Nhóm thuốc Quinolon

Bao gồm các nội dung: Nhóm thuốc kháng sinh Quinolon Nguồn gốc và tính chất lý hóa Phân loại Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn Dược động học Chỉ định Độc tính Chế phẩm và cách dùng Tương tác thuốc Người ta cũng chú ý tới tình trạng đứt gân có liên quan tới những liệu trình fluoroquinolon ngắn ngày. Bệnh nhân dùng quinolon nên tránh tập nặng trong khi điều trị và một vài tuần sau khi ngừng thuốc. Quang độc tính hay gặp khi dùng sparfloxacin và lomefloxacin hơn các fluoroquinolon khác. Trừ levofloxacin, các quinolon thế hệ 3 gây kéo dài khoảng QT và chống chỉ đinh ở bệnh nhân đang dùng những thuốc kéo dài khoảng QT. Hai fluoroquinolon có tác dụng phụ nặng đã bị thu hồi hoặc hạn chế sử dụng một thời gian ngắn sau khi đưa ra thị trường. Grapfloxacin được tự nguyện thu hồi khỏi thị trường từ ngày 27101999 do khả nǎng gây tác dụng phụ nặng ở tim mạch. Thuốc chỉ được bán ở thị trường Mỹ trong khoảng 2 nǎm. Trong vòng gần một nǎm bán trovafloxacin (được cấp phép ngày 20101997), việc giám sát hậu mãi đã cho thấy 140 trường hợp tổn thương gan, gồm 14 ca suy gan, có quan hệ nhân quả với việc sử dụng trovafloxacin. Tháng 61999, trovafloxacin được giới hạn sử dụng cho một số nhiễm trùng đe dọa tính mạng hoặc có thể phải cắt chi mà sự cần thiết phải dùng thuốc vượt quá nguy cơ bệnh gan. FDA đã giới hạn chỉ bán và sử dụng thuốc ở các bệnh viện và các cơ sở khám chữa bệnh dài ngày. Tóm lại, fluoroquinolon là những kháng sinh mới. Mỗi thế hệ mới lại được bổ sung thêm một tác nhân gây bệnh vào phổ tác dụng. Nếu các fluoroquinolon được sử dụng thận trọng, chúng sẽ tiếp tục là những thuốc quan trọng trong điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram âm và gram dương.

ĐẶT VẤN ĐỀ NỘI DUNG CHÍNH BÀN LUẬN

KẾT LUẬN

NỘI DUNG BÀI THUYẾT TRÌNH

2

I ĐẶT VẤN ĐỀ

“ Kháng sinh là những chất tạo thành do chuyển hóa sinh học, có tác dụng ngăn cản sự tồn tại hoặc phát triển của vi khuẩn ở nồng độ thấp , được sản xuất bằng sinh tổng hợp hoặc tổng hợp theo mẫu các kháng sinh tự nhiên”.

3

I ĐẶT VẤN ĐỀ

VIỆT NAM là một nước nhiệt đới, với mô hình bệnh tật đặc

trưng là các bệnh nhiễm khuẩn

Kháng sinh là một trong những thuốc thiết yếu hàng

đầu

4

5

Các thế hệ Quinolon khác nhau, sẽ khác nhau ở các nhóm thế ở vị trí số 6, 7 Cũng

có thể có các nhóm thế ở vị trí số 5, 8

Tóm tắt một số lịch sử và đặc điểm cấu trúc chung của nhóm

Quinolon

Trong quá trình tổng hợp các dẫn chất kháng ký sinh trùng sốt rét dựa trên cấu trúc của cloroquin, các nhà khoa học thuộc công ty Sterling phát hiện thấy các dẫn chất quinin này có tác dụng kháng khuẩn nhẹ

Năm 1958, dẫn chất 7 – cloroquinolin  vi khuẩn Gram (-)

Năm 1962, acid nalidixic

Các Quinolon là kháng sinh hoàn toàn tổng hợp

Quinolon thế hệ 1  thế hệ 2  thế hệ 3  thế hệ 4

Dẫn chất của acid 1,4 – dihydro – 4 – oxo quinolin – 3 –

II NỘI DUNG CHÍNH

1 Cơ chế tác dụng

2 Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

3 Phân loại và phổ tác dụng, chỉ định lâm sàng

4 Mối liên quan đặc tính Dược động học, Dược lực học

5 TDKMM chính

6 Tương tác thuốc

7 Một số đại diện

8 Sự khác biệt về đặc tính dược lý của quinolon TH I (acid nalidixic) với quinolon TH II (fluoroquinolon), ciprofloxacin với các quinolon hô hấp.

7

ADN – gyrase là enzym tham gia vào quá

trình tổng hợp acid nhân

(-) enzym

* Ức chế ADN – gyrase

giải

9

Các quinolon có tác dụng ức chế khá chọn lọc đối với ADN – gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn Liều quinolon ức chế các enzym tương tự ở người phải cao hơn từ 100 đến

1000 lần liều ức chế enzym của vi khuẩn, vì vậy, các quinolon vẫn có khoảng an toàn điều trị chấp nhận được.

** Ức chế topoisomerase IV

(-) topoimerase IV VK Gram dương

Khả năng kháng của vi khuẩn đối với các fluoroquinolon thế hệ sau cũng khó hơn do vi khuẩn phải đột biến 2 lần trên cả 2 enzym đích.

Enzym topoisomerase IV

Các fluoroquinolon

(-) ADN – gyrase VK Gram âm

Quinolon thế hệ I (không chứa fluor)

(-) ADN – gyrase của vi khuẩn Gram âm

10

*** Tạo chelat với các ion kim loại

VK không thể phát triển được.

Đây chính là một trong các nguyên nhân dẫn đến tác dụng phụ của quinolon

11

Magie là ion kim loại cần thiết cho phản ứng phosphoryl hóa xúc tác bởi enzym protein kinase Nếu quinolon tạo chelat với magie sẽ đồng thời làm ngưng trệ cả phản ứng này trong tế bào vi khuẩn.

VÍ DỤ

12

Thay đổi cấu trúc màng làm giảm tính thấm của quinolon qua màng tế bào vi khuẩn, giảm mức độ thâm nhập của thuốc vào trong tế bào.

Hoạt hóa bơm tống thuốc, đẩy ngược thuốc ra khỏi tế bào

Đột biến đích tác dụng của kháng sinh: ADN – gyrase và topoisomerase IV

2 Cơ chế đề kháng kháng sinh của VK

13

Sự kháng thuốc đối với quinolon có thể được thông qua plasmid bằng cách sử dụng protein Qnr, nó bảo vệ đích tác dụng của quinolon khỏi sự ức chế của thuốc

(1.George A Jacoby(2012) Machenism of resistance to quinolon Lahey Clinic, Burlington, Massachusetts

14

Thế hệ I Thế hệ II Thế hệ III Thế hệ IV

Acid nalidixicAcid pipermidicAcid oxonilicCinoxacinEnoxacinFlumequin

CiprofloxacinOfloxacinRosoxacinEnrofloxacinEnoxacinNorfloxacinGrepafloxacinLomefloxaci

AmifloxacinLevofloxacin[Temafloxacin]*

ClinafloxacinFlerofloxacinGemifloxacinGatifloxacinTosufloxacinSparfloxacinPeloxacinRufloxacin

TrovafloxacinAlatrovafloxacinGrepafloxacinMoxifloxacin

*Đã bị ngừng sử dụng ở Mỹ và Anh do độc tính cao

3 Phân loại và phổ tác dụng, chỉ định lâm sàng

15

Chỉ định Quinolon

Nhiễm khuẩn niêêu không biến chứng Acid nalidixic, cinoxacin, norfloxacin, lomefloxacin, enoxacin, ofloxacin, ciprofloxacin,

levofloxacin, gatifloxacin, trovafloxacin*

Nhiễm khuẩn niêêu có biến chứng , viêm bể thâên Norfloxacin, lomefloxacin, enoxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin

Nhiễm khuẩn đường hô hấp (hạn chế) Lomefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, trovafloxacin*

Nhiễm khuẩn xương và khớp do vi khuẩn Gram (-) Ciprofloxacin

Đợt cấp của viêm phế quản mạn Levofloxacin, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, trovafloxacin*

Viêm phổi mắc phải côêng đồng Levofloxacin, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, trovafloxacin*

* Lựa chọn cuối cùng

17

Ciprofloxacin tác dụng trên bệnh nhân viêm xoang

Tác dụng của Acid nalidixic (negram) lên đường tiết

niệu

18

4 Mối liên quan đặc tính DĐH, DLH

19

Kháng sinh phụ thuộc nồng độ có PAE kéo dài

Do đó có thể dùng liều cao từ 1 đến 2 lần trong ngày (AUC/MIC phải lớn hơn 33,7)

20

Hấp thu

Nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa

Nhanh đạt nồng độ cao trong huyết tương

Bị ảnh hưởng bởi thức ăn, kim loại, và các thuốc antacid, có tính kiềm,…(Các thuốc đều có

tính acid)

 Là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc liều nên quá trình hấp thu nhanh tạo điều kiện cho nồng độ đỉnh đạt nhanh, thuốc sẽ nhanh có tác dụng.

Trường hợp không uống được?

 Dùng được đường uống

 Tương tác thuốc – thức ăn Chú ý trong sử dụng thuốc

21

Thế hệ II trở đi có khả năng điều trị tốt hơn thế hệ 1 Điều trị được cả các nhiễm khuẩn tại xương, khớp, mô mềm, viêm màng não,… Dùng được cho cả nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn đã kháng các thuốc thông thường.

Phân bố

Đạt nồng độ đỉnh sau khoảng 2h

(khi uống 1g a nalidixic)

Đạt nồng độ đỉnh sau khoảng 1h

Vd nhỏ

- Phân bố kém tới các mô và cơ quan

- Nồng độ tại cơ quan, đặc biệt là não rất thấp

- Thuốc không qua hàng rào nhau thai và sữa mẹ

Vd lớn

- Đến được các cơ quan và dịch cơ thể

- Qua hàng rào máu não khi màng não bị viêm nhiễm

- Qua được hàng rào nhau thai và sữa mẹ

Thế hệ I có tương tác với các thuốc khác liên kết protein cao.

22

Đa số bị chuyển hóa qua gan , một số chuyển hóa qua gan vẫn có hoạt tính (a.nalidixic 

a.hydroxy nalidixic)

Chuyển hóa

 Thận trọng trong các bệnh lý về gan

 Nên chú ý trong tương tác thuốc.

23

Thải trừ

Phần lớn thải trừ qua thận

Dạng được thải trừ có thể là dạng chuyển hóa, hoặc dạng nguyên vẹn, nhưng thường sẽ có hoạt tính kháng khuẩn

Có cơ chế tái hấp thu ở ống thận

Thời gian bán thải tăng dần từ theo thế hệ (thế hệ cao như lomefloxacin, sparfloxacin thì thời gian có thể >10h)

 Được sử dụng trong nhiễm khuẩn tiết niệu

 Cần thận trọng trong trường hợp suy thận  hiệu chỉnh lại liều.

 Thời gian bán thải dài  chỉ dùng 1 lần/ngày.

 Probenecid làm tăng thời gian bán thải kiềm hóa nước tiểu cũng làm tăng thải trừ.

24

Các TDKMM chung như các kháng sinh

5 Tác dụng KMM chính

25

Các TDKMM chung như các kháng sinh khác

Phản ứng dị ứng: Sốc phản vệ, nổi mày đay,…

Trên tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, Gây bội nhiễm đường tiêu hóa Do đó khi dùng cần cẩn trọng, dùng thời gian ngắn (<14).

Thần kinh: Tăng áp lực nội sọ (chóng mặt, nhức đầu,

lú lẫn, co giật, ảo giác (cạnh tranh thụ thể GABA))

Toan chuyển hóa

 Kiểm tra tiểu sử và test trước dùng thuốc

26

Không dùng cho người thiếu hụt glucose 6 phosphat dehydrogenase

Các TDKMM riêng

Tác dụng trên xương, khớp

Trên gân, gây viêm, đứt gân Achille, làm trầm trọng thêm bệnh nhược cơ, tần suất thay đổi

theo từng loại

Bệnh nhân dùng quinolon nên tránh tập nặng trong khi điều trị và một vài tuần sau khi

ngừng thuốc

Tác dụng trên sụn: Phù, đau khớp

Không nên dùng thuốc cho trẻ em, PNCT, cho con bú

Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, thiếu máu tan máu

Máu

27

Trên da: Quang độc tính (chưa rõ cơ chế) Quinolon có Fluor sẽ tạo gốc tự do khi gặp ánh nắng, gây hoại tử da.

Fluoroquinolon C8 – R Liều cao nhất không thấy xuất hiện quang độc tính

Có tính acid (nhóm COOH)

quá trình hấp thu phụ thuộc vào môi trường

 Thuốc antacid, thức ăn/thuốc làm giảm pH dạ dày

trong nước tiểu, thích hợp pH base

 Thuốc thay đổi pH nước tiểuTạo phức với kim loại, đặc biệt với KL hóa trị 2

sucralfat có chứa ion nhôm và gắn với ciprofloxacin Viên didanosin chứa những chất đệm có ion nhôm và magiê.

 Thuốc có chưa kim loại (giảm F tới 90%)

Ức chế cạnh tranh ở vị trí gắn trên Cytochrom P450

 Cafein, theobromlin

Liên kết protein mạnh

 Thuốc có liên kết với protein (thuốc chống đông kháng viK – wafarin).

Tái hấp thu ở ống thận

 Probenecid làm giảm bài tiết thuốc qua nước tiểu

6 Tương tác thuốc

29

Một vài ví dụ

Tương tác với Theophylin hoặc dẫn chất: Tăng nửa đời của Theophylin, có thể do ức chế cạnh tranh ở vị trí gắn trên

Cytochrom P450 (đặc biệt với Ciprofloxacin, Enoxacin, Norfloxacin, Pefloxacin) tăng nồng độ các thuốc trên trong huyết thanh và

tăng độc tính thần kinh của Xanthin Tương tác với Cafein: Chuyển hóa Cafein ở gan và độ thanh lọc Cafein có thể bị giảm

(giảm dị hóa Cafein), như vậy làm tăng nguy cơ kích thích hệ thần kinh trung ương Tương tác này đã được mô tả, với mức độ

khác nhau, một mặt với Enoxacin và acid Pipemidic, mặt khác với Ciprofloxacin và Norfloxacin

- Tương tác với Thuốc uống kháng acid hoặc than hoạt: Các Quinolon nói chung và các Fluoroquinolon nói riêng,

sử dụng bằng đường uống, tạo phức với các cation hóa trị 2 hay 3 như: Nhôm, Magnesi, Calci, Sắc và Kẽm Tương

tác với Sucralfat: Giảm hấp thu đã được mô tả với Ciprofloxacin, Lomefloxacin, Norfloxacin khi phối hợp với

Sucralfat Tương tác với sắt: Các Quinolon nói chung và các Fluoroquinolon nói riêng dùng đường uống, tạo phức

với các cation hóa trị 2 hay 3 như: Nhôm, Magnesi, Calci, Sắc và Kẽm.

- Tương tác với Các thuốc chống đông máu kháng Vitamin K: Do liên kết mạnh với Protein huyết tương, Quinolon

có thể đẩy các thuốc kháng Vitamin K khỏi vị trí liên kết với Protein huyết tương, đặc biệt với Acenocoumarol (Sintrom) Nguy cơ chảy máu

Tác dụng phụ của thuốc lên dạ dày

Tương tác của quinolon với cafein tác động xấu đến thai nhi

30

Loại fluorquinolon:

- Ciprofloxacin: điều trị các nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, Nk đường hô hấp (trù nhiễm khuẩn do phế cầu), NK xương khớp, Nk huyết, viêm màng não

do não mô cầu.liều dùng từ 250-750mg/lần x 2 lần/ngày tùy tình trạng mà có thể dùng từ 2-10 ngày

- Ofloxacin: Nk tiêt tiết niệu, Nk da và mô mềm, NK tiểu khung… liều thường là 200-400mg/lần x 1 lần/ngày, nếu tình trạng nặng có thể tăng lên 2 lần/ngày liều chung cho cả đường uống và tiêm

Levofloxacin: liều 250mg/ngày duy nhất một liều trong 3 ngày, giảm liều ở suy thận như sau: Mặc dù ban đầu liều (xem) sẽ không thay đổi ở bệnh nhân suy thận, các liều levofloxacin nên được điều chỉnh

Loại kinh điển, acid nalidixic (Negram): nhiễm khuẩn tiết niệu do Gram (-), trị pseudomonas aeruginosa Uống 2g/ ngày, chia 2 lần đường tiêm

TM chỉ dùng khi thật cần thiết

7 Một số đại diện

31

Một số chế phẩm đang dùng

Peflpxacin (Peflacin) uống 800mg/24h chia 2 lần

Norfloxacin (Noroxin): uống 800mg/24h chia 2 lần

Ofloxacin (Oflocet): uống 400-800mg/24h chia 2 lần

Ciprofoxacin (Ciflox): uống 0,5-1,5g/24h chia 2 lần

Levofloxacin (Levofact): uống 500mg một lần /24h

Gatifloxacin (Tequin) uống liều duy nhất 400mg/24h

32

8 Sự khác biệt về đặc tính dược lý

quinolon thế hệ I (acid nalidixic) với quinolon thế hệ II (fluoroquinolon)

ciprofloxacin với các quinolon hô hấp

Do cấu tạo

Do DĐH

Do cơ chế

Phổ tác dụng, chỉ định sự kháng thuốc Tương tác thuốc, cách dùng, độc tính,

33

So sánh thế hệ I và II

Khác nhau về cấu

tạo

Đơn giản Có thêm Fluor trong phân tử và có thêm nhiều nhóm thế thân dầu

 Có Fluor trong phân tử  độc tính cao hơn, đặc biệt là quang độc tính

 Có khả năng phân bố cao hơn

Khác nhau về cơ

chế

Không ức chế enzyme Topoisomerase IV Ức chế enzyme Topoisomerase IV

Phổ tác dụng kháng khuẩn hẹp và còn yếu, chủ yếu trên các vi khuẩn hiếu khí Gram âm E coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter

Không ảnh hưởng đến vi khuẩn kỵ khí đường ruột

Kháng thuốc: xảy ra nhanh, (một vài ngày đầu điều trị) VK chỉ cần thay đổi cấu trúc 1 lần là kháng thuốc

Phổ tác dụng kháng khuẩn mở rộng hơn, tới cả Gram + và vi khuẩn không điển hình (nhiều cơ chế hơn và có Fluor trong phân tử, thay đổi cấu trúc dị vòng trong cấu tạo so với thế hệ 1)

Có gây ra rối loạn cân bằng vi khuẩn ruột

Kháng thuốc: Vi khuẩn kháng thuốc xảy ra chậm hơn

34

Thế hệ I acid nalidixic Thế hệ II Fluoroquinolon

Khác nhau về

DĐH

Liên kết với protein rất cao Liên kết với protein thấp

 tương tác thuốc (các thuốc chống đông kháng viK)  liên kết protein thấp nên ít tương tác hơn

Vd nhỏ

- Phân bố kém tới các mô và cơ quan.

- Nồng độ tại cơ quan, đặc biệt là não rất thấp

- Thuốc không qua hàng rào nhau thai và sữa mẹ.

Vd lớn

- Đến được các cơ quan và dịch cơ thể Nhất là mô phổi, xương, tuyến tiền liệt, tai mũi họng,

- Qua hàng rào máu não khi màng não bị viêm nhiễm

- Qua được hàng rào nhau thai và sữa mẹ

không có chỉ định trong nhiễm khuẩn toàn thân

ít tác dụng phụ trên xương, sụn

có chỉ định trong nhiễm khuẩn toàn thân

Có độc tính trên xương, sụn, tác dụng phụ nhiều hơn (thần kinh, da, )

Thuốc thải trừ chủ yếu qua đường nước tiểu (90%) ở dạng đã được chuyển hóa, trong đó một số dạng vẫn có hoạt tính

Thuốc có thể thải trừ theo đường nước tiểu hoặc qua mật (pefloxacin)

 Chỉ định chủ yếu trong bệnh nhiễm khuẩn đường niệu  Chỉ định cho nhiều loại nhiễm khuẩn hơn NK mô, cơ quan, NK toàn thân

Thời gian bán thải ngắn Thời gian bán thải dài

 Không tồn lưu lại trong cơ thể nhiều, ít tác dụng phụ hơn  Thường được dùng với liều duy nhất/24h Dễ sử dụngnên rất phổ biến

35

So sánh ciprofloxacin (cifga - TH II) với các quinolon hô hấp (Levofloxacin (Levocil - TH III), Moxifloxacin (vigamox Dro– thế

hệ IV)

Streptococcus

Pneumoniae

levo.

 CĐ trong viêm phổi do phế cầu (Pneumonococcus)

 NK nặng mà các thuốc kháng sinh thông thường không tác dụng để tránh phát triển các vi khuẩn kháng cipofloxacin: Viêm đường tiết niệu trên và dưới; nhiễm khuẩn nặng mắc trong bệnh viện, viêm tuyến tiền liệt; viêm xương - tủy

 Chỉ định trong viêm phổi cộng đồng, viêm xoang cấp và đợt cấp của viêm phế quản mạn , đặc biệt với viêm phổi kháng Penicillin.

Về dược động học và cơ chế là tương đối giống nhau.

Khác nhau chủ yếu về chỉ định, do phổ tác dụng khác nhau:

36

Do có nhiều tác dụng phụ, quinolon thường không phải là lựa chọn đầu trong điều trị các nhiễm khuẩn thông thường Hiện nay, quinolon được khuyến cáo chỉ sử dụng trong các trường hợp:

- Khi thấy rõ ràng lợi ích khác biệt giữa quinolon và các kháng sinh khác về các mặt: hiệu quả, an toàn, chi phí

- Những nhiễm khuẩn mà không hoặc rất ít lựa chọn khác (P aeruginosa: ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin là những kháng

sinh duy nhất hiệu quả).

- Cho những nhiễm khuẩn mà quinolon ngăn chặn hiệu quả sự kháng thuốc

- Cho những vi khuẩn mà quinolon ngăn chặn hiệu quả sự lây lan nhanh.

Cần tránh kê đơn quá mức để phòng trường hợp vi khuẩn kháng thuốc.

III BÀN LUẬN

37