Di truyền tế bào soma và ung thư

Ngày nay bệnh ung thư được xem là một nhóm bệnh thể hiện sự biến đổi bất bình thường trong các đặc tính của tế bào về di truyền, sinh lý, sinh hóa, miễn dịch cũng như sinh trưởng và sinh

MỞ ĐẦU

Hiện nay, ung thư là một trong những căn bệnh gây tử vong cao nhất thế giới Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới - WHO, tỷ lệ tử vong hàng năm trên thế giới do bệnh ung thư tăng nhanh kể từ đầu thế kỉ: Năm 1909 là 4%, năm

1995 đã là 22% và đến năm 2005 là 27% trong tổng số các trường hợp tử vong Mỗi năm có khoảng 9 triệu người mới bị ung thư và khoảng 5 triệu người tử vong, do nhiều nguyên nhân khác nhau nhưng quan trọng nhất là tình trạng công nghiệp hóa ở các quốc gia ngày càng tạo ra nhiều yếu tố gây ô nhiễm môi trường tầm trọng, rất nhiều trong số đó là các tác nhân gây ung thư

Những thập kỷ gần đây, việc nghiên cứu ung thư đã có những tiến bộ nhảy vọt nên đã giải thích được phần nào cơ chế gây bệnh, những yếu tố về phân tử, về gen liên quan đến bệnh và do đó tìm ra được một số hướng dự phòng, chẩn đoán chính xác hơn và điều trị có hiệu quả cao

Nghiên cứu di truyền tế bào soma là một trong các lĩnh vực nghiên cứu mang lại nhiều triển vọng nhất trong việc tìm ra và giải thích các nguyên nhân

và cơ chế hình thành, tiến triển của ung thư cũng như tìm ra các hướng chẩn đoán và điều trị bệnh tích cực nhất Có thể nói: chính vì nhờ lắm bắt được hoạt động, chu kỳ tế bào và các cơ chế điều hòa, kiểm soát chu kỳ tế bào mà con người mới đạt được những tiến bộ nhảy vọt trong nghiên cứu ung thư, mở ra nhiều triển vọng mới trong việc đấu tranh với bệnh tật của con người, đảm bảo cho sự tồn tại vào phát triển phồn thịnh của nhân loại

Chương 1 DI TRUYỀN TẾ BÀO SOMA 1.1 Tế bào soma

1.1.1 Định nghĩa

Tế bào soma là những tế bào được phát triển và biệt hóa để tạo nên các

mô và cơ quan sinh dưỡng, thực hiện các chức năng như trao đổi chất, trao đổi năng lượng, vận động…bảo đảm sự tồn tại của cơ thể trong một thế hệ

1.1.2 Sự biệt hóa các tế bào soma

Quá trình phát triển phôi và hình thành các mô, các cơ quan bao gồm hai quá trình chủ yếu là sự phân bào mitos và biệt hóa tế bào (cell differentiation)

Sự phân bào mitos bảo đảm cho tất cả tế bào của một chủng quần cũng như toàn

bộ cơ thể có bộ thể nhiễm sắc ổn định 2n, xảy ra trong giai đoạn M của chu kỳ tế bào Trong cơ thể đã trưởng thành, các tế bào soma vẫn phân bào mitos trong các chủng quần đổi mới như: biểu mô nền của da, biểu mô ruột, các tế bào gốc tuỷ đỏ xương Trong các chủng quần ổn định các tế bào soma không phân bào nhưng khi có nhân tố kích thích chúng vẫn có khả năng phân bào mitos (khi hàn gắn vết thương) [2]

1.1.2.1 Sự biệt hóa về hình thái và chức năng

Các tế bào soma khác biệt nhau về hình thái và chức năng Có khoảng 200 dạng tế bào soma tập hợp thành 20 dạng mô khác nhau trong cơ thể người Ví

dụ, tế bào hồng cầu không nhân có dạng cầu lõm hai mặt, có chức năng chuyên chở O2 CO2, tế bào biểu mô ruột có dạng hình khối trụ có nhiều vi nhung mao,

có chức năng hấp thụ chất dinh dưỡng; bạch cầu có dạng cầu có chân giả có khả năng thực bào; tế bào cơ có dạng hình thoi, chứa nhiều tơ cơ có khả năng co rút;

tế bào thần kinh có dạng hình sao, có nhiều sợi dài có chức năng dẫn truyền xung động [2]

1.1.2.2 Sự biệt hóa về sinh hóa

Các tế bào soma khác nhau về mặt sinh hóa, chúng tổng hợp các protein đặc thù cho mình, ví dụ hồng cầu chứa hemoglobin, tế bào biểu mô da chứa keratin, tế bào cơ chứa myoglobin, actin và miozin, tế bào thần kinh chứa các chất trung gian thần kinh v.v Chỉ có tế bào α và β của đảo tụy tổng hợp insulin

và glucagon và chỉ có tế bào tuyến giáp tổng hợp tyroxin Đó là những protein đặc thù được tổng hợp trong qúa trình biệt hóa của các tế bào [2]

1.1.2.3 Sự biệt hóa- hoạt động biệt hóa của hệ gen

Hoạt động của gen thể hiện ở ba qúa trình:

- Tự tái bản ADN và nhân đôi thể nhiễm sắc ở giai đoạn S của chu trình tế bào, đó là cơ sở cho sự phân bào, phương thức truyền thông tin di truyền qua các thế hệ

- Phiên mã các ARN (mARN, rARN và tARN)

- Dịch mã - sự tổng hợp protein theo khuôn mẫu mARN trên riboxom và lắp ráp axit amin nhờ tARN Sự phiên mã và dịch mã xảy ra trong giai đoạn G1 khi tế bào đi vào tiến trình biệt hóa, tức là tổng hợp các protein đặc thù để tạo thành các tổ hợp trên phân tử, các siêu cấu trúc đặc thù cho hình thái và chức năng của tế bào biệt hóa [2]

1.2 Di truyền tế bào soma

Trong cơ thể đa bào, TV cũng như ĐV, các tế bào biệt hóa rất cao khác nhau để cấu tạo nên các mô, các cơ quan thực hiện các chức năng khác nhau Nhưng chúng đều có mô hình cấu tạo điển hình chung nhất của dạng tế bào nhân chuẩn (Eucaryota) Di truyền tế bào soma mang một số đặc điểm sau:

- Tế bào soma phân bào bằng phương pháp nguyên nhiễm, không có khả năng phân bào giảm nhiễm

- Di truyền tế bào soma nghiên cứu các đặc tính của tế bào soma như đột biến soma, tái tổ hợp soma, lai soma

- Di truyền tế bào soma có ý nghĩa đối với di truyền học, tế bào học, sinh học phát triển, công nghệ gen,công nghệ tế bào trong nông nghiệp và y học

Chương 2 DI TRUYỀN TẾ BÀO SOMA VÀ UNG THƯ 2.1 Bệnh ung thư

2.1.1 Định nghĩa

Ung thư là một nhóm các bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào một cách vô tổ chức và những tế bào đó có khả năng xâm lấn những mô khác bằng cách phát triển trực tiếp vào mô lân cận hoặc di chuyển đến nơi xa [6]

Theo quan điểm của R Virchow (1864) về "bệnh học tế bào" thì bệnh ung thư là bệnh của tế bào Ngày nay bệnh ung thư được xem là một nhóm bệnh thể hiện sự biến đổi bất bình thường trong các đặc tính của tế bào về di truyền, sinh

lý, sinh hóa, miễn dịch cũng như sinh trưởng và sinh sản không chịu kiểm soát chung của cơ thể dẫn tới tạo thành những khối mô bệnh được gọi là u (tumor) Các u này không thực hiện một chức năng gì có ích cho cơ thể, trái lại chúng phá huỷ cấu trúc và chức năng của mô và cơ quan bình thường dẫn tới tử vong

Người ta phân biệt 2 loại u: u lành và u ác:

- U lành (benign tumor) chứa các tế bào ung thư sinh sản chậm và bám vào

mô liên kết tại chỗ nên chưa gây nguy hiểm Nếu phát hiện sớm và điều trị bằng phẫu thuật hoặc chiếu xạ sẽ có kết quả tốt

- U ác (malignant tumor) chứa các tế bào ung thư sinh sản rất nhanh và đặc

biệt là chúng có khả năng giải phóng khỏi mô và di chuyển đến các phần khác nhau của cơ thể được gọi là di căn (metastasis) Các tế bào ung thư di căn vào máu và theo dòng máu xâm nhập vào các mô khác và ở đấy chúng sinh sản phát triển thành khối u mới gây rối loạn và phá huỷ các tế bào và mô của phần đó [2]

Hình 2.1 Tế bào ung thư

2.1.2 Đặc điểm của tế bào ung thư

Đặc điểm chung nhất của tế bào ung thư là mất khả năng kiểm soát chu kỳ

tế bào, do vậy, phân chia một cách hỗn loạn, không ngừng

Tính chất di truyền: từ một tế bào ung thư khởi nguồn, được hình thành sau một quá trình chọn lọc, các tế bào con sinh ra từ tế bào ấy đều mang bộ gen đột biến Kết quả là một dòng tế bào có bộ gen đột biến được hình thành, tạo nên khối u

Tính có thể chuyển ghép: tế bào ung thư khi được chuyển ghép vào tế bào động vật thí nghiệm thích hợp có thể tạo nên khối u ở động vật đó

Tính ít biệt hóa hoặc không biệt hóa: tế bào ung thư thường không thể hiện những nét đặc trưng của tế bào bình thường bao quanh khối u, ví dụ tế bào da ung thư không dẹt như tế bào da bình thường

Mất tính ức chế tiếp xúc: tế bào ung thư không phát triển thành từng lớp mà

tế bào có thể phát triển chồng nên nhau tạo thành dạng khối

Tính xâm lấn: tế bào ung thư có khả năng xâm lấn đến mô bên cạnh Tế bào u lành tính không có đặc điểm này

Tính di căn: từ một mô này, bộ phận này của cơ thể, tế bào ung thư có thể

di chuyển đến mô khác, đến cơ quan khác của cơ thể theo đường máu hoặc theo đường bạch huyết và tạo khối u ở đó Tế bào u lành tính không có đặc điểm này [1]

2.2 Chu kỳ tế bào và sự phát sinh ung thư

2.2.1 Chu kỳ tế bào

Ở trạng thái bình thường, sự phân chia, sinh trưởng, biệt hóa của tế bào trong cơ thể diễn ra theo một chương trình xác định Tại những vị trí có thương tổn, các tế bào sẽ tăng cường phân chia để lấp đầy vết thương Ví dụ, nếu một thận bị cắt, thận kia sẽ kích thích tăng sinh kích thước và tăng cường hoạt động chức năng để bù đắp cho bên thận đã mất

Một chu kỳ tế bào bình thường gồm hai pha sinh trưởng (G1 và G2) xen

kẽ bởi pha tổng hợp ADN (pha S) và một pha phân chia tế bào (pha M)

và phân chia tế bào chất Sự chuyển đổi giữa các pha trong chu kỳ tế bào được kiểm soát chặt chẽ bởi các phân tử tín hiệu đặc trưng của tế bào Nếu sai sót xảy

ra trong quá trình truyền tín hiệu có thể dẫn tới sự sai sót trong chu kỳ tế bào mà hậu quả là có thể làm cho tế bào phân chia không giới hạn, tế bào chuyển sang trạng thái ung thư [3]

Hình 2.3 Sự điều hòa tăng trưởng và biệt hóa tế bào

Như vậy, sự phân chia, sinh trưởng, biệt hóa cũng như sự chết của các tế bào trong điều kiện bình thường được kiểm soát nghiêm ngặt bởi một chương

trình đã định sẵn của tế bào Trong một số trường hợp, do tác động của các tác nhân khác nhau, tế bào vượt ra khỏi tầm kiểm soát, dẫn tới rối loạn tăng sinh và

từ đó có thể hình thành nên khối u Khối u có thể biểu hiện ở các cơ quan, các

bộ phận khác nhau trong cơ thể nhưng nguồn gốc của mọi khối u đều bắt nguồn

từ tế bào gốc bình thường hay nói cách khác ung thư (khối u ác tính) là một nhóm bệnh do bất thường sự biệt hóa và rối loạn sinh sản của tế bào

Các yếu tố tăng trưởng (như yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng biểu bì, các hoocmon steroid) có bản chất là polypeptid đóng vai trò là các tín hiệu ngoại bào có chức năng thông tin từ tế bào này đến tế bào khác thông qua cơ chế tác động lên các receptor đặc hiệu trên bề mặt tế bào Các yếu tố tăng trưởng sau khi gắn vào các receptor đặc hiệu trên bề mặt tế bào sẽ hoạt hóa chúng, khởi động các phân tử có nhiệm vụ truyền tín hiệu đến nhân tế bào Các phân tử truyền tín hiệu này bao gồm các protein kinase như:

src tyrosine kinase, protein kinase hoạt hóa mitogen (MAPK) và jun kinase

(junK) Các enzyme này làm thay đổi hoạt tính của các protein đích bằng cách phosphorin hóa chúng

Các protein đích đặc hiệu sau khi được phosphorin hóa sẽ tương tác với các yếu tố phiên mã của nhân (MYC, FOS, và JUN), điều hòa hoạt động của các gen

chuyên biệt mã hóa cho các protein liên quan đến sự tăng trưởng và sinh sản của

tế bào Mỗi tế bào liên tục bị tác động bởi các tín hiệu hóa học và phải thích hợp, xử lý tất cả các tín hiệu này để quyết định tiếp tục tăng trưởng và phân chia hay ngừng tăng trưởng để biệt hóa thành những tế bào chuyên biệt Hơn 100 gen khác nhau đã được xác định là mã hóa các protein tham gia vào sự điều hòa tăng trưởng và sự biệt hóa tế bào Các đột biến có thể xẩy ra ở bất kỳ bước nào liên quan đến quá trình điều hòa tăng trưởng và biệt hóa tế bào

Hình 2.5 Quá trình điều hòa tăng trưởng và biệt hóa tế bào

Một tế bào ung thư sẽ nổi nên từ một quần thể tế bào đang trươngt thành thông qua việc tích tụ các đột biến ở gen điều hòa Tế bào mất đột biến sẽ mất khả năng đáp ứng với tín hiệu biệt hóa và phân chia liên tiếp thay vì đi vào chương trình biệt hóa bình thường dẫn tới hậu quả là hình thành nên khối u Mặt khác, sự chuyển dịch các pha trong chu kỳ của tế bào được kiểm soát chặt chẽ bởi hai loại protein là cyclin và các kinase phụ thuộc cyclin (CDK – cyclin dependent kinase) cùng với các yếu tố ức chế Các CDK luôn tồn tại trong tế bào ở trạng thái không hoạt động Chúng chỉ hoạt động dược khi tương tác với cyclin được tổng hợp trong các pha đặc hiệu của chu kỳ tế bào Cyclin điều khiển chu kỳ của tế bào thông qua phosphorin hóa protein đích Sự chuyển dịch giữa các pha khác nhau trong chu kỳ tế bào được đảm nhiệm bởi các phức

hệ cyclin – CDK chuyên biệt:

- Phức hệ Cyclin D – CDK4/5 giúp tế bào chuyển từ trạng thái pha G1 sang pha S

- Phức hệ Cyclin A – CDK2 làm tế bào chuyển từ pha S sang pha G2

- Phức hệ Cyclin B – CDC2 làm tế bào chuyển từ pha G2 sang pha M

Hình 2.6 Vai trò của cyclin và các kinase phụ thuộc cyclin trong điều hòa

chu kỳ tế bào Trong trường hợp các gen liên quan đến hệ thống kiểm soát chu kỳ của tế bào bị đột biến sẽ dẫn tới rối loạn về sự phân chia, sinh trưởng của tế bào mà hậu quả của nó là hình thành nên những khối u Sự hình thành khối u có thể xẩy

ra đối với các tế bào soma hoặc cũng có thể xảy ra đối với các tế bào sinh dục cho nên nó có thể không di truyền hoặc cũng có thể di truyền cho thế hệ sau [3]

2.2.3 Sự chuyển hóa ung thư

Để phân tích và nghiên cứu tế bào ung thư người ta xem xét so sánh các đặc tính của tế bào ung thư so với tế bào lành invitro cũng như in vivo

Trong cơ thể các tế bào của các mô khác nhau có thể chuyển hóa thành tế bào ung thư mang nhiều đặc tính về cấu trúc, sinh lý và di truyền khác với tế bào lành của mô đó Trong nuôi cấy các tế bào lành của các mô invitro với thời gian lâu dài hoặc có tác động của các tác nhân gây ung thư (hóa chất, bức xạ, virut) đều có thể chuyển hóa thành tế bào ung thư [2]

2.2.3.1 Tế bào lành và tế bào ung thư in vitro

Trong điều kiện nuôi cấy invitro các tế bào lắng xuống đáy bình, bám vào

bề mặt đáy để sinh trưởng và sinh sản bằng phân bào, như vậy mặt tiếp xúc coi

như điều kiện cần thiết cho tế bào sinh sản Chúng thường phát triển thành lớp tế bào trật tự cho tới khi bám hết giá thể chúng ngừng sinh sản và không di động được do lực ức chế tiếp xúc bề mặt Trái lại tế bào ung thư có thể phát triển và sinh sản trong môi trường nuôi cấy dạng lỏng sệt hoặc dạng huyền phù và tạo thành các quần thể tế bào vô trật tự hoặc nhiều lớp chồng lên nhau trên giá thể Điều đặc biệt là các tế bào ung thư không chịu tác động của lực ức chế tiếp xúc, chúng có thể di động chiếm một không gian nào đó cho đến khi chúng ngừng sinh sản

Hình 2.7 Sự chuyển hóa của tế bào lành và tế bào ung thư

Như vậy, in vivo cũng như invitro tế bào lành của các mô chịu tác động của lực ức chế tiếp xúc cũng như lực định vị, trái lại tế bào ung thư không chịu tác động của các lực đó Điều này có thể là do thay đổi trong chương trình di truyền cũng như trong cấu trúc và tính chất của màng sinh chất của các tế bào ung thư đặc biệt là trong cấu trúc của các receptor màng đóng vai trò nhận biết

và đánh dấu

Về bộ máy di truyền có sự khác biệt giữa tế bào lành và tế bào ung thư:

Tế bào lành thường giữ bộ thể nhiễm sắc ổn định là 2n, trong lúc đó các tế bào ung thư thường có bộ thể nhiễm sắc dị bội (heteroploide) với các sai lệch rất đa dạng về số lượng và cấu trúc Trong genom của tế bào ung thư đã quan sát thấy các gen đột biến mang tên "gen ung thư"

Tế bào ung thư còn khác biệt với tế bào lành trong nhiều đặc tính sinh lý khác như chỉ số mitos cao hơn, phân bào không hạn định nếu môi trường nuôi cấy được cấy chuyền đổi mới [2]

2.2.3.2 Sự chuyển hóa ung thư khi lai tế bào

Trong nuôi cấy các tế bào invitro để tạo các tế bào lai, người ta quan sát thấy có hai trường hợp dựa vào các biểu hiện kiểu hình để đánh giá tế bào ung thư Biểu hiện kiểu hình (phenotip) để đánh giá chủ yếu dựa vào tính không bị

ức chế tiếp xúc tạo thành nhiều lớp tế bào, phát triển tốt trong môi trường lỏng sánh

Trường hợp tế bào lai là tế bào bị chuyển hóa thành tế bào ung thư Khi lai tế bào ung thư (ví dụ fibroblast người bị chuyển hóa ung thư do virut SV40) với fibroblast lành của người hoặc chuột nhắt, người ta thu nhận được các tế bào lai đều là tế bào bị chuyển hóa thành tế bào ung thư, chúng đều có các đặc tính như sinh sản nhanh thành đống tế bào nhiều lớp, phát triển tốt trong môi trường lỏng sánh và có đời sống kéo dài hơn và đều có kháng nguyên T đặc thù cho virut SV40 Một số dòng tế bào lai bị chuyển hóa ung thư chỉ còn mang thể nhiễm sắc số 7 của người Khi đem nuôi cấy những tế bào ung thư này cho chuột lành đã lây cho

chuột nhiễm ung thư và xuất hiện kháng nguyên T Các dẫn liệu trên chứng tỏ virut SV40 đã gây ung thư cho fibroblast người, và ADN của virut đã xâm nhập khu trú trong thể nhiễm sắc số 7 và với sự biểu hiện là kháng nguyên T, và trong các tế bào lai có mang thể nhiễm sắc số 7 của người sẽ biểu hiện là tế bào bị chuyển hóa ung thư invitro cũng như in vivo khi nhiễm các tế bào lai này cho chuột lành

Trường hợp tế bào lai không thể hiện kiểu hình (phenotip) chuyển hóa Khi đem lai fibroblast của chuột hamster bị chuyển hóa ung thư bởi virut SV40 với fibroblast lành của của chuột nhắt 3T3, người ta thu được tế bào lai đa dạng:

có dòng tế bào lai bị chuyển hóa ung thư và dòng tế bào lai không bị chuyển hóa ung thư Khi phân tích thể nhiễm sắc của tế bào lai dòng không bị chuyển hóa, người ta thấy chúng đã mất hết thể nhiễm sắc chuột hamster (đã bị thải loại hết)

là thể nhiễm sắc có mang nhân tố gây chuyển hóa ung thư SV40 Trong các tế bào lai bị chuyển hóa ung thư đều còn giữ lại các thể nhiễm sắc của chuột hamster (hoặc ít hoặc nhiều) Điều đó chứng tỏ nhân tố gây chuyển hóa ung thư

là virut SV40 biến nạp vào bộ thể nhiễm sắc của chuột hamster [2]

2.2.3.3 Sự chuyển hóa ung thư in vivo

Để nghiên cứu tính chất ung thư của các tế bào u hoặc các tế bào bị chuyển hóa ung thư (kể cả các tế bào lai) người ta thường tiêm hoặc cấy các tế bào đó vào cơ thể động vật Động vật thí nghiệm chuẩn thường là chuột nhắt thuộc dòng đồng gen, tức là các cá thể đều có típ di truyền tương tự và khi cấy ghép các tế bào và mô giữa chúng sẽ không bị thải loại, còn khi cấy ghép tế bào

và mô giữa các cá thể khác nhau về di truyền (dị gen) sẽ xảy ra thải loại và như

ta đã biết đó là do các kháng nguyên tương hợp mô qui định nên Nếu cá thể cho

và nhận có kháng nguyên khác nhau thì tế bào cấy ghép sẽ bị thải loại Đa số tế bào ung thư đều chứa

kháng nguyên đặc thù riêng của mình và kháng nguyên này đã gây ảnh hưởng đến sự “sống còn” của tế bào ung thư khi cấy ghép chúng cho các chuột đồng gen Các tế bào ung thư do virut gây ung thư chuyển hóa thường chứa các kháng nguyên nhân hoặc bề mặt đặc trưng cho virut, do đó chúng thường bị thải loại khi cấy ghép chúng cho chuột đồng gen Những tế bào ung thư do tác động của hóa chất thường chứa các kháng nguyên rất khác nhau và nhiều dòng ung thư có thể tồn tại khi cấy ghép chúng cho chuột đồng gen

Nói chung, các tế bào bị chuyển hóa ung thư khi cấy ghép cho động vật thí nghiệm thường gây nên ung thư in vivo và kết quả động vật nhận sẽ chết Tuy nhiên tính gây ung thư in vivo còn tuỳ thuộc vào nhiều yếu tố như: dòng động vật nhận, đặc tính miễn dịch của động vật thí nghiệm cũng như đặc tính của tế bào bị chuyển hóa ung thư (do virut hoặc hóa chất v.v ) Nhiều nghiên cứu đã chứng minh là in vivo các tế bào ung thư có thể dung hợp với các tế bào lành và chuyển hóa chúng thành tế bào ung thư [2]

2.3 Các tác nhân dẫn tới ung thư và bản chất di truyền của ung thư

2.3.1 Các tác nhân gây ung thư

Các nghiên cứu gần đây của viên Y học Karolinska của Thụy Điển khi phân tích bột gen của 900 cặp song sinh thuộc một số quốc gia khác nhau đã đi đến kết luận rằng: Nhân tố gen không phải là nguyên nhân chính gây ra ung thư

mà sự tác độn của điều kiện môi trường sống, chế độ dinh dưỡng và các thói quen như nghiện thuốc lá, nghiện rượu v.v mới là nguyên nhân chính

Hình 2.8 Các tác nhân dẫn tới ung thư 2.3.1.1 Nguyên nhân di truyền

Các biến đổi di truyền của các hệ thống điều hòa tế bào là cơ sở đầu tiên của quá trình phát sinh ung thư Hầu hết các biến cố di truyền gây ra ung thư xảy

ra trong suốt cuộc đời của mỗi người, ở các tổ chức sinh dưỡng của họ Tần suất của các biến cố này có thể bị thay đổi do phơi nhiễm với các chất gây ung thư vì thế tạo nên một mối liên kết với các chất gây ung thư của môi trường Tuy nhiên, do các đột biến này xảy ra ở các tế bào sinh dưỡng nên chúng không truyền lại cho các thế hệ sau

Các tác nhân sinh học

(virus, vi khuẩn, ký sinh)

Tác nhân vật lý (phóng xạ, ion hóa)

Tác nhân hóa học (chất gây ung thư)

Phá hỏng DNA Đột biến

Gen ung

thư

Gen áp chế ung thư chữa DNA Gen sửa tellomerase Gen

Tăng tín hiệu

kích thích hiệu ức chế Giảm tín Tăng đột biến trong gen sửa chữa suất tái bản Tăng hiệu

Mất cân bằng về sự sinh trưởng của tế bào: sự biệt hóa và chất

Ung thư

Các đột biến gây ung thư cũng có thể xảy ra đối với các tế bào sinh dục và truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác, tạo nên những gia đình có tần suất ung thư cao Ở những gia đình này, sự thừa hưởng một alelle đột biến dường như là

đủ ý nghĩa để gây nên một dạng ung thư đặc hiệu, Ví dụ trong ung thư nguyên bào võng mạc ở trẻ em (retinoblastoma), 90% số người mang gen đột biến tương ứng có khả năng bị ung thư [4]

2.3.1.2 Nguyên nhân môi trường

Người ta đã xác định được nhiều tác nhân môi trường có khả năng gây ung thư, như việc hút thuốc lá gây ung thư phổi và các loại ung thư khác Vai trò của các tác nhân khác trong các ung thư đặc trưng cũng được ghi nhận như bụi uranium gây ra ung thư phổi ở thợ mỏ, phơi nhiễm với amiăng (asbestos) gây ra ung thư phổi và ung thư trung biểu mô

Có nhiều loại ung thư xuất hiện với những tần suất khác nhau ở những quần thể khác nhau Ung thư vú gặp nhiều ở phụ nữ Bắc Âu và Mỹ nhưng lại hiếm gặp ở những nước đang phát triển Ung thư đại tràng hiếm gặp ở những người Nhật sống tại Nhật nhưng lại chiếm hàng thứ hai trong số các ung thư ở người Nhật sống tại Hoa Kỳ Thực tế trên cho thấy các yếu tố môi trường đóng một vai trò quan trọng trong việc gây ung thư Tuy nhiên sự khác biệt trong khả năng bị ung thư giữa người này và người kia trong những điều kiện sống giống nhau nói lên sự khác biệt về mặt di truyền giữa các cá thể, sự có mặt của những gene làm tăng khả năng bị ung thư Nói chung nguy cơ bị ung thư của một cá thể tùy thuộc vào sự phối hợp của cả hai yếu tố di truyền và môi trường [4]

2.3.2 Bản chất di truyền của ung thư

Có nhiều nghiên cứu thực nghiệm khác nhau chứng minh bản chất di truyền của ung thư:

- Khi nuôi cấy tế bào ung thư thì các tế bào con sinh ra từ tế bào này đều là

tế bào ung thư Như vậy, ung thư có sự di truyền qua các thế hệ tế bào

- Một số loại virus gây ung thư do các gen của tế bào virus có liên quan chặt chẽ với sự phát sinh của tế bào ung thư

- Các tác nhân hóa học có khả năng gây đột biến gen hầu hết có thể dẫn tới ung thư trong thực nghiệm Các điều tra về sự ô nhiễm môi trường sống đã chứng minh mối liên hệ mật thiết giữa các tác nhân này với ung thư

- Một số gia đình, dòng họ có hiện tượng suất hiện một số dạng ung thư như ung thư ruột kết, ung thư nguyên bào võng mác truyền qua nhiều đời Các dạng ung thư khác không biểu hiện theo dòng họ được gọi là ung thư đơn phát Dạng ung thư này xuất hiện với tần số cao hơn nhiều so với ung thư có tính gia đình, dòng họ

- Một số dạng ung thư máu có liên quan chặt chẽ đến đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể Ví dụ, ung thư bạch cầu mãn liên quan tới đột biến cấu trúc NST

số 22 (NST Philadelphia) [3]

2.4 Các con đường dẫn tới ung thư

Về chi tiết có nhiều có nhiều cơ chế di truyền phân tử và di truyền tế bào gây phát sinh ung thư Về nguyên tắc sự phát sinh ung thư trải qua một quá trình nhiều bước đột biến, chọn lọc, tích lũy đột biến và phân hóa các dòng tế bào cho tới khi tạo tế bào ung thư khởi nguồn để tăng tiến sinh trưởng tạo dòng tế bào ung thư

Hình 2.9 Sơ đồ tóm tắt con đường dẫn tới ung thư do đột biến soma

2.4.1 Đột biến thể nhiễm sắc và ung thư

Từ đầu thế kỷ XX, các nhà khoa học đã quan sát thấy hiện tượng sai lệch thể nhiễm sắc trong các tế bào ung thư Đến những năm 70 của thế kỷ XX, khi

kỹ thuật làm kiểu nhân (caryotip) bằng phương pháp nhuộm cắt băng phát huỳnh quang bộ thể nhiễm sắc của nhiều dạng tế bào ung thư được hoàn thiện, người ta đã chứng minh rằng các sai lệch thể nhiễm sắc là cơ sở di truyền gây nên ung thư Mối tương quan logic giữa dạng sai lệch thể nhiễm sắc với dạng ung thư đặc trưng chứng tỏ rằng sai lệch thể nhiễm sắc là nguyên nhân gây nên ung thư Sai lệch thể nhiễm sắc trở thành tiêu chí lâm sàng để các nhà ung thư học dựa vào để chẩn đoán các dạng ung thư

Các tế bào ung thư trong cơ thể cũng như trong nuôi cấy in vivo là các chủng quần tế bào có bộ thể nhiễm sắc rất đa dạng từ lưỡng bội đến lệch bội hoặc đa bội lệch Trong các tế bào ung thư cũng quan sát thấy các dạng sai lệch cấu trúc thể nhiễm sắc như mất đoạn hoặc chuyển đoạn v.v

Bảng 2.1 Một số bệnh ung thư có thể kết hợp với một số dạng đột biến nhiễm

sắc thể khác nhau

2.4.2 Các gen gây ung thư (oncogenes) và phát sinh ung thư

2.4.2.1 Gene ung thư di truyền và gene ung thư ở tế bào sinh dưỡng

Mặc dù loại "ung thư có tính gia đình" đã được nhận dạng từ lâu nhưng mãi đến những năm đầu của thập kỷ 1970, người ta mới bắt đầu hiểu được mối quan hệ giữa những rối loạn chất liệu di truyền được truyền cho thế hệ sau và những sự cố sinh ung thư xảy ra trong tổ chức sinh dưỡng

Năm 1971, A.G Knudson đã đưa ra một giả thuyết "two-hit" về cơ chế sinh ung thư khi phân tích các trường hợp ung thư nguyên bào võng mạc (retinoblastoma) Trong dạng di truyền của ung thư này, bố hoặc mẹ có thể bị bệnh và con cái có 50% khả năng nhận đột biến từ họ Trong dạng tản phát (không di truyền), cả bố lẫn mẹ đều không bị bệnh và không làm tăng nguy cơ cho con cái họ Một yếu tố quan trọng giúp phân biệt hai dạng này là trong ung thư võng mạc di truyền thường cả hai mắt đều bị ảnh hưởng, trong khi đó ở dạng tản phát thường chỉ có một khối u và vì vậy chỉ có một mắt bị ảnh hưởng Knudson cho rằng phải có ít nhất hai đột biến để gây nên ung thư nguyên bào võng mạc Đột biến thứ nhất làm thay đổi gene gây ung thư võng mạc; nếu đột biến này xảy ra ở dòng tế bào sinh dục thì nó sẽ hiện diện trong tất cả các tế bào của người con nhận allele đột biến Đột biến thứ hai là một sự cố di truyền không đặc hiệu xảy ra trên một tế bào đã bị biến đổi trước đó Trong trường hợp ung thư nguyên bào võng mạc có tính gia đình, toàn bộ tế bào của cơ thể đều mang sẵn một gene đột biến (đột biến tổng thể: constitutional mutation), những người mang dạng đột biến này sẽ chỉ cần thêm một sự cố đột biến bổ sung trên một nguyên bào võng mạc là đủ để tế bào này phát triển thành một dòng tế bào ung thư Trong các trường hợp tản phát, hai loại đột biến này phải xảy ra độc lập trên cùng một nguyên bào võng mạc, đây là một tình huống ngẫu nhiên vô cùng hiếm gặp trong tổ chức võng mạc, vì vậy đứa trẻ bị ung thư võng mạc theo kiểu này khó có thể phát triển thêm khối u thứ hai Đối với người mang đột biến di truyền gen đột biến ung thư nguyên bào võng mạc chỉ cần thêm một đột biến bổ sung trên một nguyên bào võng mạc nào đó là đủ để một khối u phát triển, khả