Bài Giảng Chuyển Hoá Xenobiotic

SKF 525 A là 2 dietylamincetyl 2,2 diphenyl valerianat , ko có td dược lý, ƯC hệ thống microsome gan, làm kéo dài giắc ngủ do Hexobarbital , kéo dài tác dụng của các thuốc khác như co

Bµi gi¶ng

ChuyÓn hãa xenobiotic

Ts Phan H¶i Nam

Nội dung:

Đại cương

I- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic- Hệ thống LADME

II- Chuyển hóa xenobiotic trong tế bào

Mở đầu

Cơ thể sống- hệ thống mở: luôn tiếp nhận các chất từ môi trường xung quanh Khái niệm X: Các chất hóa học có cấu tạo ≠≠ vào cơ thể: vào cơ thể:

Một số chất h.cơ cấu tạo ~ chất cấu tạo cơ thể (G, L, P)– …

Một số chất h.cơ cấu tạo ~ chất cấu tạo cơ thể (G, L, P)– …

Số còn lại có CT được gọi là các chất ≠

Số còn lại có CT được gọi là các chất ≠ xenobiotic (chất lạ).

& có hại cho sức khoẻ (ko hợp lý, quá liều )

-> NC chuyển hóa X/cơ thể được đặc biệt quan tâm/ y học, hóa sinh độc học

Quá trình biến đổi chung của xenobiotic

X -> cơ thể (tiêm truyền, tiêu hóa, hô hấp, da &NM ) ->biến đổi LADME (Liberation, absorption, ditribution, metabolism, excretion ––

Giải phóng, hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ).

1- Giải phóng: X tách ra khỏi các chất mà chúng gắn vào.

2- Hấp thu: X qua màng TB-> máu và các t/chức theo cơ chế ∈

Gradient nồng độ của X giữa trong và ngoài màng TB nhưng ko có biến đổi cấu trúc hoá học.

3- Phân bố:

Phân bố ở các mô,t/chức đặc trưng cho từng loại X,∈ t.c h.h của X VD: - Chloroform,hexobacbital (tan/Lipid)- mỡ.

- Pyramidon, antipyrin/ H.Cầu.

Phân bố chủ yếu ở dạng kết hợp với protein h.tư (Albumin).

X+ pro h.tư -> X kết hợp ” ”

X+ pro h.tư -> X kết hợp ” ”

X ko kết hợp với pro -> X tự do Hai dạng có cân bằng động: ” ”

X ko kết hợp với pro -> X tự do Hai dạng có cân bằng động: ” ”

X TD + protein ->X KH (ko có tác dụng)

Gđ 2: gồm các f.ư liên hợp(với a.glucuronic, a.sulfuric/ este)

các sp liên hợp dễ đào thải ra khỏi cơ thể.

( Đa số X được CH theo 2 gđ Tuy nhiên có chất chỉ CH qua gđ 1 rồi

đào thải ngay,cũng có chất bỏ qua gđ1 chuyển thẳng sang gđ 2 rồi

đào thải)

5- Thải trừ:

Sản phẩm CH của X là chất dễ tan và dễ đào thải ra khỏi cơ thể chủ yếu theo cơ chế vật lý > cơ chế hoá học.

- Theo các đường: qua da, hơi thở qua thận và NT, qua đường

tiêu hoá ra theo phân.

1- Enzym chuyển hoá X:

- E chuyển hoá G, L, P E thường có (Enzym normal) –

- E ch.hoá các chất lạ vào cơ thể E ch.hoá X H.thống E oxidase/ - E ch.hoá các chất lạ vào cơ thể E ch.hoá X H.thống E oxidase/ – – – –

MMFO( Microsomal mixted function oxidase).

Ty thể và tiểu phần ko phải

là microsome Tham gia:Các con đường

CH chất & CH năng lượng

Lạ

ít, nghèo nàn Thấp

Rất rõ và quan trọng Microsome

Th.gia vào quá trình khử độc bảo vệ cơ thể Bắt buộc

Cần thiết

Ko bắt buộc H.động/ điều kiện tổ hợp

Vai trò của P.Lipid Ko cần thiết

2.2 Thành phần cấu tạo hệ thống E xenobiotic

* Hệ thống E xenobiotic (MMFO):

- Các E có CoE là NADP & NADPH 2

- Cytochrom P 450 – – vai trò then chốt-> CH xenobiotic (thuốc)

* Cytochrom P 450 : có 2 dạng

- Kết hợp + CO -> phức Cyt.P 450 -CO (điểm hấp thụ max/450 nm)

KLPT

KL chuỗi polypeptid

H.Lượng Hem (nmol/mg protein)

H.L glucid (nmol/mg protein)

Số lượng aminoacid (phân tử)

48.100 47.600 1 2,6 424

55.300 54.200 0,5-0,6 3,7 482

Hệ thống NADPH-Cyt . P 450 Reductase:

- Cấu tạo: Chứa 1 phân tử FMN/FAD, gồm 1 chuỗi polypeptid.

His, 36 Arg, 75 Asn, 45 Thr, 39 Ser, 91Glu, 36 Pro, 49 Ala, 52 Gly,

6 Cys, 46 Val, 24 Met, 26 Ileu, 27 Tyr, 33 Phe, 1 Trp).

- Vai trò: Vận chuyển e - từ NADPH -> Cyt.P 450

- Đặc tính quan trọng của cyt.P 450 : Nó + X -> 2 loại phổ:

L2: Ngược lại- có đỉnh hấp thụ cực đại ở

420 nm (loại anilin, gồm: nicotin, VitaPP,

cloramphenicol,

Đặc tính quan trọng: chứng tỏ Cyt.P 450 là E chuyển hoá X, có 2 vị trí gắn ≠

Chu tr×nh ph¶n øng Cyt.P450

1- G¾n c¬ chÊt vµo Cyt.P 450 :

Cyt.P 450 (Fe +3 ) + Thuèc Cyt.P 450 (Fe +3 ) Thuèc ) Thuèc ––

2 P/­ khö lÇn 1:

Cyt.P 450 (Fe +3 )-Thuèc Cyt.P 450 (Fe +2 )-Thuèc

3 P/­ g¾n oxygen t¹o phøc tam ph©n:

Cyt.P 450 450 - (Fe +2 ) + O 2 Cyt.P 450 - (Fe +2 )

Thuèc Thuèc-O 2

4 Khö lÇn 2: t¹o hydroxyl (OH) cña phøc Cyt.P 450 - (Fe +2 ):

Cyt.P 450 450 - (Fe +2 ) Cyt.P 450 450 - (Fe +3 )

5 Gi¶i phãng Thuèc-OH & t¹o l¹i Cyt.P 450 :

2.3 Chu tr×nh f.­ Cyt.P 450 : Tham kh¶o

III Các P/Ư trong chuyển hoá Xenobiotic

1.Các f/ư trong gđ 1( f/ư ko tổng hợp):

+ f/ư thuỷ phân: vd: achetylcholin Cholin+a.acetic

+ f/ư khử : E= reductase VD:

Cl 3≡C-CHO Cl 3 C-CH 2 -OH Chloral Trichloethanol + f/ư oxy hoá (hydroxy hoá):

Hydroxyl hoá chuỗi alkyl:tạo thành alcol bặc 1 hoặc bậc 2 Hydroxyl hoá nhân thơm: tạo phenol là con đường CH chung của thuốc ở người.VD: tạo 4A từ TNT.

Oxy hoá- O- khử alkyl: VD: Phenacetin Paracetamol Oxy hoá- N- khử alkyl: vd:ephedrin, erytromycin, diazepam Khử amin oxy hoá :vd: Amphetamin Phenylaceton+NH 3 Khử sulfit: vd: wofatox Paraoxon

2 Các f/ư gđ 2: (các f/ư liên hợp hay tổng hợp)

+ Liên hợp với a.glucuronic:

A.Glucuronic - uridylphosphoglucuronic acid (dạng hoạt động) (UDPG) do enzym UDPG dehydrogenase xúc tác, gắn với các X thành hợp chất liên hợp E: UDP- Glucuronyltransferase.

Các f/ư như sau:

G-1P + UTP UDPG + P~Pi UDPG UDPGA UDPGA UDP

VD:UDPG + Phenol Phenylglucuronid + UDP

Vai trò: giải độc cho cơ thể.

- Là hiện tượng E ch.hoá X bị ức chế một phần hoặc toàn bộ->X

ít hoặc chậm bị biến đổi -> kéo dài thời gian td.

- Các chất ức chế hệ thống enzym MMFO chia làm 2 nhóm:

+ Nhóm các chất kéo dài thời gian tác dụng của X: SKF 525 A

SKF 525 A là 2 dietylamincetyl 2,2 diphenyl valerianat , ko có td dược

lý, ƯC hệ thống microsome gan, làm kéo dài giắc ngủ do

Hexobarbital , kéo dài tác dụng của các thuốc khác như codein,

pyramydon, ephedrin.

1 thuốc ức chế thuốc còn lại và làm tăng td của thuốc bị ƯC.

Vd:kết hợp điều trị Tobutamid với Dicoumaron trên một BN có

thể gây chảy máu chân răng.

Trong chuyển hoá X bị ức chế do:

1 Giảm NADP và NADPH

2 Các chất nhận e (xanhmetylen, riboflavin) làm mất điện tử.

3 Chất ƯC cạnh tranh với cơ chất, vd SKF 525 A

4 Chất ƯC nhóm SH làm thay đổi cấu hình và hđ của cyt.P–

4 Chất ƯC nhóm SH làm thay đổi cấu hình và hđ của cyt.P– 450

5 Các chất tẩy rửa làm tách rời các E trong hệ thống MMFO hoặc hoà tan chúng gây ra sự bất hoạt của hệ thống E này

* Đặc tính của các chất gây cảm ứng:

- Có cấu trúc rất khác nhau->td dược lý cũng khác nhau Hiện nay xác định được hơn 600 chất gây cảm ứng enzym X.

- Khả năng cảm ứng của các chất là khác nhau : có chất nhanh có

chất chậm, có chất mạnh có chất yếu.

- Tan trong lipid ở pH=7 và cần có nồng độ tới mức mới gây được

cảm ứng.

- Tác dụng cảm ứng trên các loài khác nhau là khác nhau: vd:

Tobutamid chỉ gây cảm ứng enzym X ở chó còn ở thỏ thì ko.

*Phân loại chất gây cảm ứng:

+ Các chất lạ từ thức ăn: trong thức ăn thô có các chất có td cảm ứng

E ch.hoá X như peroxxide, các steroid dạng oxy hoá như ergosterol + Các hydrocarbua đa vòng làm tăng độc tính của etyl-para-

nitrophenyl thiobenzen phosphat bằng cách cảm ứng E khử sulfo các thiophosphat, chuyển cơ chất ban đầu thành chất hoạt động.

+ Các chất gây cảm ứng là X: nhiều X lại là chất gây cảm ứng E ch.hoá X Cơ chất được tăng CH có thể là X khác với X gây cảm ứng nhưng cũng có trường hợp là một Vd: chất gây cảm ứng thuốc như Phenobarbital (PB), dưới tác dụng của nó sau 24h lượng

cyt.P 450 ở microsome gan tăng 3 lần, tăng tốc độ đổi mới của cyt.P 450 lên 1,5 lần.

Bảng 5: Một số X gây cảm ứng E ch.hoá X trên người:

Meprobamat Antipyrin Cortisol Bilirubin

* ý nghĩa thực tiễn của hiện tượng cảm ứng E ch.hoá X

+ Khi BN dùng 1 thứ thuốc nhiều và trong thời gian dài, thuốc đó

gây hiện tượng cảm ứng E ch.hoá thuốc đó làm cho nó mất t/dụng Khi BN chuyển sang dùng loại thuốc ≠ cùng t/d nhưng cũng ko có kết quả vì CH thuốc này bị thuốc ban đầu c/ứng Đây chính là cơ chế của hiện tượng nhờn thuốc trong điều trị chế của hiện tượng nhờn thuốc trong điều trị.““ ””

VD: Trước đây BN dùng Luminal, lâu ngày thuốc gây cảm ứng Cyt.P450, dần -> mất tác dụng BN chuyển dùng meprobamat nhưng cũng ko kết quả vì chuyển hoá chúng đã bị luminal cảm ứng.

+ áp dụng hiện tượng cảm ứng thuốc có lợi cho điều trị, tránh được việc kết hợp các thuốc c/ứng ch.hoá lẫn nhau, làm ↓/ mất tác dụng

điều trị chính Vd: ko kết hợp dùng dicoumaron với phenobarbital (PB) để tránh chảy máu dữ dội nội tạng khi dùng PB.

Nếu BN điều trị dài ngày dicoumaron (liều 75 mg/ngày) thì do tác dụng gây

cảm ứng của PB, nồng độ dicoumaron ↓ (nó bị ↑chuyển hoá)- tác dụng chống

đông máu ↓ Thấy vậy lại ↑liều dicoumaron đến khi dừng PB đột ngột thì hết tác dụng cảm ứng, làm cho nồng độ dicoumaron ↑↑ chảy máu dữ dội.

V Các yếu tố ảnh hưởng đến biến đổi sinh học X

Gồm:

- Yếu tố bên trong cơ thể, hoặc do chính bản thân X như cấu trúc hoá học, dạng bào chế, liều lượng.

- Yếu tố bên ngoài X như đặc điểm SL, SH người dùng thuốc,

đặc điểm môi trường.

Dưới đây đề cập tới những yếu tố chính ảnh hưởng bên ngoài X:

1 Tuổi: Các lứa tuổi khác nhau có mức độ ch.hoá X khác nhau:

-Trẻ sơ sinh: ch.hoá X diễn ra chậm do hệ thống MMFO sau khi

sinh 3-6 tuần mới hoàn chỉnh Từ tháng thứ 7-10 hàm lượng Cyt.P 450 tiến tới trị số của người trưởng thành.

- Tuổi thanh thiếu niên: E ch.hoá X đạt cả số lượng và chất

lượng như người trưởng thành [8].

- Người trưởng thành:20-50 tuổi ch.hoá X mạnh vì hệ thống E

đã hoàn chỉnh cả số lượng và chất lượng

- Người già: do những thay đổi về trạng thái tinh thần, SL nên khả năng hấp thu và bài tiết giảm.

2.Giới:

- ở ĐV giới tính có ảnh hưởng đến ch.hóa X Nhìn chung, ở giống

đực ch.hóa X mạnh hơn ở giống cái Vd:thực nghiệm trên chuột nhắt trắng đã chứng minh rằng chloroform ở con đực có độc tính nhiều hơn so với con cái.

- ở người : phụ nữ thường nhạy cảm hơn với X và gặp nhiều td

phụ hơn so với nam giới [10]

4 Chế đọ ăn:

Chế độ ăn giàu nghèo protid có ảnh hưởng đến ch.hoá X vì aa là thành phần cấu tạo của E ch.hoá X Nếu chế độ ăn thiếu protid làm

↓ hoạt tính của E ch.hoá X Hiện tượng này xảy ra ở chuột nhắt

trắng rất rõ nhất là ở ngững con đực ở các ĐV còn non, sự nhiễm

độc một số thuốc như strignin, phenobarbital ↓ nếu tăng protid trong thức ăn Ngược lại, nhiễm độc CCL 4 ↓ với chế độ protid nghèo.

Các ose làm ↓ ↓ kích thích hệ TK do cafein Dùng chè/ đường sẽ

làm

↓ kích thích của 2 chất này Chế độ ăn giàu saccharose làm ↓hoạt tính của NADPH- C yt.C -reductase, ↓ CH của hexobarbital và anilin.

Lipid là môi trường hoà tan nhiều X Chế độ ăn giàu lipid làm

tăng tác dụng của thuốc gây mê, các thuốc có td lên hệ tim mạch, các thuốc làm tăng trương lực cơ.

5 Các yếu tố môi trường:

Các chất gây ô nhiễm môi trường như DDT, CCl 4 , tabun, sarin ngày càng được thải ra nhiều, gây ra những tđ xấu đối với cơ thể

sống, gây tổn thương nặng nề với các cơ quan như hệ thống máu,

gan, phổi, và ảnh hưởng đến ch.hoá X.

- Một số chất gây cảm ứng E ch.hoá X( thuốc)->tăng td CH thuốc

⇒ thuốc nhanh chóng mất td,ngược lại làm tăng độc tính của thuốc

Vd: công nhân tiếp xúc lâu với DDT, T/2 của antipyrin ở những người này giảm đi nhiều, T/2 của phenylbutazon giảm ~20%.

- Một số thuốc khác lại có tác dụng giảm CH thuốc do ƯC hệ

thống MMFO vd như: các thuốc trừ sâu, diệt cỏ, CCl 4 , CO

6 ảnh hưởng của chu kỳ sinh học: