BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI

Theo WHO, tần suất mới mắc ở nhữngnước phát triển Mỹ, Đức 1.5/100000 dân mỗi năm thấp hơn nhiều so với những nướcđang phát triển Châu Phi, Châu Á, Trung Mỹ và Nam Mỹ 150/100000 dân mỗi n

BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI

BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI A

Dịch tễ học

Viêm gan siêu vi A (VGSV A) xảy ra trên toàn thế giới dưới dạng dịch đơn lẻ hoặcnhững đợt dịch bùng phát Tần suất mắc bệnh cao ở những vùng có điều hiện kinh tế xãhội kém, những nơi có điều kiện vệ sinh kém Theo WHO, tần suất mới mắc ở nhữngnước phát triển (Mỹ, Đức) 1.5/100000 dân mỗi năm thấp hơn nhiều so với những nướcđang phát triển (Châu Phi, Châu Á, Trung Mỹ và Nam Mỹ) 150/100000 dân mỗi năm.Những đợt dịch bùng phát thường xảy ra ở những vùng dịch tễ bệnh lưu hành thấp, điềunày liên quan đến miễn dịch trong cộng đồng Cũng ghi nhận dịch xảy ra theo chu kỳ mỗi

10 – 15 năm ở những vùng dịch tễ bệnh lưu hành trung bình (như Mỹ)

Đường lây truyền

VGSV A thường lây truyền chủ yếu qua đường phân miệng Virút gây bệnh VGSV A(HAV) được thải qua phân với số lượng lớn (108 virion/ml) trong 3 đến 10 ngày trước khibệnh khởi phát và kéo dài 1 đến 2 tuần sau khi biểu hiện vàng da Đặc biệt ở những đốitượng là trẻ em và người suy giảm miễn dịch, thời gian HAV được thải qua phân kéo dàihơn, có khi tới 4 đến 5 tháng sau nhiễm Những người không bệnh sẽ bị nhiễm HAV khitiếp xúc trực tiếp với người bệnh, hoặc khi tiếp xúc với thực phẩm và nguồn nước bịnhiễm HAV, hoặc ở những đối tượng quan hệ tình dục qua đường hậu môn

Những đối tượng có nguy cơ cao nhiễm HAV bao gồm (1) bệnh tâm thần kinh, (2) tạitrung tâm chăm sóc sức khoẻ thường xuyên, (3) trong quân đội, (4) đồng tính luyến áinam (quan hệ tình dục qua đường hậu môn)

VGSV A hiếm khi lây truyền qua đường máu (thuốc tiêm mạch, sản phẩm máu) vì thờigia HAV lưu hành trong máu rất ngắn trong giai đoạn nhiễm cấp tính VGSV A khôngđược ghi nhận lây truyền qua các dịch tiết khác như nước bọt, tinh dịch, nước tiểu

VGSV A không lây truyền từ mẹ sang con

Cấu trúc HAV

HAV được xác định vào năm 1973 với kích thước 27 nm, chuỗi đơn RNA (+), không có

vỏ bọc, thuộc chủng Heparnavirus, họ Picornaviridiae

HAV chỉ có 1 kiểu huyết thanh và ít nhất 7 kiểu gen được phân lập (ở người)

Bộ gen HAV có kích thước 7.5 Kb, chứa 7474 nucleotide gồm 3 phần : Vùng không dịch

mã 5’ , vùng mã hóa (6681 nucleotide) và vùng không dịch mã 3’ Vùng mã hoá quy định

11 protein (4 protein cấu trúc và 7 protein không cấu trúc)

UTR (untranslated region) : vùng không dịch mã

Vùng mã hoá được chia thành 3 phần P1, P2 và P3 Trong đó P1 mã hóa cho protein cấutrúc (1A đến 1D), P2 và P3 mã hóa cho protein không cấu trúc (2A đến 2C và 3A đến3D) Vùng không dịch mã 5’ có vị trí gắn với ribosom để khởi đầu cho quá trình tổng hợpprotein từ đơn vị mã AUG Chức năng của protein 2A, 2B và 3B không rõ Protein 3B cómối liên quan chặt với đầu tận 5’, như là đoạn mồi cho quá trình nhân đôi của HAV.Protein 3C có thể là serine proteinase phân cắt polyprotein Protein 3D là RNApolymerase

HAV không gây bệnh cho tế bào, không gây huỷ tế bào cấy virút và không ảnh hưởngđến tổng hợp RNA của ký chủ Tổn thương gan do HAV thông qua đáp ứng miễn dịch tếbào của cơ thể đối với tế bào gan nhiễm HAV Giả thiết rằng tế bào T gây độc (CD8+)nhận diện phức hợp kháng nguyên HAV với kháng nguyên phù hợp mô ở bề mặt tế bàogan và gây phá huỷ tế bào gan nhiễm HAV

Diễn tiến lâm sàng

2

Biểu hiện lâm sàng rất thay đổi từ không có triệu chứng đến biểu hiện ứ mật hoặc thậmchí là suy gan cấp Ở trẻ em, hầu hết nhiễm HAV không triệu chứng lâm sàng, trong khi

ở người lớn 70% biểu hiện lâm sàng Nhiễm HAV có triệu chứng nhưng không biểu hiệnvàng da thường gặp hơn có vàng da (30%)

Thời kỳ ủ bệnh trung bình 30 ngày (từ 15 đến 49 ngày) Dấu hiệu tiền triệu không đặchiệu, bao gồm : mệt mỏi, khó chịu, buồn nôn, nôn, chán ăn, sốt, cảm giác nặng hạ sườnphải Sau giai đoạn này là giai đoạn vàng da kéo dài khoảng 1 tuần với nước tiểu sậmmàu, phân bạc màu, vàng da và thường kèm theo ngứa Dấu hiệu tiền triệu thường giảmkhi xuất hiện vàng da Tiếp đến là giai đoạn hồi phục Sự giảm và bình thường hoá ALT

và AST xảy ra nhanh hơn so với Bilirubin huyết thanh

Dạng 2 pha (hoặc tái phát) của VGSV A gặp trong 6 – 10% trường hợp Giai đoạn đầukéo dài 3 đến 5 tuần và theo sau là giai đoạn hồi phục kéo dài 4 đến 5 tuần Giai đoạn táiphát có thể lầm lẫn với giai đoạn đầu của VGSV cấp Bệnh có thể kéo dài từ 16 đến 40tuần sau khởi phát Anti HAV – IgM có thể dương tính trong suốt giai đoạn này

HAV có thể gây suy gan cấp (1 – 2 %) và thường xảy ra hơn ở những đối tượng có bệnhgan mạn tính do HCV và HBV, hoặc ở người lớn tuổi, suy dinh dưỡng, suy giảm miễndịch

Nhiễm HAV cũng được ghi nhận là yếu tố kích hoạt viêm gan tự miễn

HAV không gây tình trạng nhiễm mạn tính

Nhìn chung tỉ lệ tử vong do VGSV A thấp, gia tăng theo tuổi (Dưới 15 tuổi là 0.1%, 15đến 39 tuổi là 0.4% và trên 40 tuổi là 1.1%)

Lâm sàng

Thường là không có triệu chứng

Có thể ghi nhận vàng da (70%), gan to (80%), lách to, hồng ban chóng phai hoặc hạch cổ

và những vùng khác

Những biểu hiện ngoài gan có thể gặp :

- Viêm mạch máu ở da vùng chân và mông (Sinh thiết da cho thấy sự hiện diện củaanti HAV – IgM và thành phần bổ thể ở thành mạch máu)

- Viêm khớp có thể đi kèm với tăng cryoglobulin

- Thần kinh : viêm tủy cắt ngang, viêm thần kinh thị, viêm đa dây thần kinh

- Huyết học : giảm tiểu cầu, thiếu máu bất sản, giảm sinh hồng cầu

Cận lâm sàng

AST và ALT thường tăng cao > 1000 UI/L (ALT thường tăng cao hơn AST), liên quanđến tổn thương tế bào gan, nhưng không có ý nghĩa tiên lượng

Bilirubin huyết thanh tăng (thường > 10 mg%) Đỉnh của nồng độ bilirubin xuất hiện sauđỉnh của AST và ALT.

Alkaline phosphatase tăng liên quan đến tổn thương biểu mô đường mật, có thể tăng 2 –

3 lần trên giới hạn bình thường Tuy nhiên trong nhiều trường hợp thường không tăng.Bất thường khác : tăng các chất phản ứng viêm, VS tăng và tăng nồng độ Ig

Chẩn đoán xác định : dựa vào anti HAV – IgM

Anti HAV – IgM hiện diện 99% ở bệnh nhân giai đoạn biểu hiện lâm sàng Nồng độ antiHAV – IgM đạt đỉnh vào tháng thứ 2 sau nhiễm và giảm dần rồi mất hẳn sau 6 đến 12tháng Đôi khi nồng độ anti HAV – IgM tồn tại lâu hơn và có thể được phát hiện ở nhữngngười không triệu chứng Điều này không có nghĩa là đang trong giai đoạn nhiễm HAVcấp mà có thể là hậu quả của tình trạng tiếp xúc trước đó với HAV không biểu hiện triệuchứng

Anti HAV – IgG (+) trong trường hợp tiền sử có nhiễm HAV

HAV – RNA có thể được phát hiện trong huyết thanh và trong phân ở giai đoạn ủ bệnh.Xét nghiệm này không dùng cho chẩn đoán mà cho mục đích nghiên cứu

Điều trị

VGSV A thường tự giới hạn và không để lại di chứng Do vậy việc điều trị nâng đỡ làchủ yếu Trong vòng 3 tháng, 85% trường hợp phục hồi hoàn toàn, và sau 6 tháng hầu hếtcác trường hợp đều hồi phục

4

Nghỉ ngơi tại giường, hạn chế vận động thể lực hoặc tiết chế không đem lại lợi ích,nhưng việc ngưng rượu bia là cần thiết Corticosteroid không đem lại hiệu quả và khôngnên sử dụng.

Những trường hợp suy gan cấp (tồn thương hệ thống, bệnh não gan) cần chuyển đếntrung tâm có khả năng ghép gan

Phản ứng phản vệ được ghi nhận sau khi sử dụng lập lại nhiều lần

An toàn trong thai kỳ và giai đoạn cho con bú Có thể sử dụng chung với những vắc-xinbất hoạt, vắc-xin ngừa bại liệt và sốt vàng Và nên dùng cách vắc-xin giảm động lựckhoảng 2 tuần

Khả năng bảo vệ của vắc-xin có thể kéo dài ít nhất 10 năm

Mức độ an toàn chưa được đánh giá trong thai kỳ

BỆNH VIÊM GAN SIÊU VI B

Dịch tễ học

Nhiễm virút gây bệnh VGSV B (HBV) là một trong những bệnh nhiễm lan rộng toàn thếgiới Tỉ lệ lưu hành của HBV thay đổi từ 0.1% đến 20% Vùng dịch tễ bệnh lưu hành thấp(0.1 – 2%) như Tây Âu, Mỹ, Canada, Australia và New Zealand Vùng dịch tễ bệnh lưuhành trung bình (3 – 5%) như vùng Địa Trung Hải, Nhật, Trung Á, Trung Đông và Nam

Mỹ Vùng dịch tễ bệnh lưu hành cao (10 – 20%) như Đông Nam Á, Trung Quốc và vùngSaharan Sự khác biệt này liên quan đến sự khác biệt độ tuổi nhiễm HBV Tỉ lệ nhiễmHBV chuyển từ thể cấp tính sang mạn tính giảm dần theo tuổi Tỉ lệ nhiễm HBV mạntính chiếm 90% nếu nhiễm HBV trong giai đoạn chu sinh và < 5% nếu nhiễm HBV ởgiai đoạn trưởng thành

Đường lây truyền

HBV lây truyền qua : (1) Quan hệ tình dục, (2) tiêm chích, (3) giai đoạn chu sinh, (4) tiếpxúc vùng da niêm bị tổn thương, (5) truyền máu, (6) ghép cơ quan, (7) tiếp xúc nhân viên

y tế và bệnh nhân

Tùy theo phân bố địa lý mà HBV lây truyền theo những đường ưu tiên khác nhau Chẳnghạn như ở những vùng dịch tễ bệnh lưu hành thấp, HBV lây truyền chủ yếu qua quan hệtình dục không an toàn và qua đường tiêm chích Còn đối với những vùng dịch tễ bệnhlưu hành cao, HBV lây truyền chủ yếu từ mẹ sang con (giai đoạn chu sinh), đặc biệt đốivới những phụ nữ mang thai có HBeAg (+) thì khả năng lây nhiễm cho con là 90% Và ởnhững vùng dịch tễ bệnh lưu hành trung bình, HBV lây truyền chủ yếu qua tiếp xúc daniêm bị tổn thương (đặc biệt ở những trẻ nhỏ)

Cấu trúc HBV

6From Murray et al., Medical Microbiology 5 th edition, 2005,

Chapter 66, published by Mosby Philadelphia,,

Họ Hepadnaviridae có 2 chủng : (1) Orthohepadnaviruses gây bệnh cho động vật có vú

và (2) Avihepadnaviruses gây bệnh cho chim HBV thuộc chủng orthohepadnavirus.HBV có 8 kiểu gen được ký hiệu A – H với sự khác biệt trong mỗi kiểu gen là 8 – 17 %cặp base

Cấu trúc HBV hoàn chỉnh (tiểu phân Dane) dạng hình cầu, kích thước 42 nm, cấu trúc vỏkép bao gồm lớp vỏ lipid chứa HBsAg bao quanh nucleocapsid Nucleocapsid bao gồm

bộ gen HBV và protein lõi, có đường kính khoảng 28 nm

Kích thước bộ gen HBV khoảng 3.3 kbp, thay đổi ít nhiều tùy từng kiểu gen Cấu trúcDNA dạng vòng không hoàn toàn gồm 2 chuỗi (-) và (+) có chiều dài khác nhau, trong đóchuỗi (+) có kích thước khoảng 2/3 chuỗi (-) Chuỗi (-) mang toàn bộ gen đặc trưng choHBV

Bộ gen HBV chứa 4 khung đọc mở, tất cả đều được mã hoá trên chuỗi (-) Những khungđọc mở này qui định cho 4 gen của HBV bao gồm gen S, gen C, gen P và gen X Các gennày không hoàn toàn tách biệt nhau mà có sự trùng lắp 1 phần Gen S gồm 3 vùng : pre-S1, pre-S2 và S, mã hóa cho protein bề mặt HBsAg Gen C gồm 2 vùng : precore vàcore Ngoài ra, trên DNA của HBV còn chứa những yếu tố cần cho sự nhân đôi của HBVnhư DR1và DR2; yếu tố 5E, 3E và M tạo cấu trúc vòng; yếu tố tăng cường phiên mã Enh

I và Enh II; 4 gen khởi đầu (promoter); NRE (negative regulatory element) và GRE(glucocorticoid-responsive element)

HBV polymerase liên kết đồng hóa trị với chuỗi (-) qua cầu nối phosphotyrosine Đây làprotein có nhiều chức năng bao gồm 4 vùng : (1) vùng terminal protein (TP) có vai trònhư là đoạn mồi cho chuỗi (-), (2) vùng spacer chưa rõ chức năng, (3) vùng reversetranscriptase (RT) cần cho tổng hợp DNA phụ thuộc RNA/DNA, (4) ribonuclease

8

(RNaseH) vai trò thoái giáng thể lai DNA/RNA Vùng RT là mục tiêu cho điều trị khángvirút Vì sự khác nhau về chiều dài của khung đọc mở RT giữa các kiểu gen khác nhau,nên việc định danh các biến thể HBV kháng thuốc được đặt ra.

Protein bề mặt (HBsAg) gồm 3 loại tùy theo kích thước : (1) Small-HBs (SHBs) được mãhóa bởi vùng S, (2) Middle-HBs (MHBs) được mã hóa bởi vùng pre-2 và S, (3) Large-HBs (LHBs) được mã hóa bởi vùng pre-1, pre-2 và S

Protein lõi (HBcAg) được mã hoá bởi vùng core Protein hòa tan (HBeAg) được mã hóabởi vùng pre-core và core

Chu trình nhân đôi của HBV

HBV đến gắn trên màng tế bào kí chủ nhờ vào chuỗi protein của vùng pre-S Sự vậnchuyển virút vào nội bào, cũng như sự vận chuyển phần lõi vào nhân tế bào kí chủ cần cónhững vi ống Song song đó, quá trình phóng thích nucleocapsid vào bào tuơng chưađược hiểu rõ Tiếp đó, phần nucleocapsid trong bào tương nhanh chóng được chuyển vàotrong nhân tế bào kí chủ dưới dạng phức hợp lõi – nhân (nuclear pore complex - NPC)thông qua cổng nhập phụ thuộc α trên màng nhân tế bào Phần lõi sẽ bị giữ lại và giảiphóng bộ gen HBV vào nhân tương Các enzyme sữa chữa DNA trong nhân tế bào phâncắt liên kết đồng hoá trị giữa polymerase và chuỗi (-), đoạn RNA, sau đó đóng vòngchuỗi đơn và co lại hình thành cccDNA (covalently closed circular DNA).

cccDNA là khuôn mẫu cho phiên mã hình thành các mRNA Có 4 nhóm mRNA quantrọng được hình thành và có cùng đầu tận 3’ xác định, bao gồm (1) core và polymerase(pregenomic - pg) mRNA, (2) LHBs mRNA, (3) MHBs và SHBs mRNA và (4) XmRNA Tất cả các mRNA được ổn định và vận chuyển ra bào tương nhờ yếu tố điều hòasau phiên mã (PRE – posttranscriptional regulatory element) Các protein lõi, polymerase

và protein X được hình thành nhờ quá trình dịch mã xảy ra trong bào tương, trong khiHBeAg và HBsAg được hình thành tại lưới nội sinh chất Protein lõi cùng pregenomicRNA (pg RNA) và polymerase hình thành capsid chưa hoàn chỉnh

10

pg-RNA hình thành cấu trúc phụ ở đầu tận 5’ gọi là ε (epsilon) tương tác với vùngprimase của polymerase Khởi đầu cho quá trình tổng hợp DNA, nucleotide đầu tiên củachuỗi (-) DNA gắn với nhóm –OH của tyrosin 63 của vùng primase Sau khi gắn thêm 4nucleotide, chuỗi DNA mới sinh được chuyển đến gắn vào đầu tận 3’ của bản sao DR1trên pg-RNA Từ đó, polymerase tiếp tục kéo dài chuỗi (-) DNA đến đầu tận 5’ của pg-RNA và tạo thêm 1 đoạn khoảng 8 – 10 bazơ (redundancy – r) Cùng lúc đó RNaseHthoái giáng pg-RNA đã được phiên mã và chỉ để lại 18 bazơ của DR1 ở đầu tận 5’ pg-RNA Đoạn ngắn RNA này sẽ gắn vào DR2 trên chuỗi (-) DNA và làm mồi cho quá trìnhtổng hợp chuỗi (+) DNA Trong quá trình này, chuỗi (-) DNA sẽ co lại nhờ đoạn r.

Sau khi hoàn thành tổng hợp DNA, capsid hoàn chỉnh (có bộ gen hoàn chỉnh) sẽ kết hợpvới protein bề mặt (được tổng hợp và bài tiết thông qua bộ Golgi) tạo thành túi bài tiết.

Sự nảy chồi tại màng tế bào kí chủ và bài tiết tiểu phân Dane vào máu xảy ra khi SHBsđược tạo ra nhiều hơn LHBs

Diễn tiến lâm sàng

Toàn bộ diễn tiến lâm sàng cũng như những thay đổi về mặi sinh học của nhiễm HBV là

do sự tương tác giữa hệ thống miễn dịch cơ thể và HBV Tùy vào độ mạnh và thời điểmcủa đáp ứng miễn dịch cơ thể, tình trạng nhiễm HBV có thể biểu hiện ở dạng không triệuchứng hoặc viêm gan bùng phát hoặc có thể bệnh tự giới hạn hoặc nhiễm HBV mạn tính

Virút nhân đôi nhanh

Đáp ứng miễn dịch vừa phải

Viêm gan mạn

Xơ gan Ung thư gan Tái hoạt động

VGSV B cấp

Thời gian ủ bệnh kéo dài vài tuần đến vài tháng với nồng độ virút trong máu cao nhưngkhông có biểu hiện lâm sàng và thay đổi bất thường sinh hoá của tổn thương gan Nhưvậy trong giai đoạn này không có đáp ứng của hệ thống miễn dịch tự nhiên cơ thể đối với

sự nhân đôi của HBV Ở giai đoạn sau đó, cơ thể nhận diện virút và hình thành quá trìnhđáp ứng miễn dịch, khởi đầu là đáp ứng miễn dịch tế bào (tế bào CD8+) sau đó là hìnhthành kháng thể đối với HBV Sự loại bỏ HBV khỏi cơ thể xảy ra vài tuần trước khi khởiphát bệnh với cơ chế không gây độc tế bào thông qua tế bào T và sau đó là cơ chế gâyđộc tế bào (CD8+) đưa đến biểu hiện lâm sàng Bên cạnh đó, IFN ức chế sự trưởng thànhcủa pg-RNA thành cccDNA và phá huỷ cả 2 cấu trúc này Tuy nhiên, vẫn luôn tồn tạimột lượng nhỏ cccDNA trong nhân tế bào gan nhiều năm, thậm chí là suốt đời Miễndịch tế bào ức chế sự nhân đôi của HBV từ khuôn mẫu cccDNA ở mức thấp nhất

Kháng thể đối với HBV xuất hiện đầu tiên là anti HBc, sau đó là anti HBe, anti pre-S vàcuối cùng là anti SHBs Những kháng thể này không góp phần trong loại bỏ HBV khỏi

cơ thể cũng như bệnh sinh của viêm gan Tuy nhiên, anti HBs được hình thành trong giaiđoạn hồi phục và có thể gia tăng sự opsonin hoá HBsAg ngăn chặn sự nhiễm virút vào tếbào gan Sự hình thành anti HBc độc lập 1 phần đối với miễn dịch tế bào T, do vậy mà ởnhững người suy giảm miễn dịch có thể có anti HBc (+)

Nhiễm HBV tiềm ẩn

Dạng này đặc trưng với sự tồn tại của HBV – DNA trong tế gan bào gan (có thể hện hiệntrong huyết thanh) và HBsAg (-) Dạng này có thể liên quan đến đột biến vùng gen S.Một số ghi nhận cho thấy rằng chính dạng này gây ra sự lây truyền qua sản phẩm máuhoặc gây nhiễm HBV ở những trường hợp ghép gan cơ quan và có thể là nguy cơ gâyung thư biểu mô tế bào gan

Nhiễm HBV mạn

Tình trạng nhiễm HBV mạn tính đặc trưng bởi sự tồn tại kéo dài của HBsAg, có nghĩa làhoạt động của tế bào T và sự tạo anti HBs không đủ để ngăn sự biểu hiện của HBsAg.Tình trạng miễn dịch trơ hoặc dung nạp miễn dịch kéo dài nhiều năm cho phép virút nhânđôi đạt nồng độ cao trong máu mà không biểu hiện bệnh Biến chứng hiếm gặp củanhững người mang nồng độ virút cao trong máu đó là tổn thương ngoài gan do phức hợpmiễn dịch (viêm nút quanh động mạch, viêm vi cầu thận)

Sự dung nạp của tế bào T đối với HBeAg/ HBcAg ít ổn định hơn nhiều so với HBsAg vàgiảm nhanh sau nhiều năm Chính hiện tượng này gây ra sự loại thải miễn dịch đối vớiHBV và hậu quả đó là giảm nhanh nồng độ virút trong máu, tổn thương gan, đồng thờixuất hiện anti HBe thay thế cho HBeAg Như vậy hoạt tính nhân đôi của HBV sẽ giảm ởmức thấp nhất hoặc mất hẳn.

Sự suy yếu của hệ thống miễn dịch đối với HBV sẽ đưa đến tình trạng viêm gan mạntính Những đợt HBV hoạt động xuất hiện lập đi lập lại sẽ đưa đến tổn thương gan (xơgan, K gan) HBeAg có thể (+) hoặc (-) do đột biến vùng precore và core promoter.Như vậy cần phân biệt 3 loại tình trạng nhiễm HBV mạn : (1) nhiễm HBV ở giai đoạndung nạp miễn dịch (HBeAg +, không triệu chứng, nồng độ virút cao), (2) viêm gan mạn(có hoạt động nhân đôi của HBV), (3) nhiễm HBV ở giai đoạn loại thải miễn dịch(HBeAg -, nồng độ virút thấp hoặc không phát hiện được)

Các marker huyết thanh

HBsAg : (1) đặc trưng cho tình trạng nhiễm HBV cấp/mạn, (2) yếu tố tiên lượng trong đáp ứng điều trị đối với IFN

HBeAg : (1) đặc trưng cho hoạt tính nhân đôi của HBV, (2) yếu tố mục tiêu trong điều trị

ở bệnh nhân HBeAg (+), nếu mất HBeAg gợi ý tình trạng đáp ứng điều trị kéo dài, (3)yếu tố tiên lượng tốt ở bệnh nhân VGSV B cấp Tuy nhiên cần lưu ý rằng HBeAg (-)không có nghĩa là không có sự nhân đôi của HBV

Anti HBe (+) cho thấy virút không nhân đôi

Anti HBc : (1) Dương tính trong giai đoạn cửa sổ miễn dịch của VGSV B cấp (giai đoạnchuyển đổi huyết thanh từ HBsAg thành anti HBs, (2) giai đoạn hồi phục sau nhiễmHBV

Nếu anti HBc – IgM (+) thì (1) giúp chẩn đoán phân biệt viêm gan cấp do HBV với viêmgan cấp do nguyên nhân khác ở người nhiễm HBV, (2) xác định VGSV B cấp đặc biệttrong trường hợp viêm gan virút B bùng phát hoặc đồng nhiễm HDV (trong nhữngtrường hợp này HBsAg bị loại bỏ rất nhanh)

Anti HBs cho thấy có sự tiếp xúc trước đó với HBsAg và nếu chưa tiêm chủng vắcxin đốivới HBV thì anti HBs gợi ý tình trạng nhiễm HBV trước đó và thường có anti HBc (+) đikèm

14

HBV – DNA xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán nhiễm HBV và theo dõi điều trị.

Chẩn đoán

VGSV B cấp

Lâm sàng gồm 4 giai đoạn : (1) giai đoạn ủ bệnh kéo dài trung bình 75 ngày (40 – 140ngày), (2) giai đoạn tiền vàng da, (3) giai đoạn vàng da kéo dài trung bình 2 – 3 tuần (vàingày đến vài tháng) và (4) giai đoạn hồi phục Khởi phát bệnh với các triệu chứng khôngđiển hình như chán ăn, cảm giác khó chịu, buồn nôn và đau vùng hạ sườn (P) Cảm giácmệt mỏi và chán ăn nặng hơn khi vàng da xuất hiện Các triệu chứng khác có thể gặp nhưngứa, phân bạc màu và sụt cân 2 – 10 kg Giai đoạn hồi phục khi vàng da biến mất vàmệt mỏi có thể kéo dài nhiều tháng sau đó

Cận lâm sàng : (1) ALT và AST tăng cao gấp 10 – 50 lần, (2) ALP và LDH tăng nhẹ < 3lần, (3) Bilirubin máu tăng cả 2 thành phần (trực tiếp và gián tiếp) mức độ thay đổi, (4)

có thể có SMA (+), (5) anti HBc – IgM (+) có giá trị xác định chẩn đoán

VGSV B mạn

Lâm sàng thường không có triệu chứng, nếu có thì triệu chứng mơ hồ và không đặc hiệu(thường là cảm giác mệt mỏi, chán ăn) Ngoài ra có các biểu hiện ngoài gan như đaukhớp, đau cơ và hồng ban Khi xuất hiện biến chứng như viêm gan mạn hoạt động, xơgan và ung thư biểu mô tế bào gan thì lâm sàng biểu hiện nhiều triệu chứng hơn như sụtcân, mệt, hao mòn, báng bụng, phù chân, vàng da, nước tiểu sậm màu, sao mạch, banxuất huyết và lách to

Cận lâm sàng : (1) ALT và AST dao động từ mức giới hạn trên của bình thường đếnkhoảng 5 – 8 lần trên mức bình thường, AST thường tăng ít hơn ALT (2) ALP, GGT vàLDH tăng nhẹ hoặc không tăng, (3) Bilirubin máu và albumin máu bình thường (trừ khibệnh diễn tiến nặng), (4) HBeAg (+) hoặc (-) (trường hợp có đột biến precore và corepromoter)

16

Trường hợp nhiễm HBV dạng biến chủng (đột biến core và precore) (đặc trưng bởiHBsAg (+), HBeAg (-), HBV – DNA > 104 copies/ml, ALT dao động), mục tiêu là kiểmsoát sự nhân đôi của HBV.

Các yếu tố đánh giá điều trị :

(1) Đáp ứng về virút học : HBV – DNA < 104 hay 103 copies/ml

(2) Đáp ứng về sinh hoá : ALT bình thường

(3) Đáp ứng về mô học : cải thiện HAI (histological activity index) hoặc chỉ số xơ hóa(Knodell hoặc Ishak hoặc METAVIR)

(4) Đáp ứng kết hợp bao gồm đáp ứng về virút học và đáp ứng về sinh hoá

(5) Đáp ứng hoàn toàn bao gồm đáp ứng cả 3 mặt (virút học, sinh hoá và mô học) vàchuyển đổi huyết thanh HBe hoặc HBs

Bảng điểm chỉ số xơ hoá

Các dạng đáp ứng điều trị :

(1) Đáp ứng ban đầu : HBV – DNA giảm ít nhất 1log10 copies/ml ở tuần thứ 12

(2) Đáp ứng duy trì : HBV – DNA < 104 copies/ml duy trì trong suốt quá trình điều trị kếthợp với cải thiện về mô học

(3) Đáp ứng cuối đợt điều trị : đáp ứng hoàn toàn ở thời điểm kết thúc điều trị

(4) Đáp ứng kéo dài : duy trì đáp ứng 6 tháng sau khi ngưng điều trị

(5) Tái phát : HBV –DNA tăng trở lại sau khi ngưng điều trị

Các thuốc kháng virút

(1) Interferon alpha và pegylated IFN

IFN-α là protein tham gia trong hệ thống miễn dịch của cơ thể, có vai trò kháng virút vàđiều hoà hoạt động miễn dịch Tác động kháng virút của IFN-α bao gồm thoái giángmRNA, ức chế tổng hợp protein của virút Tác động điều hoà miễn dịch của IFN-α baogồm gia tăng hoạt động trình diện kháng nguyên lạ vời hệ thống miễn dịch thông qua hệthống HLA I và II, hoạt hoá các tế bào miễn dịch (tế bào diệt tự nhiên, …) và gia tăngsản xuất cytokine

IFN-α được sản xuất từ 2 nguồn : (1) ly trích từ nguyên bào dạng lympho của người saukhi được kích thích bởi virút Sendai, (2) tái tổ hợp trong Escherichia coli IFN-α có 2dạng α-2a và α-2b

Pegylated IFN là sự kết hợp giữa IFN chuẩn và polyethylene glycol (PEG) Peg-IFNgiảm thanh thải qua thận vì vậy có thời gian bán huỷ kéo dài hơn IFN chuẩn

Tác dụng phụ : (1) Hội chứng giống cúm (sốt, đau khớp, đau đầu, ớn lạnh), (2) suynhược, sụt cân, rụng lông tóc, rối loạn giấc ngủ, mất tập trung, rối loạn cảm xúc, khô da,(3) trầm cảm nặng, (4) viêm tuyến giáp (nhược giáp hoặc cường giáp), (5) giảm bạch cầu,tiểu cầu

(2) Các thuốc tương tự nucleos(t)ide

Tác dụng ức chế sự nhân đôi của virút bằng cách khóa vị trí gắn kết của polymerase virútvới nucleoside và cạnh tranh với dATP (deoxyadenosine triphosphate) tự nhiên, đồngthời ngăn sự kéo dài chuỗi DNA sau khi gắn kết vào DNA của virút

Lamivudine (β-L-2’,3’-dideoxy-3’thiacytidine hoặc 3TC)

Chất tương tự cytidine và thuộc nhóm tương tự L-nucleoside

18