EG-INTERFERON ALFA -2a VÀ RIBAVIRIN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN TÍNH ĐÃ THẤT BẠI VỚI ĐIỀU TRỊ TRƯỚC ĐÓ potx

EG-INTERFERON ALFA -2a VÀ RIBAVIRIN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN TÍNH ĐÃ THẤT BẠI VỚI ĐIỀU TRỊ TRƯỚC ĐÓ Tóm tắt Có rất nhiều bệnh nhân viêm gan C mãn tính thất bại điều t

EG-INTERFERON ALFA -2a VÀ RIBAVIRIN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN TÍNH ĐÃ

THẤT BẠI VỚI ĐIỀU TRỊ TRƯỚC ĐÓ

Tóm tắt

Có rất nhiều bệnh nhân viêm gan C mãn tính thất bại điều trị với Interferon –alfa hay tái phát sau khi ngưng điều trị Vậy các bệnh nhân này có thể tái điều trị với Peginterferon –alfa hay không? Mục đích nghiên cứu của chúng tôi muốn khảo sát hiệu quả , tính an toàn và yếu tố ảnh hưởng điều trị của peginterferon alfa -2a kết hợp Ribavirin đối với các bệnh nhân này

117 bệnh nhân viêm gan C mãn tính được chia thành 2 nhóm khảo sát Nhóm I gồm 63 bệnh nhân đã thất bại điều trị interferon trước đó (41 genotype 1, 7 genotype 2, 15 genotype 6) , nhóm II gồm 54 bệnh nhân tái phát sau khi ngưng điều trị ( 40 genotype 1, 5 genotype 2, 9 genotype 6 ) được tái điều trị bẳng peginterferon alfa -2a 180mcg/tuần và Ribavirin 15mg/kg/ngày Thời gian điều trị

48 tuần Gọi là đáp ứng virus bền vững khi HCVRNA âm tính 24 tuần sau khi ngưng điều trị Các thông số về tuổi , phái tính , tỉ lệ men AST/ALT , genotype , lượng virus , yếu tố điều trị trước đó interferon đơn thuần hay có kết hợp Ribavirin

được đưa vào phân tích , đánh giá tiên lượng điều trị Kết quả đáp ứng virus bền vững ở nhóm tái phát cho tỉ lệ cao hơn nhóm không đáp ứng ( 44,44% vs 26,98%,p<0,05), đặc biệt là genotype 1 Tỉ lệ tái phát ở nhóm không đáp ứng cũng cao hơn nhóm tái phát Trong mỗi nhóm nếu bệnh nhân trẻ , genotype không phải

1, tỉ lệ AST/ALT < 1 , điều trị trước đó là interferon đơn thuần cho tỉ lệ đáp ứng virus bền vững cao hơn Lượng virus ảnh hưởng đáp ứng bền vững chỉ với nhóm không đáp ứng Vấn đề giảm liều Peginterferon hay Ribavirin không ảnh hưởng đáp ứng bền vững

Như vậy , các bệnh nhân khó điều trị , đã thất bại điều trị hay tái phát với interferon alfa vẫn có khả năng đạt được đáp ứng virus bền vững khi điều trị với Peginterferon alfa-2a+ Ribavirin Bệnh nhân tái phát sau điều trị hay chỉ điều trị với interferon đơn thuần trước đó có nhiều khả năng thành công khi tái điều trị Việc giảm liều Peginterfron alfa-2a hay Ribavirin hầu như không ảnh hưởng đáp ứng bền vững

Summary:

Many cases of chronic hepatitis C were failed with Interferon alfa treatment or relapsed after finishing treatment So, there is a question that if these cases would

be retreated with Peginterferon-alfa? In our study, we want to make a research on

effectiveness, safety and other relating factors to the combined treatment of Peginterferon alfa-2a with Ribavirin

We classified 117 patients Hepatitis C into two groups: Group I included 63 patients who were failed previously with interferon alfa ( 41 genotype 1, 7 genotype 2, 15 genotype 6); Group II included 54 patients who were relapsers after finishing treatment

(40 genotype 1, 5 genotype 2, 9 genotype 6) and were retreated with Peginterferon alfa – 2a 180mcg/w and Ribavirin 15mg/kg/day Treatment time was 48 weeks Sustained viral response was undetectable HCVRNA after 24 weeks of follow-up All factors of ages, sex, AST/ALT, genotype, virus load, treatment with interferon alone or combined with Ribavirin were analyzed to evaluate the treatment forecast The results were found that: Sustained viral response was higher in the relapsed group than in the non-respond group (44.44 % vs 26.98 %, p<0.05), specially in genotype 1, the rate of relapse was higher in non-respond group than

in the relapsed group We found that in each group, with young patients, genotype

is not 1, AST/ALT<1, previous treatment with interferon alone, there are higher sustained viral response Virus load only affected sustained viral response in non-respond group Dose reduction of Peginterferon or Ribavirin do not cause any influences on sustained viral response

In conclusion, difficult cases with treatment, or failed with treatment, or relapsed with interferon alfa still be able to get sustained viral response when retreated with

Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin Relapsed patients or previously treated with interferon alone will have much of success Dose reduction of Peginterferon or Ribavirin do not cause any influences on sustained viral response

I.GIỚI THIỆU:

Nhờ những thành tựu của khoa học , sau hơn 15 năm qua việc chẩn đoán và điều trị viêm gan siêu vi C ngày càng hiệu quả Với phác đồ Peginterferon kết hợp Ribavirin đã nâng tỉ lệ đáp ứng bền vững cao hơn đáng kể so với Interferon cơ bản

có hay không kết hợp Ribavirin Thêm vào đó Peginterferon chỉ cần dùng 1 lần/ 1 tuần và có khả năng khống chế virus kéo dài và mạnh mẽ ngay cả bệnh nhân xơ gan (8) .Vì việc điều trị ngày càng cải thiện như vậy , câu hỏi được đặt ra là những bệnh nhân đã thất bại với điều trị Interferon trước đó có thể tái điều trị với Peginterferon (5) và hiệu quả như thế nào? Do đó mục đích nghiên cứu của chúng tôi:

- Đánh giá hiệu quả Peginterfron alfa-2a kết hợp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm gan siêu vi C mãn tính đã thất bại với điều trị Interferon alfa trước đó

có hay không kết hợp Ribavirin hay bệnh nhân tái phát sau điều trị

- Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị để cân nhắc và xem xét tái điều trị II.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

Tiến hành tại Trung Tâm Y Khoa Medic từ tháng 05/2003 đến tháng 05/2007 với

117 bệnh nhân viêm gan C mãn tính tuổi từ 22 -76 đã thất bại với điều trị Interferon alfa trước đó

1 Tiêu chuẩn chọn:

- Viêm gan siêu vi C mãn tính không đáp ứng điều trị hay tái phát sau điều trị với Interferon alfa có hay không có kết hợp Ribavirin

- HCVRNA định lượng >3200 copy/mL

- Men ALT tăng hơn 1,5 lần giá trị bình thường

2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Đồng nhiễm HBV hay HIV

- Xơ gan mất bù

- Viêm gan tự miễn

- Thai kỳ

- Giảm bạch cầu trung tính( <1500/mm3)

- Giảm tiểu cầu (<90000/mm3)

- Hb<12g/100mL

- Creatinin máu lớn hơn 1,5 lần giá trị bình thường

- Tâm thần , nghiện rượu , ma túy

3 Bệnh nhân được chia thành 2 nhóm khảo sát:

- Nhóm I: 63 bệnh nhân không đáp ứng với điều trị Interferon alfa trước đó

- Nhóm II: 54 bệnh nhân có đáp ứng cuối điều trị với Interferon alfa , nhưng tái phát sau khi ngưng điều trị

+Hai nhóm được điều trị Peginterferon alfa -2a 180mcg/tuần + Ribavirin 15mg/kg/ngày

+Thời gian điều trị 48 tuần Theo dõi đáp ứng sinh hóa , virus , tác dụng phụ, yếu

tố ảnh hưởng điều trị: phái , tuổi, genotype, nồng độ virus, tỉ lệ AST/ALT , phác

đồ điều trị trước đó… Sau khi ngưng điều trị , tiếp tục theo dõi sau 24 tuần

+Bệnh nhân gọi là đáp ứng bền vững khi HCVRNA âm tính , men ALT bình thường 24 tuần sau khi ngưng điều trị

4 Định genotype siêu vi C bằng kỹ thuật Sequencing

+Định lượng siêu vi C bằng kỹ thuật branch-DNA, Bayer

+Định tính siêu vi C bằng kỹ thuật PCR in house

5 Phép kiểm X2 dùng để so sánh các tỉ lệ

III.KẾT QUẢ:

Đặc điểm lâm sàng , tuổi , phái tính , tỉ lệ men AST/ALT , genotype , nồng độ virus, điều trị trước đó cho thấy ở bảng 1

Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

Đăc điểm Nhóm I (Nonresponder)

N=63

Nhóm II (Relapser) N=54

Tuổi

<50

>=50

48,62± 9,81 (26-73)

32 (50,79%) 31(49,20%)

48,81±9,53 (22—76) 27(50%)

27(50%) Nam/Nữ(%Nam) 41/22 (65,07%) 25/29 (46,29%) Men ALT (*ULN)

AST/ALT >1

AST/ALT <=1

2,58±1,75

21 (33,33%)

42 (66,66%)

2,31±1,62 17(31,48%) 37(68,51%) Điều trị trước

IFN đơn thuần

IFN+ Ribavirin

22 (34,92%) 41(65,07%)

19(35,18%)

35 (64,81%) HCVRNA(copy/mL)

<2M copy/mL

7.106.715±7.973.508

14 (22,22%)

8.037.825±9.800.667

16 (29,62%)

>=2M copy/mL 49(77,77%) 38( 70,37%)

Genotype

Genotype 1

Genotype 2

Genotype 6

41 (65,07%)

7 (11,11%)

15 (23,80%)

40 (74,07%)

5 (9,25%)

9 (16,66%)

 Bệnh nhân ở nhóm I cho đáp ứng virus cuối trị liệu thấp hơn nhóm II , tuy nhiên sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê ( 41,26%vs 55,55%, p>0,05) Nhưng đáp ứng virus bền vững thì có sự khác biệt rõ ràng , ở nhóm I (nonresponder) cho tỉ lệ thấp hơn nhóm II (relapser) ( 26,98% vs 44,44%, p<0,05) (Hình 1)

Hình 1:

Đáp ứng virus cuối điều trị và đáp ứng bền vững ở hai nhóm

Đáp ứng virus cuối trị liệu Đáp ứng virus bền vững

+Diễn tiến đáp ứng virus và tái phát ở bảng 2 cho thấy nhóm I cho tỉ lệ tái phát cao hơn nhóm II

Bảng 2: Đáp ứng virus và tái phát khi tái điều trị

Nhóm bệnh

nhân

HCVRNA giảm hơn 2log ở tuần 12

HCVRNA (-) Tuần

48

Đáp ứng virus bền vững

Tái phát

Nhóm I

(Nonresponder)

N=63

33/63 (52,38%)

26/63 (41,26%)

17/63 (26,98%)

9/26 (34,61%)

Nhóm II

(Relapser)

N=54

40/54 (74,07%)

30/54 (55,55%)

24/54 (44,44%)

6/30 (20%)

Tổng số

N=117

73/117 (62,39%)

56/117 (47,86%)

41/117 (35,04%)

15/56 (26,78%)

+Đối với genotype 1 ở nhóm II (relapser) cho tỉ lệ đáp ứng bền vững cao hơn

nhóm I (nonresponder) (35%vs 14,63%, p<0,05) , các genotype khác hầu như không khác biệt ở 2 nhóm (bảng 3)

Bảng 3: Đáp ứng virus bền vững theo genotype

(Nonresponder) N=63

Nhóm II (Relapser) N=54

p

Tất cả

17/63 (26,98%)

24/54 (44,44%)

<0,05

Genotype 1

6/41 (14,63%)

14/40 (35%)

<0,05

Genotype (2và 6)

11/22 (50%)

10/14 (71,42%)

>0,05

+Phân tích một số yếu tố liên quan đến tính đáp ứng virus bền vững : tuổi, giới, tỉ

lệ men AST/ALT , điều trị trước đó, lượng virus , genotype

Đối với nhóm I chúng tôi thấy rằng đáp ứng virus bền vững không phụ thộc vào yếu tố giới tính ; yếu tố tuổi , tỉ lệ men AST/ALT , điều trị trước đó , nồng độ virus , genotype có sự chênh lệch rõ rệt (bảng 4)

Đối với nhóm II chúng tôi thấy rằng đáp ứng virus bền vững phụ thộc yếu tố tuổi ,

tỉ lệ men AST/ALT , điều trị trước đó ,genotype nhưng không phụ thuộc vào yếu

tố giới tính , cũng không phụ thuộc vào nồng độ virus , điều này khác nhóm I (bảng 4)

Bảng 4: Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị

Yếu tố ảnh hưởng điều trị Nhóm I

(Nonresponder) N=63

p Nhóm II

(Relapser) N=54

p

Tuổi

<50

>=50

13/32 (40,62%) 4/31 (12,90%)

<0,05

19/27(70,37%) 5/27 (18,51%)

<0,001

Phái

Nam

Nữ

12/41 (29,26%) 5/22 (22,72%)

>0,05

11/25 (44%) 13/29 (44,82%)

>0,05

>1

<=1

2/21 (9,52%) 15/42 (35,71%)

4/17 (23,52%) 20/37 (54,05%)

Điều trị trước

IFN đơn thuần

IFN+Ribavirin

11/22 (50%) 6/41 (14,63%)

<0,01

16/19 (84,21%) 8/35 (22,85%)

<0,001

HCVRNA

<2M copy/mL

>=2M copy/mL

10/14 (71,42%) 7/49 (14,28%)

<0,001

8/16 (50%) 16/38 (42,10%)

>0,05

Genotype

1

2 và 6

6/41 (14,63%) 11/22 (50%)

<0,01

14/40 (35%) 10/14 (71,42%)

<0,05

+ Tác dụng phụ để phải ngưng điều trị thì không thấy trong nghiên cứu này, tác

dụng phụ để giảm liều Peginterferon alfa là giảm bạch cầu, tiểu cầu, trầm cảm, mất ngủ Tác dụng phụ để giảm liều Ribavirin là do giảm hồng cầu , ho, khó thở, buồn nôn (bảng 5)

Bảng 5: Tác dụng phụ

Peginterferon alfa-2a +Ribavirin

N=117

Ngưng điều trị 0

Giảm liều Peginterferon 27 (23,07%) Giảm liều Ribavirin 51 (43,58%) Tác dụng phụ

Mệt mõi

Nhức đầu

Sốt

Đau cơ

Mất ngủ

Buồn nôn

Rụng tóc

Đau khớp

Rối loạn tiêu hóa

Dễ kích thích

Ngứa

Trầm cảm

41(35,04%) 35(29,91%) 37(31,62%)

32 (27,35%)

29 (24,76%) 15(12,82%) 14(11,96%)

14 (11,96%) 16(13,67%) 15(12,82%) 9(7,69%) 7(5,98%)

Chán ăn

Cường giáp

8(6,83%)

0 (0%)

+ Tuy nhiên việc giảm liều Peginterferon alfa-2a hay Ribavirin đều không có ảnh hưởng đáng kể đến đáp ứng bền vững (bảng 6)

Bảng 6 : Ảnh hưởng việc giảm liều đối với đáp ứng bền vững

* Giảm liều từ tuần 1 tuần 20

Tổng cộng 117 35,04

Pegasys dose p>0,05

>80% 104 35,57

61—80% 9 33,33

<=60% 4 25

Ribavirin dose p>0,05

>80% 96 37,5

61 -80% 14 28,57

<=60% 7 14,28

*Giảm liều từ tuần 21 -tuần 48

Tổng cộng @ 65 63,07

Pegasys dose p>0,05

>80% 51 68,62 61—80% 14 42,85

<=60%

Ribavirin dose p>0,05

>80% 35 71,42 61 -80% 16 56,25

<=60% 14 50

@Bệnh nhân đã đạt HCVRNA <3200 copy/ml

IV.BÀN LUẬN

Khi tái điều trị cho những bệnh nhân khó điều trị đã từng thất bại với điều trị trước bằng Peginterferon alfa-2a + Ribavirin , chúng tôi đạt được tỉ lệ đáp ứng bền vững đáng kể , nhóm tái phát cho tỉ lệ cao hơn 44, 44% so với nhóm không đáp ứng 26,98%, điều này phù hợp với một số nghiên cứu trên thế giới (4),(5),(9) (Hình 2)

Hình 2: Đáp ứng bền vững giữa 2 nhóm Nonresponder và relapser

Khi tái điều trị , bệnh nhân chỉ điều trị Interferon đơn thuần trước đó , bệnh nhân trẻ, men AST/ALT<1 , lượng virus thấp, genotype không phải 1 có rất nhiều hy vọng đạt được đáp ứng bền vững Trong nghiên cứu của Shiffman , nếu điều trị trước đó là Interferon đơn thuần cho đáp ứng bền vững 28%, nếu đã kết hợp Ribavirin cho tỉ lệ đáp ứng bền vững 12% Nếu bệnh nhân trẻ cho đáp ứng bền vững 19%, so với bệnh nhân lớn tuổi 6% Lượng virus thấp cho đáp ứng virus bền

vững cao hơn (27% vs 15%) AST/ALT<1 cho đáp ứng virus bền vững tốt hơn (21% vs.6%) hay genotype không phải 1 so với 1 (65% vs 14%) (8)

Trong nhóm không đáp ứng genotype 1 cho tỉ lệ đáp ứng bền vững thấp hơn genotype khác (14,63% vs 50%, p<0,01) , đối với nhóm tái phát cũng vậy ( 35%

vs 71,42%, p<0,01) Tuy nhiên có tác giả cho rằng đối với nhóm tái phát tỉ lệ đáp ứng bền vững ở các genotype giống nhau (4) (5) (bảng 7 )

Bảng 7 : Tỉ lệ đáp ứng bền vững theo genotype

Nonresponders Relapsers

Genotype 1 Genotype non-1 Genotype 1 Genotype non-1

V.KẾT LUẬN:

 Bệnh nhân khó điều trị , đã thất bại điều trị hay tái phát với Interferon alfa vẫn có khả năng đạt được đáp ứng bền vững khi điều trị với Peginterfron alfa-2a + Ribavirin

 Bệnh nhân tái phát sau điều trị hay chỉ điều trị với interferon đơn thuần trước đó có nhiều khả năng thành công khi tái điều trị

 Nếu bệnh nhân trẻ , genotype không phải 1 , tỉ lệ AST/ALT <1 cho tỉ lệ đáp ứng virus bền vững cao hơn

 Bệnh nhân đã thất bại với điều trị trước có lượng virus cao cho tỉ lệ đáp ứng virus bền vững thấp khi tái điều trị

 Việc giảm liều Peginterferon alfa-2a hay Ribavirin hầu như không ảnh hưởng đáp ứng bền vững

VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO:

1 Cummings KJ et al Interferon and Ribavirin vs Interferon alone in the re-treatment of chronic hepatitis C previously nonresponsive to Interferon: a meta-analysis of randomized trials- JAMA 2001; 285: 193-199

2 Davis GL et al Interferon alfa 2b alone or in combination with Ribavirin the treatment of relapse of chronic hepatitis C N Engl J Med 1998; 339: 1493-1499

3 Fried MW et al Peginterferon alfa 2a plus Ribavirin for patients with chronic hepatitis C virus infection N Engl Med 2002; 347: 975-982

4 Krawitt et al.J Hepatol 2005; 43: 243-249

5 Sherman M et al EASL 2005 Abstract 603 Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin in chronic hepatitis C patients who failed previous interferon – based therapy: results of a multicentre open-label expanded access program

in Canada