THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ TỐI ƯU ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MẠN TÍNH GENOTYPE 1 pps

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ TỐI ƯU ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MẠN TÍNH GENOTYPE 1 Tóm Tắt: Mục đích :Điều trị viêm gan siêu vi C genotype 1 với Peginterferon kết hợp Ribavirin 48 tu

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ TỐI ƯU ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MẠN TÍNH GENOTYPE 1

Tóm Tắt:

Mục đích :Điều trị viêm gan siêu vi C genotype 1 với Peginterferon kết hợp

Ribavirin 48 tuần cho thấy có tỉ lệ tái phát tương đối cao Có nhiếu ý kiến cho rằng cần phải kéo dài thời gian điều trị mới cho kết quả tối ưu Vì vậy mục đích nghiên cứu của chúng tôi so sánh hiệu quả điều trị giữa thời gian điều trị chuẩn (48 tuần)

và điều trị kéo dài (72 tuần) và qua đó xem xét yếu tố nào tiên đoán đáp ứng bền vững chính xác

Đối tượng và phương pháp: 108 bệnh nhân viêm gan C genotype 1 được chia thành hai nhóm nghiên cứu: nhóm I gồm 63 bệnh nhân điều trị 48 tuần, nhóm II gồm 45 bệnh nhân điều trị 72 tuần Cả 2 nhóm được điều trị bằng Peginterferon alfa 2a 180mcg/tuần kết hợp Ribavirin 15mg/kg/ngày Các thông số tuổi , phái tính, độ tăng men ALT , tỉ lệ đáp ứng virus nhanh, lượng virus được đưa vào phân tích đánh giá tiên lượng điều trị

Kết quả: Kết quả đáp ứng virus bền vững nhóm II cao hơn nhóm I ( 84,44% vs

55,55% , p<0.01) Bệnh nhân đạt được HCVRNA âm tính từ tuần 12 đến tuần thứ

24 ở nhóm II có tỉ lệ đáp ứng virus bền vững cao hơn nhóm I rõ rệt (54,54% vs

6,66%, p<0.001) Ở nhóm I , bệnh nhân trẻ, tỉ lệ AST/ALT<1 , FibroScan từ F1 đến F3 và lượng virus thấp cho đáp ứng bền vững cao Trong nhóm II chỉ có yếu

tố tuổi là ảnh hưởng đáp ứng điều trị Bệnh nhân có đáp ứng nhanh gần như có đáp ứng bền vững

Kết luận: Bệnh nhân viêm gan siêu vi C genotype 1 được điều trị với

Peginterferon alfa 2a kết hợp Ribavirin kéo dài 72 tuần cho đáp ứng virus bền vững cao hơn điều trị 48 tuần Yếu tố đáp ứng virus nhanh là yếu tố tiên đoán mạnh mẽ cho đáp ứng virus bền vững Bệnh nhân có HCVRNA âm tính chậm nên điều trị kéo dài Tỉ lệ tác dụng phụ quan trọng phải ngưng điều trị hay giảm liều tương đương nhau giữa hai nhóm

AN OPTIMAL DURATION OF TREATMENT FOR CHRONIC HEPATITIS C GENOTYPE 1 PATIENTS

Dr Pham Thi Thu Thuy

Dr Ho Tan Dat

Medic Medical Center-HCM City

Summary:

Aims: Combination of peginterferon with ribavirin in treatment for chronic

hepatitis C genotype 1 in 48 weeks was shown to have rather high relapse rate

There are different opinions on treatment course; it’s considered that longer treatment course being better outcomes The aims of the study therefore are to compare the effectiveness between the standard course of treatment (48 weeks) and prolong course (72 weeks) We will consider which factors leading to predict the sustained virologic response

Patients and methods: 108 hepatitis C patients with genotype 1 were classified

into two groups Group I included 63 patients who received 48 weeks of treatment Group II included 45 patients received 72 weeks of treatment All the patients were treated with peginterferon alfa-2a 180mcg/week combined with ribavirin 15 mg/kg/day Ages, sex, increase of ALT, rate of rapid virological response, viral load were the factors for evaluating the effectiveness of the treatment and the prognosis

Results: sustained virological response in group II was higher than in Group I

(84.44% vs 55.55%, p<0.01) Patients in group II who became negative for HCVRNA between weeks 12 and 24 had significantly higher SVR rate than that

of group I (54.54% vs 6.66%, p<0.001) Factors associated with an SVR include younger age, an AST/ALT ratio lower than 1, FibroScan from F1 to F3 and lower viral load in group I In group II, only age had impact on SVR SVR rates were highest in those patients which achieved an RVR

Conclusion: Patients with chronic hepatitis C genotype 1 who were treated by

peginterferon alfa combined with ribavirin in 72 weeks extended treatment shown

higher sustained viral response than those in 48 weeks RVR was a very strong predictor of SVR The patients with late viral negativity for HCVRNA should be treated for 72 weeks No serious adverse events or withdrawals for safety reasons were seen in both treatment regimens

I.ĐẶT VẤN ĐỀ:

Peginterferon alfa kết hợp ribavirin đã được công nhận là phác đồ điều trị chuẩn đối với viêm gan siêu vi C mạn tính Tuy nhiên với thời gian điều trị chuẩn là 48 tuần đối với genotype 1 thì thấy hiệu quả điều trị khoảng 40—50%.[8] Genotype 1 rất phổ biến khắp nơi trên thế giới, đặc biệt tỉ lệ cao ở vùng Đông Nam châu Á, trong một nghiên cứu tại Medic, genotype 1 chiếm tỉ lệ 65,3% Vì vậy có nhiếu ý kiến đưa ra nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, đa số đều cho rằng cần phải kéo dài thời gian điều trị hơn cho genotype 1.[1,8,9] Do đó mục đích nghiên cứu của chúng tôi:

 Điều trị viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 1 bằng peginterferon alfa-2a kết hợp ribavirin , so sánh hiệu quả điều trị giữa phác đồ chuẩn (48 tuần) và phác đồ kéo dài (72 tuần)

 Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị

II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Tiến hành tại khoa gan Trung Tâm Y Khoa Medic từ tháng 4/2006 đến tháng 6/2009 với 108 bệnh nhân viêm gan C mạn tính genotype 1 tuổi từ 20 đến 68

1 Tiêu chuẩn chọn:

- Tuổi từ 18-70

- Viêm gan C mạn tính chưa từng điều trị với Interferon trước đó

- HCVRNA định lượng > 3200 copy/ml

- Men ALT tăng hơn 1,5 lần giá trị bình thuờng

- FibroScan ít nhất F1

2 Tiêu chuẩn lọai trừ:

- Đồng nhiễm HBV hay HIV

- Xơ gan mất bù

- Viêm gan tự miễn

- Thai kỳ

- Giảm bạch cầu trung tính (<1500/mm3) , giảm tiểu cầu (<90.000/mm3), thiếu máu (Hb<11g/100 ml ở nữ , <12g/100ml ở nam)

- Creatinin máu lớn hơn 1,5 lần giới hạn trên bình thường

- Bệnh tâm thần, nghiện rượu , ma túy

3 Bệnh nhân được chia thành hai nhóm khảo sát:

Nhóm I : 63 bệnh nhân được điều trị Peginterferon alfa -2a 180mcg/tuần

+Ribavirin 15mg/kg/ngày , thời gian điều trị 48 tuần

Nhóm II: 45 bệnh nhân được điều trị Peginterferon alfa -2a 180mcg/tuần

+Ribavirin 15mg/kg/ngày , thời gian điều trị 72 tuần

- Trong thời gian điều trị , theo dõi đáp ứng sinh hóa , đáp ứng virus , tác dụng phụ, yếu tố ảnh hưởng điều trị: phái , tuổi , nồng độ virus, độ tăng men ALT, tỉ lệ AST/ALT , tỉ lệ đáp ứng virus nhanh…Sau khi ngưng điều trị vẫn tiếp tục theo dõi sau 24 tuần

- Bệnh nhân gọi là đáp ứng bền vững khi HCVRNA âm tính , men ALT bình thường sau 24 tuần ngưng điều trị

4 HCV genotype : open gene System , Trugene HCV5’NC genotyping kit Bayer

(Siemens)

Định lượng siêu vi C: HCV.b.RNA: bằng kỹ thuật b.DNA, Bayer

Định tính siêu vi C : HCVRNA: RT-PCR , Kit: in house

5 Xử lý số liệu:

-Sử dụng phần mềm SPSS for win 10.05

-Phép kiểm X2 dùng để so sánh các tỉ lệ

III KẾT QUẢ

Đặc điểm lâm sàng , tuổi , phái tính , nồng độ men ALT, tỉ lệ AST/ALT, FibroScan, nồng độ virus cho thấy ở bảng 1

Bảng 1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm Nhóm I (N=63) Nhóm II (N=45)

Male, n/N (%) 42/63 (66,66) 27/45 (60,00)

Tuổi, mean ± SD (range)

<50, n (%)

≥50, n (%)

43,50 ± 8,18 (20-66)

41 (65,07)

22 (34,92)

47,5 ±7,80 (22-68)

31 (68,88)

14 (31,11)

AST/ALT>1, n (%)

AST/ALT≤1, n (%)

20 (31,74)

43 (68,25)

16 (35,55)

29 (64,44)

ALT

<*3 ULN, n (%)

≥*3 ULN, n (%)

39 (61,90)

24 (38,09)

28 (62,22)

17 (37,77)

HCV RNA(106 cp/mL)

≥ 2x106 cp/mL, n (%)

<2x106 cp/mL, n (%)

7,9 ± 8,5

47 (74,60)

16 (25,39)

8,1 ±7,8

31 (68,88)

14 (31,111)

 Bệnh nhân ở nhóm II cho tỉ lệ đáp ứng virus cuối trị liệu có vẻ cao hơn nhóm I , tuy nhiên sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê (88,88% vs 79,36 %, p>0,05) Tuy nhiên tỉ lệ đáp ứng virus bền vững nhóm II cao hơn nhóm I rõ rệt ( 84,44 vs 55,55%, p<0.01) (Hình 1)

Hình 1 : Đáp ứng virus cuối điều trị và đáp ứng bền vững ở hai nhóm

 Chúng ta thấy thời điểm HCVRNA đạt được âm tính có ý nghĩa rất quan trọng đối với đáp ứng bền vững Ở cả 2 nhóm nếu HCVRNA âm tính càng sớm thì tỉ lệ đáp ứng bền vững càng cao Nếu HCVRNA âm tính muộn ( tức không đạt đáp ứng nhanh ) , ở nhóm kéo dài thời gian điều trị thì cho hiệu quả tốt hơn rất nhiều so với nhóm điều trị chuẩn ( 54,54% vs 6,66% , p<0.001) (Hình 2)

Hình 2 : Tỉ lệ đáp ứng bền vững tùy theo thời điểm HCVRNA âm tính

 Khảo sát đáp ứng nhanh , chúng tôi thấy rằng ở nhóm I ,nếu bệnh nhân có đáp ứng nhanh 85% bệnh nhân có đáp ứng bền vững, nếu bệnh nhân không

có đáp ứng nhanh chỉ có 4,3% bệnh nhân có đáp ứng bền vững Ở nhóm II (nhóm kéo dài thời gian điều trị) , nếu bệnh nhân có đ1ap ứng nhanh 100% bệnh nhân có đáp ứng bền vững, nếu bệnh nhân không có đáp ứng nhanh 46,15% bệnh nhân có đáp ứng bền vững , điều này rất khác biệt so với nhóm I (Hình 3)

Hình 3 : Đáp ứng virus nhanh

*Men ALT về bình thường 24 tuần sau khi ngưng điều trị ở nhóm II 81,22% ,

nhóm I 76,15%, diễn tiến men ALT về bình thường cho tháy ở hình 4

Hình 4 : Sự thay đổi men ALT trong quá trình điều trị

* Sự cải thiện mô học ở nhóm II tốt hơn nhóm I qua chỉ số FibroScan trung bình ,

hình 5

Hình 5 : Sự thay đổi chỉ số FibroScan (Kpa) trong quá trình điều trị

*Phân tích một số yếu tố liên quan đến tính đáp ứng virus bền vững: giới, tuổi, độ tăng men ALT, tỉ lệ men AST/ALT,FibroScan, mức HCVRNA ban đầu Chúng tôi thấy rằng đối với cả hai nhóm phái tính, mức độ tăng men ALT không ảnh hưởng hiệu quả điều trị Bệnh nhân trẻ cho hiệu quả điều trị tốt hơn Tì lệ AST/ALT < 1 , lượng virus thấp , FibroScan từ F1 đến F3 cho đáp ứng virus bền vững tốt hơn ở nhóm I , nhưng những yếu tố này không ảnh hưởng hiệu quả điều trị ở nhóm II (Bảng 2)

Bảng 2 : Yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị

(n=45)

p

Phái , n/N (%)

Nam

Nữ

22/42 (52,38) 13/21 (61,90)

>0.05 23/27 (85,18) 15/18 (83,33)

>0.05

Tuổi, n/N (%)

<50

≥50

28/41 (68,29) 7/22 (31,81)

<0.01 29/31 (93,54) 9/14 (64,28)

<0.05

AST/ALT, n/N (%)

>1

6/20 (30)

<0.01 11/16 (68,75)

>0.05

≤ 1 29/43 (67,44) 27/29 (93,10)

ALT, n/N (%)

≥ *3 ULN

<* 3 ULN

12/24(50.00) 23/39(58,97)

>0.05 13/17(76,47) 25/28(89,28)

>0.05

FibroScan

F1-F3, n/N (%)

F4 , n/N (%)

32/48 (66,66) 3/15 (20,00)

<0.01 29/32 (90,62) 9/13 (69,23)

>0.05

HCV RNA, n/N (%)

<2x106 cp/mL

≥2x106cp/mL

14/16 (87,5) 21/47 (44,68)

<0.01 14/14 (100) 24/31 (77,41)

>0.05

 Tác dụng phụ để phải ngưng điều trị thì không thấy trong ngiên cứu này Tác dụng phụ để giảm liều peginterferon là giảm bạch cầu , tiểu cầu, trầm cảm, mất ngủ Tác dụng phụ để giảm liều ribavirin là giảm hồng cầu , ho, khó thở Tỉ lệ giảm liều ở nhóm điều trị kéo dài có vẻ cao hơn nhóm điều trị chuẩn , tuy nhiên sự khác biệt này không đáng kể (bảng 3)

Bảng 3 : Tác dụng phụ

Nhóm I (n=63) Nhóm II (n=45)

Ngưng điều trị 0 0

Giảm liều peginterferon, n% 5 (7,93) 4 (8,88)

Giảm liều ribavirin, n% 8 (12,69) 7 (15,55)

Tác dụng phụ, n%

Mệt mõi

Nhức đầu

Sốt

Đau cơ

Mất ngủ

Buồn nôn

Rụng tóc

Đau khớp

Rối loạn tiêu hóa

Dễ kích thích

Ngứa

23 (36.50)

25 (39.68)

28 (44.44)

20 (31.74)

15 (23.80)

9 (14.28)

2 (3.17)

7 (11.11)

21 (33.33)

9 (14.28)

7 (11.11)

14 (31.15)

15 (33.33)

18 (40)

15 (33.33)

11 (24.44)

8 (17.77)

2 (4.44)

8 (17.77)

20 (44.44)

8 (17.77)

6 (13.33)

Trầm cảm

Chán ăn

Cường giáp

4 (6.34)

28 (44.44)

1 (1.58)

3 (6.66)

20 (44.44) 1(2.22)

IV.BÀN LUẬN :

1.Trong nghiên cứu này chúng tôi thấy rằng khi điều trị viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 1 bằng peginterferon alfa-2a kết hợp ribavirin với thời gian điều trị kéo dài sẽ cho hiệu quả cao hơn thời gian điều trị chuẩn rõ rệt

( 84,44 % vs 55,55%, p <0.01)

2 Đăc biệt là nhữn bệnh nhân đạt được HCVRNA trễ từ tuần 12 đến tuần 24 ở nhóm điều trị kéo dài cho tỉ lệ đáp ứng bền vững cao hơn nhóm điều trị chuẩn rất đáng kể ( 54,54 % vs 6,66%, p<0.001) So với một số nghiên cứu trên thế giới những bệnh nhân đạt được HCVRNA trễ trong nghiên cứu của chúng tôi có đáp ứng virus bền vững thấp hơn rất nhiều.[1,6,7,8,9] Vì vậy có thể ở người Việt Nam chúng ta genotype 1 nên được điều trị kéo dài nếu không có đáp ứng nhanh (Hình 6)

Hình 6 : Đáp ứng virus bền vững đối với bệnh nhân có HCVRNA âm tính muộn

3 Đáp ứng virus nhanh là yếu tố vững chắc để tiên đoán đáp ứng bền vững

4 Nếu điều trị thời gian chuẩn 48 tuần thì yếu tố tuổi, tỉ lệ AST/ALT <1, FibroScan từ F1 đến F3 , lượng virus thấp là yếu tố thuân lợi cho đáp ứng bền vững Nhưng nếu điều trị kéo dài thì chỉ có yếu tố tuổi là quan trọng

5 Mặc dù kéo dài thời gian điều trị nhưng không có bệnh nhân nào phải ngưng điều trị vì tác dụng phụ trong nghiên cứu này

V.KẾT LUẬN :

-Bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn genotype 1 có đáp ứng điều trị rất tốt khi được điều trị với peginteferon alfa -2a kết hợp ribavirin 72 tuần

-Đáp ứng virus bền vững đạt được tối ưu khi bệnh nhân có đáp ứng nhanh

-Bênh nhân có HCVRNA đạt đươc âm tính muộn nên được điều trị kéo dài

-Phác đồ điều trị kéo dài nên dùng cho bệnh nhân có mô học xấu và lượng virus cao

VI TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.Brian L Pearlman et al Treatment extension to 72 weeks of peginterferon and ribavirin in hepatitis C genotype 1 –infected slow responders Hepatology 2007; 46: 1688-94

2.Buti M et al Pegylated interferon alfa 2b plus ribavirin in patients with genotype

1 chronic hepatitis C with a slow virologic response: an early enrollers analysis of the SUCCESS Study [Abstract] Hepatology 2006; 44 (Suppl): 342A

3 Conjeevaram HS et al Peginterferon and ribavirin treatment in African American and Caucasian American patients with hepatitis C genotype 1 Gastroenterology 2006; 131: 470-

4.Hadziyannis SJ et al Peginterferon alfa 2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C : a randomized study of treatment duration and ribavirin dose Ann Intern Med 2004; 140: 346-355

5.Mangia A et al Individualized treatment duration for hepatitis C genotype 1 patients: a randomized controlled trial Hepatology 2008; 47: 43-50

6 Ming –lung yu et al Rapid virological response and duration for chronic hepatitis C genotype 1 patients : a randomized trial Hepatologyvol 47No 6 -2008: pp 1884-1893

7 Sanchez-Tapias J et al Peginterferon alfa 2a plus ribavirin for 48 weeks vs 72 weeks in patients with detectable hepatitis C virus RNA at week 4 of treatment Gastroenterology 2006; 131: 451-60

8.Tatsuya Ide et al A randomized study of extended treatment with peginterferon alfa 2b plus ribavirin based on time to HCVRNA negative –status in patients with genotype 1b chronic hepatitis C Gastroenterology 2009; 104:70-75

9.Thomas Berg , Wagner, Nasser S et al Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 vs 72 weeks of peginterferon alfa 2a plus ribavirin Gastroenterology 2006; 130: 1086-97