Sinh hóa miễn dịch chương 5

Các dạng ghép mô Tùy thuộc vào mối quan hệ cho và nhận mảnh ghép mà người ta chia các dạng ghép như sau: Ghép tự thân: là ghép mô của chính người ñó lên chỗ khác của cơ thể.. 5.1.3.Hiện

CHƯƠNG 5 MIỄN DỊCH KHÔNG NHIỄM TRÙNG

5.1 Miễn dịch trong ghép mô

Ghép là thuật ngữ dùng trong kỹ thuật cấy ghép mô tế bào hoặc cơ quan nội tạng từ một cơ thể cho ñể thay thế cho một mô hay cơ quan tương ñương ở cơ thể nhận ñã bị hỏng do bệnh lý, hoặc do chấn thương nhằm duy trì cuộc sống

5.1.1 Sự ra ñời của miễn dịch trong ghép mô

Vào cuối thế kỷ 19 ñầu thế kỷ 20 cá nhà y học ñã quan tâm miễn dịch chống nhiễm trùng và ñã sản xuất ra c c va xin ñể phòng chống bệnh truyền nhiễm Kháng thể ñã xuất hiện khi có vi khuẩn hoặ ñộc tố của nó xâm nhập vào cơ thể Vậy kháng thể có xuất hiện khi tế bào lạ xâm nhập vào cơ thể hay không ?

Bằng thực nghiệm t êm hồng c u lạ vào tnh mạ h thỏ, Borde ñã nhận thấy, thỏ ñáp ứng miễn dịch,tạo ra kháng thể ñặc hiệu ñể kláng lại hồng c u Như vậy miễn dịch là cuộc ñấu tranh không phải chỉ chống vi khuẩn mà còn chống lại tất c những c i gì lạ lọt vào cơ thể Và từ ñây cũng mở ra ñường hướng nghiên cứu mới “ Miễn dịch không nhiễm trùng”

Với hàng loạt thí nghiệm ghép da của Unman, ông ñã nhận thấy là ông ñã thành công trong cá thí nghiệm ñồng ghép

Tiếp tục c c thí nghiệm của Unman, ñến thí nghiệm của Caren ông ñã chứng minh ñược sự thất bại không phải là do phẫu thuật cũng như do c ch bảo quản mảnh ghép

Sau ñó Honman ñã phát hiện cùng một mảnh ghép nhưng ghép lần thứ hai thì mau thải loại hơn lần ñầu

Vào năn 1944 Medewa ñã nghiên cứu và phát hiện ra những vấn ñề miễn dịch xung quanh mảnh ghép và có l ên quan ñến vấn ñề di truyền, tức

là mô thuộc cơ thể nào thì mang t nh di truyền của cơ thể ñấy

Từ những nguyên nhân sinh học về tương kỵ trong ghép mô và cơ quan người ta ñã phát hiện ra hiện tượng dung nạp trong ghép mô và cơ quan

Năm 1953- 1960 hai nhà khoa học Tiệp và Anh ñã làm thí nghiệm và phát hiện ra hiện tượng dung nạp mô nhờ thí nghiệm t ếp xúc phôi với kháng nguyên lạ

Tiếp sau ñó c c nhà miễn dịch ñã tm thấy hệ thống kháng nguyên gắn với bạch c u có tên là HLA (Human Leucocyte Antygen), vai trò của nó trong sự phát sinh tương kỵ ở mô ghép Dụa vào HLA người ta ñã xác lập mức ñộ giông nhau về phương diện kháng nguyên ở người cho và người nhận do ñó có những thuận lợi cho việc tìm mảnh ghép phù hợp với người nhận

5.1.2 Các dạng ghép mô

Tùy thuộc vào mối quan hệ cho và nhận mảnh ghép mà người ta chia các dạng ghép như sau:

Ghép tự thân: là ghép mô của chính người ñó lên chỗ khác của cơ thể Ghép cùng gen: là ghép giữa hai cơ thể phù hợp tổ chức hoàn toàn (ghép cùng trứng)

Ghép ñồng loài: là ghép mô của cơ thể này sang cơ thể khác trong cùng loài nhưng khác về gen, ñây là một dạng cấy ghép phổ biến trong lâm sàng

Ghép khác loài: là ghép giữa hai cá thể thuộc hai loài khác nhau, ñang ñược nghiên cứu trong y học ñể chữa bệnh

Tùy thuộc vị trí cấy ghép người ta chia ra như sau:

Ghép ñúng chỗ: là ghép mô hoặc cơ quan ñúng vị trí thông thường về

cơ thể học

Ghép khác chỗ: là ghép mô hoặc cơ quan vào khác chỗ của cơ thể, trừ trường hợp ngoại lệ hầu hết các ca ghép ñều là ñồng loài

5.1.3.Hiện tượng thải ghép

Hiện tượng thải ghép là phản ứng miễn dịch của cơ thể nhận chống lại kháng nguyên của mảnh ghép, hiện tượng này luôn xảy ra ñối với các trừơng

hợp ghép ñồng loài hoặc ghép khác loài Hiện tượng thải ghép ñược thực hiện nhờ tế bào T và các kháng thể ở cá thể nhận gây ra Từ ñó gây tổn thương và rối loạn chức năng sinh lý của mảnh ghép và thải loại mảnh ghép

ra khỏi cơ thể nhận

Mô ghép bị thải nếu hệ thống miễn dịch của người nhận phát tín hiệu kháng nguyên lạ trên mặt tế bào ghép và gây ñáp ứng miễn dịch Kháng nguyên mạnh nhất loại này là kháng nguyên bạch cầu người (HLA) Nó chính là MHC có hầu hết trong tế bào có nhân Bản chất kháng nguyên là là nhân tố quyết ñịnh sự chấp nhận hay thải nảnh ghép Kháng nguyên MHC càng phù hợp thì cơ hội ghép càng thành công

Một hiện tượng nữa là các lympho T của mảnh ghép nhận biết kháng nguyên của cơ thể nhận do thiếu hụt miễn dịch, hoặc cá thể nhận kìm hãm miễn dích sẽ gây phản ứng chống lại vật chủ (do phản ứng mảnh ghép chống lại vật chủ)

5.1.4 Cơ chế thải ghép

Cơ chế thứ nhất:

Tiền tế bào T ñộc của chủ khi nhận mặt và và gắn vào phần tử MHC-1 trên mặt tế bào ghép và ñược hoạt hóa thành lympho Tc Tế bào này sau khi

bị kích thích bởi interleukin -2 (do lympho T- CD4 tiết ra) sẽ tăng sinh và sinh ra lymphokin ñể tấn công và làm tan tế bào kháng nguyên lớp 1của nảnh ghép

Cơ chế thứ hai

Tế bào TH của cơ thể nhận, sau khi nhận mặt kháng nguyên và kết hợp với MHC-II trên bề mặt của tế bào mảnh ghép Tế bào ghép ñược hoạt hóa tiết ra interleukin -2 ñể kích thích tế bào TH và tiết ra IFN và các lymphokin khác Các chất này kích thích tế bào thực bào tiết enzyme làm cho mô khô, kết quả làm cho mô bị chết hoặc hoại sinh

Hoặc cũng có thể theo con ñường khác như sau: Tế bào TH tiếp nhân

tố trợ gúp (IL 4, IL 6, IL10) trợ giúp của tế bào lymphoB, tạo kháng thể chống lại kháng nguyên mảnh ghép.(hình 5.1)

Hình 5.1 Sơ ñồ cơ chế thải loại mảnh ghép

5.1.5 ðịnh typ mô

Trước khi ghép người ta phải ñịnh typ mô tức là ñảm bảo sự phù hợp

tổ chức kháng nguyên giữa cơ thể cho và cơ thể nhận, vì vậy ta phải chuẩn

bị bộ kháng thể chuẩn ñặc hiệu kháng lại kháng nguyên MHC riêng biệt

Cách thực hiện

- Ủ tế bào lympho của tế bào cho với kháng thể ñặc hiệu có bổ sung

bố thể

- Nhận biết phản ứng bằng thuốc nhuộm ñặc hiệu

- Làm tương tự với tế bào lympho nhận ñể xem những kháng nguyên nào có mặt và có phù hợp với nhau hay không

5.1.6 Cơ chế chống thải ghép

Trong thực tế chỉ có cặp song sinh mới có MHC hoàn toàn phù hợp Vậy muốm loại trừ thải ghép người ta ức chế hệ miễn dịch, phải sử dụng

Hình 5: Sơ ñồ cơ chế thải gép

thuốc chống phân bào ngăn cản sự phân chia và hoạt hóa tế bào lympho trong hạch lympho

Loại thuốc chống hoạt hóa là peptit vòng (xyclo sporin A) chiết từ dịch lên men vi nấm hoặc tổng hợp bằng phương pháp hóa học Thuốc này

ức chế sự phân chia tế bào TH bằng cách ức chế việc sinh interleukin -2 (thuốc kích thích phân chia tế bào) Tuy nhiên sử dụng loại thốc này rất dễ bị nhiễm trùng, do hệ miễn dịch bị ức chế

ðể chống nhiễm trùng người ta tiêm váccxin , kháng sinh trước khi ghép và ñảm bảo vô trùng tuyệt ñối

5.2 Miễn dịch chông ung thư

5.2.1.Khái niệm cơ bản về ung thư

Hàng năn trên thế giới có tới 6 triệu người chết vì ung thư Ung thư là kết quả nhân chia không kiểm xoát của tế bào bất thường, mất khả năng ñiều hoà, dẫn ñến biệt hoá không theo qui luật, sinh sản vô hạn dẫn ñến khối u và khả năng di căn tới mô bình thường khác của cơ thể và tạo thành khối u tại

ñó Khi khối u phát triển sẽ cản trở chèn ép chức năng bình thường các phủ tạng, gây chảy máu và hoại tử Ưng thư bắt nguồn do ñột biến tế bào soma, sau ñó tế bào con cháu bị ñột biến tiếp trong một thời gian dài

5.2.2.Nguyên nhân gây ung thư

Gen tiền ung thư ( protoncogene) bị ñột biến bởi các tác nhân sau:

- Hóa hoc: thuốc diệt cỏ, thuốc trừ sâu, dioxin, thuốc nhuộm, các chất gây ñột biến, amiang, hydrocacbon trong thuốc lá

- Tác nhân vật lý :tia X, tia phóng xạ

- Tác nhân sinh học virus retro

Gen tiền ung thư chuyển thành gen ung thư Gen tiền ưng thư là các gen thực hiện chức năng bình thường của tế bào do ñột biến sẽ chuyển thành gen ung thư

Khuyếch ñại gen trong ñó protein bình thường ñược siêu sản xuất Cấu trúc lại NST dẫn ñến:

- Các ñoạn tăng cường ñẩy mạnh sản xuất protein

- Dung hợp gen ñể siêu sản xuất protein dung hợp siêu hoạt

5.2.3 đáp ứng miễn dịch chống ung thư qua trung gian tế bào

Miễn dịch tự nhiên

Xảy ra nhờ các tế bào có khả năng phân hủy khối u một cách tự nhiên như tế bào NK, ựại thực bào, bạch cầu ưa axit

Tế bào NK: là tế bào không có trắ nhớ miễn dịch và có khả năng sinh

ra perforin phân hủy tế bào lạ, tế bào ựột biến kể cả tế bào ung thư Tế bào lympho NK xuất hiện không cần tuyến ức Ngày nay người ta ựang tìm cách kắch thắch tăng sản tế bào lympho NK ở bệnh nhân ung thư và ựã ựếm tế bào

NK và coi ựó là chỉ tiêu ựánh giá hiệu quả ựiều trị ung thư

đại thực bào: cùng với tế bào NK tế ựại thực bào ựược coi là tế bào hiệu ứng quan trọng của miễn dịch tự nhiên Hoạt ựộng của ựại thực bào chống khối u theo 2 cách: (Hình 5.2.)

- đại thực bào nhận diện kháng nguyên khối u thông qua kháng thể của ựại thực bào Kháng thể làm nhiệm vụ opsonin vừa gắn vào kháng nguyên của

tế bào vừa gắn vào thụ thề

FcγRcủa ựại thực bào và

tiết ra chất phân huỷ tế bào

ung thư

- Một số tế bào ung thư

mất sự ức chế sinh trưỏng,

thì trên bề tế bào có kháng

nguyên dành cho thụ thể

FcγR của ựại thực bào

đại thực bào gây ựộc tế

bào bằng cách tiết ra

proteaza phân hủy tế bào,

H2O2 và các chất trung

gian làm giảm oxy

Hình 5.2 Hoạt ựộng chống ung thư của ựại thực bào

Miễn dịch tế bào ñặc hiệu

Nhiều nghiên cứu ñã chứng minh vai trò của tế bào Tc trong việc ức chế ñặc hiêu sự phát triển của tế bào ung thư nếu tế bào ung thư biểu hiện MHC lớp I

Giám sat miễn dịch ung thư: Hệ thống miễn dịch cũng có trách nhiệm theo dõi và giám soát sự hoạt ñông của tế bào ung thư Theo Brnent kiểm soát miễn dịch là cơ chế miễn dịch chống ung thư Sự giám sát có thể xảy ra trong suốt quá trình sinh ung thư hoặc sau khi ung thư ñã phát triển là phụ thuộc vào loại ung thư và tác nhân gây ung thư

Hệ thông miễn dịch trước hết là miễn dịch qua trung gian tế bào làm chậm sự phát triển hoặc ức chế tế bào ung thư

5.3 Bệnh tự miễn

Khái niệm

Bệnh tự miễn xuất hiện khi hệ thống miễn dịch hoạt ñộng ñáp ứng với kháng nguyên của bản thân và gây ra tổn thương cho cơ quan của chính mình

Thông thường ở người có bệ thống miễn dịch lành mạnh, tế bào lympho B sản ra kháng thể chống lại vi khuẩn ñột nhập vào cơ thể Thế nhưng trong một số trường hơp ñối với một số tế bào lympho lại sản ra kháng thể ñê chống lại tế bào của một số cơ quan trong cơ thể mình, làm cho

cơ thể bị tổn thương và dẫn tới mắc bệnh tự miễn Các kháng thể này có khả năng phá huỷ hồng cầu, phá những tế bào phủ mặt trong của thành mạch và các khớp Các kháng thể bám vào kháng nguyên tạo phức hợp kháng nguyên kháng thể ñọng lại trong các khớp, thận, các cơ quan và mô khác.Bằng thực nghiệm người ta ñã chứng minh ñược không phải do biến ñổi các protein ở

mô hoặc của các cơ quan bị bệnh, mà ñó là sự biến ñổi của tế bào lympho và xảy ra sự tấn công của hệ miễn dịch lên chính ban thân mình

Bệnh tự miễn dịch xảy ra khi tính tự dung mạp miễn dịch bị mất và cơ thể không có khả năng nhận ra cái của mình và cái không phải của mình Trong giai ñoạn này, bất kỳ tế bào T nào nhằm vào kháng nguyên bản thân ñều bị ức chế hoặc làm bất hoạt

Những cơ quan hay bị tấn công

- Tuyến giáp

- Hòng cầu

- Thận

- Màng mạch nho mắt

Bệnh tự miễn hay gặp

- Bệnh Grave: tuyến giáp tổn thương và làm bưới cổ, do kháng thể

có tên là “chất kích thích tuyến giáp kéo dài gây nên” Kháng thể gắn với thụ thể của tuyến giáp, làm cho tuyến giáp bị kích thích và sản ra một lượng lớn hoormon tyuến giáp, kết quả tuyến giáp bị phình to

- Bệnh nhược cơ nặng làm cho cơ bị yếu Nguyên nhân là do kháng thể gắn gắn với thụ thể dành cho acetylcholyn tại ñiểm nối dây thần kin dẫn ñến cơ không nhận ñược tín hiệu thần kinh cần thiết,

hô hấp bị dừng và dẫn ñến tử vong

- Bệnh tan máu: Phá hủy hông cầu

- Bệnh xuất huyết chảy máu

- Luput ban ñỏ hệ thống Do phức hợp kháng thể kháng ADN tích ở thận

- Viêm tuyến giáp và phá hủy tuyến giáp ðây là rối loạn thường xảy ra ở các thành viên trong gia ñịnh

- Bệnh tiểu ñường

- Bệnh thấp khớp Ngày nay có hàng triệu người bị mắc bệnh này,

nó làm sưng phồng các khớp xương và tổn thương về sụn và xương, gây khó khăn cho việc cử ñộng hàng ngày ðây là bệnh phức tạp, do phức hợp của hệ miễn dịch gồm kháng thể IgG, IgM kết hợp với các thành phần tích tụ ở khớp