Slide bài giảng thiết kế thuốc

xác định và tổng hợp các chất có tác dụng sinh học , của chúng ở mức độ phân tử , xây dựng các mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý gọi là SAR... Hóa dược

TS Thái Khắc Minh

Bộ Môn Hoá Dược

Đại Học Y Dược TP HCM

Khoa Dược

(IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129)

Thành phố Hồ Chí Minh

TS DS Thái Khắc Minh

Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

TS DS Thái Khắc Minh

Hóa dược theo định nghĩa của IUPAC là một ngành khoa học dựa trên nền tảng hóa học để nghiên cứu các vấn

đề của các ngành khoa học sinh học, y học và dược học.

xác định và tổng hợp các chất có tác dụng sinh học ,

của chúng ở mức độ phân tử , xây dựng các mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý

(gọi là SAR).

(IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129)

Định nghĩa Hóa Dược

Hóa dược là một ngành khoa học thể hiện cao sự kết hợp giữa hóa hữu cơ và sinh hóa, hóa tin học, dược lý, sinh học phân tử, toán thống kê và hóa lý.

Một định nghĩa khác của Hóa dược là một ngành khoa học

kế và phát triển dược phẩm Hóa dược bao gồm việc xác định, tổng hợp và phát triển các hóa chất mới phù hợp cho mục đích trị liệu Hóa dược cũng bao gồm cả việc nghiên cứu các thuốc đã sẵn có, các hoạt tính sinh học mới và các mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng sinh học (QSAR)

Định nghĩa Hóa Dược

Chemistry based

disciplines

Organic Chemistry Life Sciences

Medicinal Chemistry

Glossary – Pharmacology – Dược lý

Dược lý học là môn khoa học nghiên cứu về thuốc trên 2 lĩnh vực chính:

™Dược lý cơ bản : nghiên cứu mối liên quan giữa thuốc và cơ thể, gồm có

Dược lực học (pharmacodynamics)

là khoa học nghiên cứu các tác động

sinh hoá, sinh lý của thuốc lên cơ

thể, nghiên cứu cơ chế tác động của

thuốc và nghiên cứu mối liên quan

giữa nồng độ thuốc thuốc tới tác

động dược lực.

Dược động học (pharmacokinetics) là

khoa học nghiên cứu quá trình hấp thu

bao gồm các quá trình hấp thu , phân bố ,

thuộc vào các đặc tính dược động học của thuốc.

Thuốc là những hóa chất:

- thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 100-500)

- có khả năng tác động với các điểm tác động nằm trong cơ thể có khối lượng phân tử lớn hơn rất nhiều nhằm mục đích tạo ra các đáp ứng sinh học hay tác dụng dược lý

Dược phẩm: các đáp ứng sinh học hữu ích trong điều trị

Độc chất: các đáp ứng sinh học có hại cho cơ thể

Thuốc: sử dụng liều lớn hơn liều điều trị hay liều chỉ định Æ trở thành chất độc.

Thuốc là gì?

Phân Loại Thuốc

1 Tác dụng dược lý:

Nhóm thuốc tim mạch, thuốc hen suyễn, giảm đau

Æ Giúp ích trong điều trị

Tuy nhiên có rất nhiều các mục tiêu tác động cũng như là cơ chế khác

nhau mà thuốc có thể mang lại hiệu quả mong muốn

Æ Không đáp ứng cho nghiên cứu hóa dược

tác động giảm đau nhưng tác động trên mục tiêu hoàn toàn khác nhau và không có mối liên hệ nào về cấu trúc

Phân Loại Thuốc

2 Tác dụng lên các quá trình chuyển hóa chuyên biệt:

Thuốc kích thích hay ức chế hệ cholinergic hay adrenergic, Thuốc kháng histamin

Thuốc kháng histamin có tác động ức chế tác động của tác nhân gây dị ứng, gây viêm trong cơ thể là histamin

Æchuyên biệt hơn là cách phân loại thứ nhất

Nhưng không thể xác định được phần chung nhất giữa tất cả các thuốc kháng histamin vì có nhiều cách khác nhau để ức chế hoạt động của histamin.

Phân Loại Thuốc

3 Cấu trúc hóa học:

Thuốc được phân loại bằng cách này thường có liên quan với nhau về khung cơ bản và thường có tác dụng dược lý giống nhau

Các thuốc thuộc nhóm penicillin đều chứa khung ß-lactam và tác động lên vi khuẩn với cùng một cơ chế

Cách phân loại này hữu ích trong hóa dược nhưng

Sulfonamid: có cấu trúc tương tự nhau, phần lớn

có tác dụng kháng khuẩn, nhưng một số được sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường

Steroid: Tất cả các steroid đều có cấu trúc 4 vòng nhưng tác dụng sinh học của các steroid lại khác nhau tùy thuộc vào các nhóm thế trên khung cơ bản

Phân Loại Thuốc

Môn học này: Phân loại chính dựa theo tác dụng

dược lý (hóa trị liệu)

và phân loại thứ cấp tùy thuộc vào từng nhóm

thuốc: cấu trúc hóa học, điểm tác động và tác

dụng lên các quá trình chuyển hóa chuyên biệt

•Lựa chọn bệnh lý

•Lựa chọn mục tiêu của thuốc

•Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học

thử nghiệm in vitro, in vivo, đánh giá giá trị của thử nghiệm, sàng lọc đầu

vào cao HTS, sàng lọc bằng cộng hưởng từ hạt nhân NMR

•Tìm kiếm chất khởi nguồn (từ nhiều nguồn khác nhau)

•Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn

•Xác định cấu trúc chất khởi nguồn (kết tinh tinh thể nhiễu xạ tia X, NMR)

•Xác định các mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý

Các bước trong tìm ra một thuốc mới

•Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học (pharmacophore)

•Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu

•Cải tiến các tính chất dược động lực học

•Đăng ký bằng phát minh (patent)

•Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc

•Tổng hợp thuốc ở mức độ công nghiệp

•Thử nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc

•Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi đưa thuốc ra

thị trường là pha IV)

•Tiếp thị thuốc

Các bước trong tìm ra một thuốc mới

• Bước khám phá (phát hiện)

Xác định và tổng hợp chất khởi nguồn (lead compound)

• Bước tối ưu hoá

Tổng hợp các dẫn chất từ chất khởi nguồn với sự thay đổi ở cấu trúc nhằm mục đích cải thiện hoạt tính, chọn lọc và ít độc tính Nghiên cứu SAR.

• Loại trừ các vị khó chịu hoặc kích ứng

• Giảm đau tại vị trí tiêm.

Ba bước cơ bản trong nghiên cứu hóa dược

và khám phá thuốc mới

COMPOUND DISCOVERY SAFETY TESTING PREPARE IND SUBMISSION CLINICAL DEVELOPMENT:

- Metabolism & Pharmacokinetics

Timeline in a Drug Discovery Process

Ooms, F Curr Med Chem 2000, 7, 141-158

Nature Review Drug Discovery 2004, 3, 673-683 (Aug 2004)

Liên Quan Cấu Trúc và Tác Dụng - SAR

(i) Thay đổi kích thước và hình dạng của khung carbon

Cấu hình lập thể

Chất khởi nguồn và nhóm mang tác dụng dược lý:

Lựa chọn thay đổi trong nghiên cứu SAR:

Lựa chọn tùy trường hợp cụ thể nhưng phải xem xét có hệ thống

vì thay đổi 1 nhóm thế sẽ ảnh hưởng hệ thống

Chưa có Đã có

Cấu trúc không gian của mục tiêu tác động?!

Thiết kế thuốc dựa vào ligand Thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu

Pharmacophore…

Thiết kế LEAD mới hoặc tối ưu hóa LEAD đã có (Thiết kế d e novo , Tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu, Hóa tổ hợp )

TẠO CẤU TRÚC CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD)

Cấu trúc không gian mục tiêu?

Phân tích gắn kết, mô hình hồi qui tuyến tính

Thiết kế thuốc hợp lý

Mục tiêu thuốc

Enzym

Chất ức chế enzym Điểm gắn kết của chất ức chế với enzym

Ức chế tương tranh và ức chế không tương tranh

Ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch

Thụ thể (receptor)

Trung gian thần kinh và hormon Thụ thể nằm trên màng tế bào và thụ thể bên trong tế bào Chất chủ vận, chất kháng chủ vận, chủ vận từng phần

Protein vận chuyển

Ức chế quá trình tái hấp thu Vận chuyển bằng đánh lừa protein vận chuyển Protein cấu trúc

Acid nucleic (DNA, RNA)

Lipid

Carbohydrat

C OH

O

H2N CHC CH OH O

CH3

CH3

H2N CHC

CH2OH O

CHCH3

CH3

H2N CHC CH OH O

CH3

CH2

CH3Glycin (Gly - G) Alanin (Ala - A) Prolin (Pro -P) Valin (Val -V)

Leucin (Leu - L) Isoleucin (Ile - I) Methionin (Met - M)

H2N CHC

CH2OH

O

H2N CHC

CH2OH O

OH

H2N CHC

CH2OH O

HN

Phenylalanin (Phe - F) Tyrosin (Tyr - Y) Tryptophan (Trp -W)

H2N CHC

CH2OH O

CH2

CH2NH C

NH2

NH2

H2N CHC

CH2OH O

N NH

H2N CHC

CH2OH O

OH

H2N CHC

CH

OH O

OH

CH3

H2N CHC

CH2OH O

SH

H2N CHC

CH2OH O

C

NH2O

H2N CHC

CH2OH O

CH2C

NH2O

Lysin (Lys - K) Arginin (Arg -R) Histidin (His -H) Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C)

H2N CHC

CH2OH O

CH2S

CH3

Asparagin (Asn - N) Glutamin (Gln - Q)

H2N CHC

CH2OH O

C O O

H2N CHC

CH2OH O

CH2C O O

Aspartat (Asp - D) Glutamat (Glu -E)

Nhóm R không phân cực và no Nhóm R vòng thơm

Nhóm R phân cực và không tích điện

Nhóm R tích điện âm Nhóm R tích điện dương

Acid amin

Cấu trúc protein

Bậc 1: Trình tự acid amin Bậc 2: sự sắp xếp của các

chuỗi polypeptid

Bốn chức năng sinh hóa chính của protein:

-Gắn kết -Xúc tác (enzym)

- Hoạt động như là công tắc phân tử -Cấu tạo nên các thành phần tế bào và cơ quan Chức năng protein

Cơ chất

liên kết hydro

liên kết ion liên kết van der Waals

Ser

Asp

Phe Điểm tác động

OH

O O

Cơ chất

liên kết hydro

liên kết ion liên kết van der Waals

Enzym

Cảm ứng làm cho vừa khít Induced fit

E E

Cơ chất

Chất ức chế

Điểm tác động Điểm tác động bị thay đổi

và mất khả năng nhận diện cơ chất

Điểm allosteric

Phản ứng xúc tác không diễn ra Cảm ứng làm

cho vừa khít Induced fit

S S

Enzym

Thụ thể - Receptor

Điểm gắn kết

Chất hóa học truyền tín hiệu

Cảm ứng làm cho vừa khít (Induced fit)

tế bào chất

HO

NH2

N H

NH2HO

Acetylcholin R=H Norepinephrin (Noradrenalin)R=Me Epinephrin (adrenalin) Dopamin Serotonin

Các thụ thể liên hợp G-protein

Các thụ thể liên kết tyrosin kinase

Imatinib (Gleevec ® , Glivec ® , Novartis)

thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR, epidermal growth factor receptor)

Cơ chế tác động của estrogen (A) và tamoxifen (B) lên thụ thể estrogen (ER)

Tamoxifen là kháng chủ vân trên ER và được dùng trong điều trị ung thư vú.

Thụ thể nằm bên trong tế bào

Cơ chế hoạt động của thụ thể trong nhân Hình trình bày cơ chế

của thụ thể trong nhân (NR) loại I

Thụ thể nằm bên trong tế bào

Cơ chế hoạt động của thụ thể trong nhân Hình trình bày cơ chế của thụ thể trong nhân (NR) loại II, ligand gắn kết với thụ thể tại nhân của tế bào

Thụ thể nằm bên trong tế bào

Trong tế bào

màng tế bào Ngoài tế bào

tín hiệu

dây thần kinh

Protein vận chuyển Chất ức chế

Hoạt hóa thụ thể

Ức chế protein vận chuyển, ngăn cản quá trình tái hấp thu

Protein vận chuyển

HN N H

Protein vận chuyển

Paclitaxel (Taxol™ )

O O

OH

NH O

HO

O O

O O OH

H

H HO

N

H OH

R

Vinblastin (R = CH3) Vincristin (R = CHO)

O O

O O

O O O

Thuốc điều trị ung thư theo cơ chế ức chế sự thành lập (alkaloid vinca)

và phân hủy (taxan) vi ống

Colchicin ức chế quá trình hình thành vi

ống bằng cách gắn kết với tubulin

Protein cấu trúc

Phá hủy màng tế bào

Công thức polymyxin B (R = ‐CH3 polymyxinB1; R = ‐H polymycin B2)

Sơ đồ quá trình tổng hợp thành tế bào ở vi khuẩn

Vancomycin

Lipid

H5N1

Microbe 2007, Vol2 (10), 489‐497

Carbohydrat

Acid Nucleic – DNA và RNA

Tác nhân chèn vào DNA

Tác nhân alkyl hóa DNA

Tác nhân cắt DNA

Liệu pháp antisense

Ức chế RNA ribosom

Computer-Aided Drug Design

TS Thái Khắc Minh

Bộ Môn Hoá Dược

03-2009

Locks and Keys

Chưa có Đã có

Cấu trúc không gian của mục tiêu tác động?!

Thiết kế thuốc dựa vào ligand Thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu

Pharmacophore…

Thiết kế LEAD mới hoặc tối ưu hóa LEAD đã có (Thiết kế d e novo , Tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu, Hóa tổ hợp )

TẠO CẤU TRÚC CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD)

Cấu trúc không gian mục tiêu?

Phân tích gắn kết, mô hình hồi qui tuyến tính

Thiết kế thuốc hợp lý

No Yes

Is Protein Structure Known?

PHARMACOPHORE-BASED APPROACHES STRUCTURE-BASED APPROACHES

QSAR or 3D QSAR model,

Hydration Free Energy…

Generate Working Model of Protein

EVALUATE NEW STRUCTURES

Propose New Lead or Optimize Existing Lead ( De Novo Design, Database Search, Combinatorial Chemistry…)

GENERATE NEW LEAD STRUCTURES

Is Protein Structure Known?

MR = 25.0

d = 1.057

1825, Michael Faraday

"bicarburet of hydrogen", Fp 42°F = 5.5°C

1879, Adolf v Baeyer, Indigblau reaction

1882, Victor Meyer and Traugott Sandmeyer

Discovery of thiophene

Khám phá ngẫu nhiên Thiophen

Hoàn toàn giống nhau, tương tự hay phân hoá?

Andy Warhol, Campbell’s Soup; © MOMA New York

3D StructureThiết kế thuốc dựa vào ligand

Bề mặt dựa vào khả năng thân nước

hydrophobic H‐bond Mild polar

Bề mặt dựa vào khả năng tích tĩnh điện

Bề mặt tiếp xúc dựa vào khả năng kỵ nước (hydrophobic)

Bề mặt tiếp xúc dựa vào khả năng tạo liên kết hydro

Khả năng tích tĩnh điện: nhóm nhận liên kết hydro

Khả năng tích tĩnh điện: nhóm cho liên kết hydro

Có giống nhau giữa những động vật?

Giống nhau về mặt phân loại

Giống nhau cho thợ săn

Giống nhau về mức độ nguy hiểm

Giống nhau về hình dáng

Giống nhau để đi xem trong sở thú

Giống nhau về thiết kế

Giống nhau trong ẩm thực

?

Giống nhau trong chuyên chở

Khả năng nhận diện và gắn kết với Theophyllin của RNA

N

N

O Me

O

Me

R

A theophyllin-binding aptamer binds

theophylline (R = H)

10,000-times better than caffeine (R = Me)

G R Zimmermann et al., Nat Struct Biol 4, 644-649 (1997)

© IMB Jena

The Similarity Principle in Drug Design Lead Optimization is an Evolutionary

-Procedure

Medicinal chemists, all the time, used

the similarity of chemical compounds

to design new analogs of active leads Whenever they discovered compounds with improved activity, selectivity,

pharmacokinetics, etc., they used these compounds to search analogs with even further improved properties However,

Substituents: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2

Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, t.-Butyl,

-OH, -SH, -NH 2 , -OMe, -N(Me) 2

Linkers: -CH 2 -, -NH-,

-COCH 2 -, -CONH-,

>C=O, >C=S, >C=NH, >C=NOH, >C=NOAlkyl

N N

O H

H H

N NH N

N

,

O N

N H

O

Isosteric Replacement of Atoms and Groups

Thiết kế thuốc hợp lý

các chất kháng histamin H2

Basic guanidin Æ thioure trung tính

Æhoạt tính tăng 100 lần so với N-guanylhistamin

Rất ion hoá Æ không PO

Thiết kế thuốc hợp lý

các chất kháng histamin H2

- 4-methyl ở vòng imidazol

- Nhóm hút điện tử S ở chuỗi bên

ÆHoạt tính tăng 10 lần so với

Burimamide và kém ion hóa

Æ Dùng được PO

Nhóm thiourea: TDP trên thần kinh,

bạch cầu Æ không dùng trên lâm sàng

Thiết kế thuốc hợp lý

các chất kháng histamin H2

Vòng imidazol hiện diện ở histamin và cimetidin không ảnh hưởng đến hoạt tính kháng H2

ÆThay thế bằng các vòng khác

ÆHoạt tính gia tăng

N -aminosulfonil guanidin

Thử nghiệm cho tác động ức chế tiết HCl tốt thông qua kháng H2Độc tính trên Gan nên không sử dụng trong điều trị

Lafutidine

Niperotidine

Arpromidin có ảnh hưởng đến sự co thắt của cơ tim:

Kết hợp chất chủ vận H2 yếu (Guanylhistamin) và chất kháng H1 yếu

Æ Tăng chủ vận trên H2 100 lần và kháng H1 tăng 10 lần

Nghiên cứu thuốc mới

Different Modes of Action of Chemically

Similar Molecules

N S

N

CH3C

N S

antagonist)

a, R = CH3, imipramine

b, R = H, desipramine (uptake blocker)

Biological Effects of Enantiomers

O

CH3O

Odor Threshold Values of Isomeric Wine Lactones

O

CH 3

O C

H 3

O

CH 3

O C

H 3

O

CH 3

O C

H 3 O

CH 3

O C

H 3 0.00002 ng/l > 1,000 ng/l 0.25 ng/l 120 ng/l

O

CH 3

O C

H 3

O

CH 3

O C

H 3

O

CH 3

O C

H 3 O

CH 3

O C

H 3

0.01 ng/l 20 ng/l 0.1 ng/l 12 ng/l

3S,3aS,7aR 3R,3aR,7aS 3R,3aS,7aR 3S,3aR,7aS

3S,3aS,7aS 3R,3aR,7aR 3S,3aR,7aR 3R,3aS,7aS

3a

4

7a 3

of achiral drugs, single enantiomers and

racemates

Chiral and Achiral Drugs, 1983-2002

H Caner et al., Drug Discov today 9, 105-110 (2004)

Biological Activities of Enantiomers

N N

O

O

O C

MAO inhibitor

ibuprofen

Biological Activities of Enantiomers

Dẫn xuất của benzimidazol

THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

vị trí 5’ vị trí 4’ vị trí 3’ Vị trí 5

THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

imidazopyridine

benzimidazol

= benatoprazole Mitsubishi Pharma

Eisai Co - Janssen-Cilag

1994 - Altana - NycomedAstra-Zeneca

2000 - Astra-Zeneca

1991

THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

* Omeprazole (Astra-Zeneca): Losec, Prilosec, Zegerid, ocid, Lomac,

Omepral, Omez)

* Lansoprazole (brand names: Prevacid, Zoton, Inhibitol, Levant, Lupizole)

* Dexlansoprazole (brand name: Kapidex)

* Esomeprazole (brand names: Nexium, Esotrex)

* Pantoprazole (brand names: Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan)

* Rabeprazole (brand names: Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc Dorafem: combination with domperidone)

PO, IV (ngoại trừ rabeprazol và dexlansoprazol)