVR12, primary endpoint

Sofosbuvir + RBV (n = 275)

Sofosbuvir/Velpatasvir (n = 90) Sofosbuvir/Velpatasvir + RBV (n = 87)

1 Feld JJ, et al AASLD 2015 Abstract LB-2 2 Sulkowski MS, et al AASLD 2015

Abstract 205 3 Mangia A, et al AASLD 2015 Abstract 249 4 Charlton MR, et al

AASLD 2015 Abstract LB-13.

Sofosbuvir/velpatasvir 400/100 mg QD

ASTRAL-1: SVR12 With Sofosbuvir/ Velpatasvir

in GT1, 2, 4, 5, 6 HCV

• Double-blind, placebo-controlled trial

– All pts with GT5 HCV allocated to active Tx because few pts in this group (n = 35)

– Key baseline characteristics: cirrhosis 19%; Tx exp’d 32%; BL NS5A RAVs 42%

• No impact of cirrhosis, Tx experience, BL NS5A RAVs on SVR rates

Feld JJ, et al AASLD 2015 Abstract LB-2 Feld JJ, et al N Engl J

Med 2015;[Epub ahead of print] Reproduced with permission.

ASTRAL-3 Open-Label Trial: SVR12, Safety With

Sofosbuvir/Velpatasvir in GT3 HCV

• SVR12 rate numerically lower with vs without BL NS5A RAVs (88% vs 97%)

• Safety profile similar to ASTRAL-1

Mangia A, et al AASLD 2015 Abstract 249 Reproduced with permission.

Foster GR, et al N Engl J Med 2015;[Epub ahead of print]

Treatment History

FDA APPROVES GILEAD’S EPCLUSA® (SOFOSBUVIR/VELPATASVIR) FOR THE TREATMENT OF ALL GENOTYPES OF CHRONIC HEPATITIS C

Chronic Hepatitis C Virus Infection

single tablet regimen for the treatment of adults with genotype 1-6 chronic

hepatitis C virus (HCV) infection

patients with HCV genotype 2 and 3, without the need for ribavirin

– in patients without cirrhosis or with compensated cirrhosis (Child-Pugh A)

– in combination with ribavirin (RBV) for patients with decompensated cirrhosis (Child-Pugh B or C)

MK-3682 WITH RUZASVIR (MK-8408) CHRONIC HEPATITIS C GENOTYPE 1, 2, 3, 4, 5, 6

• MK-3682 450 mg + Ruzasvir 60 mg

• 12 tuần

• Đang nghiên cứu

ADDING VOXILAPREVIR TO SOFOSBUVIR/VELPATASVIR FOR 8

WEEKS: EFFECTIVE FOR HCV GENOTYPE 3: AASLD-2016

efficacy to sofosbuvir/velpatasvir alone for 12 weeks in the treatment of patients with hepatitis C virus (HCV) genotype 3 and cirrhosis

For the phase 3 POLARIS-3 trial, the researchers investigated the addition of voxilaprevir 100 mg/day to sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg/day for 8 weeks compared with sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg/day alone for 12 weeks in 219 patients with genotype 3 HCV infection and cirrhosis.

The results showed that 96% of patients in each group achieved a sustained virologic response for at least 12 weeks after treatment (SVR12).

In looking at patients according to prior treatment, 96% of treatment-nạve patients in the voxilaprevir group (72/75) achieved SVR12 compared with 99% of the sofosbuvir/velpatasvir group (76/77) Among those who received prior treatment, 97% and 91% achieved SVR 12, respectively.

A Randomized Phase 3 Trial of Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir for 8 Weeks and Sofosbuvir/Velpatasvir for 12 Weeks for Patients With Genotype 3 HCV Infection and Cirrhosis: The POLARIS-3 Study]

7.2 EVEN SHORTER DURATION !

CURE HEPATITIS C AFTER ONLY 4 WEEKS OF TREATMENT?

• RG-101: newly developed therapy , injection ; targets the microRNA in

the liver that is essential for hepatitis C virus to continue to replicate.

• SVR 12: 100% Group 1, 96% in Group 2, and 92% in Group 3

• After 24 weeks, 29 patients were available for follow-up:

– 100% in Group 1,

– 80% in Group 2,

– 89% in Group 3 were free of hepatitis C virus.

Dec 8, 2016 : GILEAD SUBMITS FDA : INVESTIGATIONAL SINGLE TABLET SOFOSBUVIR/VELPATASVIR/VOXILAPREVIR

• If Approved, SOF/VEL/VOX Would Be the First

Once-Daily Single Tablet Regimen Available as a Salvage Therapy for Patients Infected with HCV Genotype 1-

HCV New Drug Research, 2016

7.3 RETREATMENT

KẾT LUẬN

1 Điều trị viêm gan C đã có các bước tiến vượt bậc trong thời

gian qua

2 Các phác đồ uống với các DAA, không có interferon và không

có ribavirine: khả thi, hiệu quả, dung nạp tốt…

3 Các phác đồ hiện có hiệu quả tốt trên các nhóm bn chưa điều

trị/đã thất bại điều trị, có/ko có xơ gan, có bệnh thận mạn…

4 Cần có chiến lược điều trị, theo dõi hợp lý trước, trong và

ngay cả sau điều trị.

5 Các NC điều trị mới theo 3 hướng: điều trị cho tất cả

genotpye, thời gian ngắn hơn, điều trị lại: rất triển vọng!